CN105878245A - 一种瑞巴派特水悬浮液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种瑞巴派特水悬浮液的制备方法，包括如下步骤：(1)、将所有辅料溶于注射用水中，得到辅料水溶液；(2)、将瑞巴派特添加到步骤(1)所得的辅料水溶液中，进行粉碎和分散，得到瑞巴派特水悬浮液初液；(3)、将步骤(2)所得的瑞巴派特水悬浮液初液再进行高压均质，最后得到含有瑞巴派特的水悬浮液；(4)、将步骤(3)所得的瑞巴派特水悬浮液进行灭菌，再无菌分装到供临床使用的容器中。与现有技术相比，本发明的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，制得的瑞巴派特水悬浮液，瑞巴派特平均粒径＜1μm，高温灭菌后粒径变化不大，长期储存粒径不会增大。
Description
技术领域
本发明涉及滴眼液领域，确切地说是一种瑞巴派特水悬浮液的制备方法。
背景技术
瑞巴派特(Rebamipide)：是一种喹诺酮化合物，是无臭且具有苦味的白色晶体粉末，极微溶于甲醇和乙醇，几乎不溶于水，CAS登记号：90098-04-7。瑞巴派特能够提高胃动力，对胃溃疡、急性胃炎或慢性胃炎急性恶化造成的胃粘膜损伤具有显著效果。也具有增加眼内杯状细胞密度的作用、增加眼睛内黏液的作用和增加泪腺流体的作用。
干眼症为一种常见慢性眼疾，由于缺少自然眼泪和眼黏膜液，可导致角膜和结膜上皮损伤。如果不进行治疗，干眼症则有引起角膜溃疡或丧失视力的风险。
瑞巴派特为一种黏膜保护剂，1999年作为口服抗胃溃疡药首次在日本上市，随后又获准用于治疗胃炎引起的胃黏膜损伤。它可促进环氧合酶-2(COX2)的产生而诱导***素的生成，也为活性氧自由基清除剂。
瑞巴派特(Rebamipide)(2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-[2(1H)-喹啉-4-基]丙酸)具有增加眼角膜和结膜中杯状细胞密度的作用，其增加粘蛋白的产量，粘蛋白是一种粘液成分并且是粘液和泪液分泌物，并因此能够保护角膜和结膜或使其稳定。在日本进行的临床试验阳性结果表明，该产品能改善干眼症所致角膜-结膜损伤和自觉症状(包括眼部疼痛、眼中有沙子感觉和视力模糊)。瑞巴派特可能比现在人工泪液的治疗效果更好。干眼症和其他一些眼部疾患随着年龄的增长而逐渐出现，每年全球大约有2200万患者因此而寻求专业人员的帮助。
瑞巴派特极微溶于甲醇和乙醇，几乎不溶于水，可溶解于碱性水溶液。但高pH值的滴眼剂并不适用于患角膜结膜(keratoconjunctiva)损伤如干眼症的患者。此外，即使在含瑞巴派特的碱性溶液情况下，瑞巴派特晶体偶尔也会发生沉积，因此认为开发瑞巴派特含水眼用产品是困难的。
瑞巴派特在对眼睛和粘膜组织刺激性小和机能障碍缺点少的生理中性PH值范围内不具有足够和长期稳定的可溶性，并因此不可能制备水溶液形式的瑞巴派特制剂，因为瑞巴派特是酸性化合物。另一方面，有可能采用表面活性剂例如离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂或增溶剂例如环糊精衍生物来制备瑞巴派特水溶液。但是在给药该制剂时，这类表面活性剂和这类增溶剂可能具有溶解于该溶液中的粘膜内生物成分并且可能妨碍瑞巴派特的活性，这是一种使粘膜稳定化并保护粘膜的作用。
目前，通常都是将瑞巴派特超细粉碎后加入混悬剂、助悬剂等高分子聚合物的溶液中制备得到瑞巴派特水悬浮液。但这样制备的瑞巴派特水悬浮液平均粒径都＞10μm，经高温灭菌后平均粒径变得更大且分层；另外保存过程中，瑞巴派特细粒会聚集成颗粒或晶粒增大，沉淀的悬浮颗粒不容易再分散为细粒，滴入眼睛中会有沙粒感，有刺激，患者感觉不舒适。
发明内容
针对上述缺陷，本发明解决的技术问题在于提供一种瑞巴派特水悬浮液的制备方法，制得的瑞巴派特水悬浮液，瑞巴派特平均粒径＜1μm，高温灭菌后粒径变化不大，长期储存粒径不会增大。
为了解决以上的技术问题，本发明的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，包括如下步骤：
(1)、将所有辅料溶于注射用水中，得到辅料水溶液；
(2)、将瑞巴派特添加到步骤(1)所得的辅料水溶液中，进行粉碎和分散，得到瑞巴派特水悬浮液初液；
(3)、将步骤(2)所得的瑞巴派特水悬浮液初液再进行高压均质，最后得到含有瑞巴派特的水悬浮液；
(4)、将步骤(3)所得的瑞巴派特水悬浮液进行灭菌，再无菌分装到供临床使用的容器中。
