CN105859664A

CN105859664A - 非罗考昔的一种制备方法

Info

Publication number: CN105859664A
Application number: CN201610296598.2A
Authority: CN
Inventors: 戴振亚; 徐沛; 陈胜新; 余秋涵; 赵云德
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2016-05-03
Filing date: 2016-05-03
Publication date: 2016-08-17

Abstract

非罗考昔的一种制备方法，涉及化学合成方法技术领域，特别是一种合成非罗考昔的新方法。本发明采用苯甲硫醚为原料，依次经酰化反应、溴代反应、氧化反应、酯化反应、环合反应制得非罗考昔。相对于传统工艺，本发明后处理过程简单，不需要柱色谱分离，而且产率较高，成本较低，适合工业化生产。

Description

非罗考昔的一种制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成方法，特别是一种合成非罗考昔的新方法。

背景技术

非罗考昔是一种兽用非甾体抗炎药，通过选择性抑制环氧合酶-2(COX-2)介导的***素合成产生解热、镇痛、抗炎的功效。COX-2是环氧化酶的一种亚型，主要负责合成***素，调控疼痛、炎症以及发烧。选择性抑制COX-2可以有效缓解骨关节炎疼痛。经FDA批准，非罗考昔目前可以用于治疗马类骨关节炎以及由临床手术引起的急、慢性疼痛和炎症。与其他兽用非甾体抗炎药不同的是，非罗考昔能够高选择性地抑制COX-2，一经口服，迅速吸收。因此，具有非常高的实际应用价值。目前关于非罗考昔的合成报道还很少，主要有：US6020343A、WO9716435A1、US5981576A、CN104803956A四篇文献，但其中关键步骤的可重复性较差而且收率不高。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种操作简单、收率较高、成本较低、可重复性较好的合成非罗考昔的方法。

本发明以苯甲硫醚为起始原料，依次经酰化反应、溴代反应、氧化反应、酯化反应、环合反应制备非罗考昔。相对于传统工艺，本发明后处理过程简单，不需要柱色谱分离，而且产率较高，成本较低，适合工业化生产。

本发明所述氧化反应溶剂为叔丁醇和三氯甲烷的混合溶剂，所用氧化剂为过氧单磺酸钾。

本发明所述氧化反应温度为40～50℃，反应时间为24～30小时。

本发明所述酯化反应温度为-10～20℃，反应时间为30～48小时。

本发明所述环合反应投料顺序为先混合DBU和原料，然后再加入三氟乙酸异丙酯。

本发明所述环合反应后处理操作为将反应液直接倒入水中，析出晶体，过滤得产物。

具体实施方式

(1)2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮的制备

将AlCl₃(2.0g)溶于氯仿(12mL)，搅拌降温至-10℃，滴加异丁酰氯(1.7mL)，搅拌溶解，滴加苯甲硫醚(1.24g)，滴毕反应约1.5小时。TLC监测，反应结束。加水淬灭，分出有机相。有机相依次用饱和NaHCO₃水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，旋干得无色液体，倾倒在结晶皿中，自然挥干得白色固体，收率99％。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1，2H)，3.49(m，1H)，2.55(s，3H)，1.18(d，6H).

(2)2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-溴-1-丙酮的制备

将上一步产物(0.4791g)溶于环己烷和乙酸乙酯混合溶剂中(1∶1，5mL)，搅拌溶解。30℃下滴加10％液溴(0.02mL)，待酒红色褪去，继续滴加剩余液溴(0.11mL)，滴毕反应至TLC监测反应结束。反应液依次用水(2×4mL)、饱和NaHCO₃水溶液(2×4mL)、NaCl水溶液(2×4mL)洗涤，有机相用无水Na₂SO₄干燥，过滤，旋干得淡黄色液体，收率87％。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.11(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1，2H)，2.51(s，3H)，2.03(s，6H).

(3)2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮的制备

将上一步产物(0.3170g)溶于叔丁醇(3mL)和三氯甲烷(3mL)，降温至0℃，滴加OXONE的水溶液(1.06g OXONE溶于10mL水)。滴毕于40～50℃反应24～30小时。TLC监测，反应结束。用EA(6mL)稀释反应液，分出有机相，水相用EA(3×3mL)萃取，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，旋干得白色固体，收率82％。¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.25(d，J＝8.1Hz，2H)，8.02(d，J＝8.2Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.03(s，6H).

