CN105832720A - 一种补骨脂素类化合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种补骨脂素类化合物的用途。所述补骨脂素类化合物为1‑20,以不给药组和8‑甲氧基补骨脂素(8‑MOP)分别为阴性和阳性对照,考察了20个补骨脂素类化合物在小鼠B16细胞中对黑素生成量的影响,结果显示:与阴性对照相比,除化合物14以外的所有化合物均可促进B16细胞中黑素的生成,促进作用从112%到263%不等,其中化合物8,15,17,18和20对黑素生成的促进作用可以达到200%以上;与阳性对照相比,除11和14以外的所有化合物,对黑素生成的促进作用均优于阳性对照,其中化合物17和18对黑素生成的促进作用是阳性对照的2倍以上;除化合物14以外的19个补骨脂素类化合物均可用于临床上制备治疗白癜风的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种补骨脂素类化合物的用途,该类化合物经细胞活性筛选,其中19个化合物可用于临床上制备治疗白癜风的药物中的用途。
背景技术
白癜风是一种常见的自发或特发性的色素脱失性皮肤病,被称为世界皮肤病三大顽症之一,困扰全世界5000万以上的患者。在世界不同地域、不同种族间发病率从0.1%—8%不等,我国一般人群患病率为0.56%左右,大约一半患者于20周岁以前发病,男性和女性的患病率相等[7]。白癜风主要表现为皮肤、粘膜的白斑及灰/白色毛发等。西医认为白癜风是由于皮肤和毛囊的黑素细胞内酪氨酸酶***的功能减退、丧失而引起的。
补骨脂为豆科一年生草本植物补骨脂(Psoralea corylifolia L.)的干燥成熟果实,收载于《中国药典》、《维吾尔药志》、《中华本草-维吾尔分卷》等,是历代传统维吾尔医治疗白癜风的主要经典药物。维吾尔医学认为白癜风主要由异常粘液质引起,治疗时主张清除异常体液,纠正异常气质,从而恢复机体自然力。补骨脂具有生干生热、清除异常黏液质、净血解毒、增加色素、杀驱肠虫等功效。此外,补骨脂还具有抗菌、***样作用、抗肿瘤、抗氧化、免疫调节和抗抑郁等多种生物活性。
目前以植物补骨脂为主要成分的药物和制剂,临床上主要用于治疗白癜风:如复方补骨脂颗粒、补骨脂注射液、复方补骨脂酊、驱白巴布斯片、复方卡力孜然酊(维药名维阿露)等。尽管维药治疗白癜风效果显著,优势明显,但是其物质基础研究薄弱,作用机制和体内外代谢过程亦不明晰,严重的制约了其二次开发。
经过多年研究,国内外研究人员已经从补骨脂(Psoralea corylifolia L.)中分离出补骨脂素类化合物(呋喃香豆素类化合物)、黄酮类、萜类、以及少量脂类和挥发油。其中补骨脂素类化合物(呋喃香豆素类化合物)作为其中的主要化学成分,研究范围最广。
补骨脂素类化合物(Psoralen)是目前临床上治疗白癜风最常用的光敏性药物,但是必须配合日光或长波紫外线(UVA)照射治疗,所以此种治疗方法称为PUVA(Psoralen+UVA)。常用的有8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)和5-甲氧补骨脂素(5-MOP),后来又人工合成了三甲基补骨脂素(TMP),如结构所示。在白癜风的治疗中,PUVA能够激活酪氨酸酶活性,催化黑素合成,促进黑素细胞的***及移动,最终使黑色素合成增加,白斑颜色逐渐恢复。
经检索,有关文献为:
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本发明在国内外有关专利、文献的综合分析和本课题组前期研究工作的基础上,对该植物中的活性化合物—补骨脂素进行简单的改造和修饰,将甲基、环己基和苯基等引入到补骨脂素分子中,提高其成药性,并研究了这些化合物对小鼠B16细胞中黑素生成的影响,以期发现疗效显著、靶点明确、作用机理清晰的抗白癜风新药。
发明内容
本发明的目的在于,提供一种补骨脂素类化合物的用途。该类化合物以间苯二酚为起始原料,在硫酸的作用下与乙酰乙酸乙酯或苹果酸缩合得到不同的7-羟基香豆素,然后在K2CO3的作用下,与不同的取代苯乙酮反应得到取代香豆素,再在酸或碱的作用下关环形成呋喃环而得到。其中化合物14或15在钯碳催化下,与二氯二氰基苯醌(DDQ)脱氢得到化合物17或18。之后,还考察了这20个补骨脂素类化合物在小鼠B16细胞中对黑素生成量的影响,结果显示:与阴性对照(不给药组)相比,除化合物14以外的所有化合物均可促进B16细胞中黑素的生成,促进作用从112%到263%不等,其中化合物8,15,17,18和20对黑素生成的促进作用可以达到200%以上;与阳性对照(8-简甲氧基补骨脂素,即8-MOP)相比,除11和14以外的所有化合物,对黑素生成的促进作用均优于阳性对照,其中化合物17和18对黑素生成的促进作用是阳性对照的2倍以上;该方法反应条件温和,实验步骤简捷。通过本发明所述方法获得的20个补骨脂素类化合物,除化合物14以外均具备在临床上制备治疗白癜风的药物的用途。
本发明所述的一种补骨脂素类化合物的用途,其中所述补骨脂素类化合物为:
化合物1为9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;