优选地，在步骤(1)中，所用的辅料包括助悬剂、渗透压调节剂、反絮凝剂和pH调节剂。
优选地，在步骤(2)中，所述瑞巴派特水悬浮液是按如下比例配成：在100ml水悬浮液中，瑞巴派特2.0g，助悬剂0.1～1.0g，渗透压调节剂0.1-1.0g，反絮凝剂0.01～0.5，pH调节剂0.01-0.5g，其余为注射用水。
优选地，所述助悬剂是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、卡波姆、泊洛沙姆或泰洛沙姆。
优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮型号是K30或K90。
优选地，所述渗透压调节剂是氯化钠或氯化钾。
优选地，所述瑞巴派特水悬浮液的渗透压控制在260-320mOsm/kg。
优选地，所述反絮凝剂是糖酐酯、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸盐、磷酸盐或甘氨酸盐。
优选地，所述pH调节剂是氢氧化钠、盐酸、硼酸、磷酸或硫酸中的一种或多种。
优选地，所述瑞巴派特水悬浮液的pH控制在5.0-7.0。
优选地，在步骤(2)中，所述瑞巴派特水悬浮液初液制备所用的仪器是高速分散机、高速剪切机或高速匀乳机。
优选地，本发明中瑞巴派特水悬浮液初液制备所用的仪器转数参数是10000-20000rmp，运转时间是3-15分钟。
优选地，在步骤(3)中，所述瑞巴派特水悬浮液中，瑞巴派特能够以稳定地分散的状态保留，其中瑞巴派特被分散为细粒，其平均粒径＜1μm。
优选地，在步骤(3)中，所述瑞巴派特水悬浮液的灭菌方式是湿热灭菌、干热灭菌或辐照灭菌。
优选地，在本发明中，瑞巴派特水悬浮液的灭菌温度是110-130℃，灭菌时间是5-30分钟。
在步骤(2)中，所述瑞巴派特水悬浮液初液制备所用的仪器是高速分散机、高速剪切机或高速匀乳机。本发明中瑞巴派特水悬浮液初液制备所用的仪器转数参数是10000-20000rmp，运转时间是3-15分钟。
本发明中高压均质机低压设置参数是5-15MPa。
本发明中高压均质机低压运行次数是1-5次。
本发明中高压均质机高压设置参数是50-60MPa。
本发明中高压均质机高压运行次数是8-18次。
本发明所用高压均质机分二级压力，即低压和高压。低压能使瑞巴派特水悬浮液粒径变得均匀，一般低压设置＜20MPa，低压达到5MPa就能发挥作用，但需要运行的次数多。高压产生强烈的剪切、撞击和空穴作用瑞巴派特水悬浮液超微细化，高压参数范围一般为30-150MPa，高压达到50MPa运行次数合适就能使瑞巴派特平均粒径＜1μm。
本发明的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，具有以下几个关键技术细节需要注意：
1、聚乙烯吡咯烷酮的使用，不仅使瑞巴派特的平均粒径＜1μm，而且使水悬浮液更加均一稳定，经高温灭菌粒径也不会变大；
2、高速剪切机对瑞巴派特的初步粉碎以及对混合液的初步混合，都为制备平均粒径＜1μm的均一稳定的水悬浮液打下坚实的基础；
3、高压均质机对混合液的深层粉碎和分散非常重要，特别是高压均质压力设定对粉碎和分散效果起决定性作用，能确保制备的每一批水悬浮液平均粒径都＜1μm，工艺十分稳定，重现性非常高。
与现有技术相比，本发明的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，制得的瑞巴派特水悬浮液，瑞巴派特平均粒径＜1μm，高温灭菌后粒径变化不大，长期储存粒径不会增大。
具体实施方式
为了本领域的技术人员能够更好地理解本发明所提供的技术方案，下面结合具体实施例进行阐述。
本案将可由以下的实施例说明而得到充分了解，使得熟习本技艺之人士可以据以完成之，然本案之实施例并非可由下列而被限制其实施型态。
实施例1
| 瑞巴派特 | 2.0g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 0.75g |
| 柠檬酸钠 | 0.15g |
| 氯化钾 | 0.2g |
| 氯化钠 | 0.7g |
| 盐酸 | 适量(将pH值调节到6) |
| 氢氧化钠 | 适量(将pH值调节到6) |
| 纯净水 | 适量 |
| 总量 | 100mL |
本实施例提供的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，包括如下步骤：