(4)2-环丙甲氧基乙酸[1，1-二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯的制备

0℃下将NaH(0.42g)加入到无水THF(12mL)中，搅拌形成悬浮液。缓慢滴加环丙甲醇(1.35mL)，滴毕回流3小时。加入氯乙酸钠(1.413g)，继续回流搅拌约8.5小时。冷至室温，加水(1mL)淬灭。用2N HCl调pH至2，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，旋干得1.59g红褐色油状物。(不经纯化直接用于下一步)

向干燥的三颈瓶中加入环丙甲氧基乙酸(0.2521g)，用无水乙醇(8.9mL)溶解，加入2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮(0.2915g)和N，N-二异丙基乙胺(0.04mL)，于-10～20℃反应30～48小时。TLC监测，反应结束。加入晶种，低温析晶。过滤，滤饼依次用20％乙醇(2×10mL)、水(3×10mL)、20％乙醇(2×10mL)、***(2×10mL)洗涤。滤饼自然干燥得白色绒毛状固体，收率83％。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.14(d，J＝8.5Hz，2H)，7.99(d，J＝8.6Hz，2H)，4.00(s，2H)，3.19(d，J＝7.0Hz，2H)，3.07(s，3H)，1.76(s，6H)，1.05-0.93(m，1H)，0.51(m，2H)，0.15(m，2H).

(5)3-(环丙甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-2(5H)-呋喃酮的制备

氩气保护下，将上一步产物(0.1061g)、DBU(0.09mL)溶于DMF(5mL)。搅拌均匀，加入三氟乙酸异丙酯(0.05mL)，升温至80～100℃反应10～13小时。TLC监测，反应完全。冷至室温，倒入水(15mL)中，析出白色晶体，过滤，自然干燥得白色绒毛状晶体，收率77％。¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ8.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.96(d，J＝8.5Hz，2H)，4.06(d，J＝7.3Hz，2H)，3.27(s，3H)，1.59(s，6H)，1.15-1.06(m，1H)，0.53-0.47(m，2H)，0.26-0.20(m，2H).

本发明的反应式如下：

Claims

1.制备非罗考昔的一种方法，其特征在于以苯甲硫醚为起始原料，依次经酰化反应、溴代反应、氧化反应、酯化反应、环合反应制备非罗考昔。

2.根据权利要求1所述制备非罗考昔的方法，其特征在于包括以下步骤：

1)酰化反应：以三氯化铝为催化剂，将苯甲硫醚和异丁酰氯反应生成2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮；

2)溴代反应：在环己烷和乙酸乙酯混合溶剂中，用液溴与2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-1-丙酮反应生成2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-溴-1-丙酮；

3)氧化反应：在叔丁醇和三氯甲烷中，用过氧单磺酸钾(OXONE)氧化2-甲基-1-(4-甲硫苯基)-2-溴-1-丙酮，反应生成2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮；

4)酯化反应：先用环丙甲醇和氯乙酸钠经Williamson合成法制备环丙甲氧基乙酸。然后将环丙甲氧基乙酸、2-甲基-1-(4-甲磺酰苯基)-2-溴-1-丙酮和N，N-二异丙基乙胺混合，反应生成2-环丙甲氧基乙酸[1，1-二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯；

5)环合反应：先混合DBU和2-环丙甲氧基乙酸[1，1-二甲基-2-(4-甲磺酰苯基)-2-氧代乙基]酯，然后再加入三氟乙酸异丙酯，于80～100℃下反应10～13小时制得3-(环丙甲氧基)-5，5-二甲基-4-(4-甲磺酰苯基)-2(5H)-呋喃酮，即非罗考昔。

3.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法，其特征在于所述氧化反应溶剂为叔丁醇和三氯甲烷的混合溶剂，所用氧化剂为过氧单磺酸钾。

4.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法，其特征在于所述氧化反应温度为40～50℃，反应时间为24～30小时。

5.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法，其特征在于所述酯化反应温度为-10～20℃，反应时间为30～48小时。

6.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法，其特征在于所述环合反应投料顺序为先混合DBU和原料，然后再加入三氟乙酸异丙酯。

7.根据权利要求2所述制备非罗考昔的方法，其特征在于所述环合反应后处理操作为将反应液直接倒入水中，析出晶体，过滤得产物。