(1)按处方要求，用电子天平称量好所有辅料，通过配液罐，将所有辅料溶于纯化水中，得到辅料水溶液；
(2)将高速剪切机剪切头***辅料水溶液中，开启剪切机，转数调至12000-16000rmp，边剪切边加入瑞巴派特，瑞巴派特加完后再剪切5-10分钟，得到瑞巴派特水悬浮液初液；
(3)瑞巴派特水悬浮液初液定容和调节pH后，加入高压均质机，低压8-12MPa均质2-3次，高压50-55MPa均质10-15次，得到瑞巴派特水悬浮液；
(4)将瑞巴派特水悬浮液进行121℃湿热灭菌20-30分钟，再无菌分装到5-15mL仅供一次使用的塑料容器中。
实施例2
| 瑞巴派特 | 2.0g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K30 | 0.75g |
| 柠檬酸钠 | 0.15g |
| 氯化钾 | 0.2g |
| 氯化钠 | 0.7g |
| 盐酸 | 适量(将pH值调节到6) |
| 氢氧化钠 | 适量(将pH值调节到6) |
| 纯净水 | 适量 |
| 总量 | 100mL |
本实施例提供的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，包括如下步骤：
(1)按处方要求，用电子天平称量好所有辅料，通过配液罐，将所有辅料溶于纯化水中，得到辅料水溶液；
(2)将高速剪切机剪切头***辅料水溶液中，开启剪切机，转数调至12000-16000rmp，边剪切边加入瑞巴派特，瑞巴派特加完后再剪切5-10分钟，得到瑞巴派特水悬浮液初液；
(3)瑞巴派特水悬浮液初液定容和调节pH后，加入高压均质机，低压8-12MPa均质2-3次，高压56-60MPa均质10-15次，得到瑞巴派特水悬浮液；
(4)将瑞巴派特水悬浮液进行121℃湿热灭菌20-30分钟，再无菌分装到5-15mL仅供一次使用的塑料容器中。
实施例3
| 瑞巴派特 | 2.0g |
| 聚乙烯吡咯烷酮K90 | 0.75g |
| 柠檬酸钠 | 0.15g |
| 氯化钾 | 0.2g |
| 氯化钠 | 0.7g |
| 盐酸 | 适量(将pH值调节到6) |
| 氢氧化钠 | 适量(将pH值调节到6) |
| 纯净水 | 适量 |
| 总量 | 100mL |
参照实施例1方法制备。
对比例1
参照实施例1处方
(1)按处方要求，用电子天平称量好所有辅料，通过配液罐，将所有辅料溶于纯化水中，得到辅料水溶液。
(2)将高速剪切机剪切头***辅料水溶液中，开启剪切机，转数调至12000-16000rmp，边剪切边加入瑞巴派特，瑞巴派特加完后再剪切5-10分钟，得到瑞巴派特水悬浮液。
(3)将瑞巴派特水悬浮液进行121℃湿热灭菌20-30分钟，再无菌分装到5-15mL仅供一次使用的塑料容器中。
对比例2
| 瑞巴派特 | 2.0g |
| 羧甲基纤维素钠 | 0.5g |
| 柠檬酸钠 | 0.15g |
| 氯化钾 | 0.2g |
| 氯化钠 | 0.7g |
| 盐酸 | 适量(将pH值调节到6) |
| 氢氧化钠 | 适量(将pH值调节到6) |
| 纯净水 | 适量 |
| 总量 | 100mL |
参照实施例1方法制备。
将实施例1、2、3和对比例1、2进行比较：
高温灭菌前后平均粒径对比试验
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例1 | 对比例2 | |
| 灭菌前平均粒径(μm) | 0.39 | 0.25 | 0.26 | 1.97 | 0.42 |
| 灭菌后平均粒径(μm) | 0.48 | 0.39 | 0.43 | 5.19 | 2.26 |
结论：实施例1-3样品经121℃湿热灭菌后平均粒径未见显著变化，对比例1-2样品经121℃湿热灭菌后平均粒径有显著变化。
长期稳定性试验
按中国药典2010年版附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，将实施例1-3以及对比例1-2成品，置于25℃/60％RH的恒温恒湿箱中，进行稳定性考察36个月，于第0、6、9、12、18、24、36个月取样，进行全检。结果：实施例1-3成品在25℃/60％RH条件下放置36个月，外观、含量、粒径等均未见显著变化；而对比例1-2成品外观、粒径有显著变化。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (13)
1.一种瑞巴派特水悬浮液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)、将所有辅料溶于注射用水中，得到辅料水溶液；
(2)、将瑞巴派特添加到步骤(1)所得的辅料水溶液中，进行粉碎和分散，得到瑞巴派特水悬浮液初液；
(3)、将步骤(2)所得的瑞巴派特水悬浮液初液再进行高压均质，最后得到含有瑞巴派特的水悬浮液；
(4)、将步骤(3)所得的瑞巴派特水悬浮液进行灭菌，再无菌分装到供临床使用的容器中。
2.根据权利要求1所述的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所用的辅料包括助悬剂、渗透压调节剂、反絮凝剂和pH调节剂。
3.根据权利要求2所述的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述瑞巴派特水悬浮液是按如下比例配成：在100ml水悬浮液中，瑞巴派特2.0g，助悬剂0.1～1.0g，渗透压调节剂0.1-1.0g，反絮凝剂0.01～0.5，pH调节剂0.01-0.5g，其余为注射用水。
4.根据权利要求2所述的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，其特征在于，所述助悬剂是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、卡波姆、泊洛沙姆或泰洛沙姆。
5.根据权利要求4所述的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮型号是K30或K90。
6.根据权利要求2所述的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，其特征在于，所述渗透压调节剂是氯化钠或氯化钾，也可以是两种合用。
7.根据权利要求6所述的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，其特征在于，所述瑞巴派特水悬浮液的渗透压控制在260-320mOsm/kg。
8.根据权利要求2所述的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，其特征在于，所述反絮凝剂是糖酐酯、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸盐、磷酸盐或甘氨酸盐。
9.根据权利要求2所述的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂是氢氧化钠、盐酸、硼酸、磷酸或硫酸中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，其特征在于，所述瑞巴派特水悬浮液的pH控制在5.0-7.0。
11.根据权利要求1所述的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述瑞巴派特水悬浮液初液制备所用的仪器是高速分散机、高速剪切机或高速匀乳机。
12.根据权利要求1所述的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述瑞巴派特水悬浮液中，瑞巴派特能够以稳定地分散的状态保留，其中瑞巴派特被分散为细粒，其平均粒度＜1μm 。
13.根据权利要求1所述的瑞巴派特水悬浮液的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述瑞巴派特水悬浮液的灭菌方式是湿热灭菌、干热灭菌或辐照灭菌。
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| CN107349181A (zh) * | 2016-05-09 | 2017-11-17 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 含有瑞巴派特和聚维酮的眼科水悬浮液及其制备方法 |
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| CN103976946A (zh) * | 2014-05-20 | 2014-08-13 | 广州艾格生物科技有限公司 | 一种含有水溶性高分子聚合物的瑞巴派特混悬滴眼液及其制备方法 |
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