化合物2为8,9-二甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;
化合物3为4,9-二甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;
化合物4为4,8,9-三甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;
化合物5为4-甲基-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;
化合物6为2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;
化合物7为6-甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;
化合物8为4,6,7-三甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;
化合物9为4,6-二甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;
化合物10为6,7-二甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;
化合物11为4-甲基-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;
化合物12为2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;
化合物13为8,9,10,11-四氢-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;
化合物14为4-甲基-8,9,10,11-四氢-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;
化合物15为4-甲基-6,7,8,9-四氢-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;
化合物16为6,7,8,9-四氢-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;
化合物17为4-甲基-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;
化合物18为4-甲基-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;
化合物19为6-苯基-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;
化合物20为4-甲基-6-苯基-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;
所述的补骨脂素类化合物中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19和20在制备治疗白癜风药物中的用途。
本发明所述的一种补骨脂素类化合物的用途,所述补骨脂素类化合物的结构式为:
本发明所述的一种补骨脂素类化合物,其结构如通式(I)所示:
所述的补骨脂素类化合物中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19和20在制备治疗白癜风药物中的用途。
本发明所述的补骨脂素类化合物的用途,其中补骨脂素类化合物的制备方法,按下列步骤进行:
中间体a的制备:
a、在室温条件下,先将间苯二酚溶解在5mL干燥的硫酸中,搅拌至全部溶解,再加入苹果酸或乙酰乙酸乙酯,升温至110℃,充分搅拌使其反应完全,反应液倾倒入冰水中,静置后采用乙酸乙酯萃取,有机相合并干燥,浓缩后得7-羟基香豆素或4-甲基伞形酮;
中间体b和b'的制备:
b、将适量碳酸钾和7-羟基香豆素或4-甲基伞形酮溶解在20mL的丙酮中,并加入不同的取代苯乙酮,如:2-氯乙醇、2-氯丙酮、2-氯丁酮、2-溴环己酮或2-溴苯乙酮,回流反应至原料全部消失,反应液过滤,浓缩,将残渣采用柱层析梯度洗脱,洗脱剂为体积比10:1-1∶1的石油醚∶乙酸乙酯,即得7位羟基取代的香豆素或4-甲基伞形酮;
c、将7位取代的香豆素或4-甲基伞形酮溶解在4%的KOH乙醇溶液中,回流反应至原料全部消失后,冷却至室温,加入1mol/L盐酸溶液调节pH至中性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩,将残渣采用柱层析梯度洗脱,洗脱剂为体积比15:1-10∶1的石油醚∶乙酸乙酯,即得补骨脂素类化合物1和7、2和10、3和9、4和8、13和16、14和15、19或20;
中间体c的制备:
d、将草酰氯至于-78℃的低温反应器中,缓慢滴加二甲基亚砜(DMSO),搅拌半小时,再将步骤b所得到的7-羟乙基氧基香豆素或4-甲基-7-羟乙基氧基香豆素溶解于干燥的二氯甲烷中,缓慢滴加至反应体系中,滴加完毕后搅拌半小时,再滴加三乙胺是反应体系中所形成复合物解离,滴加完毕后缓慢伸至室温,反应液水洗三遍,有机相干燥过夜,浓缩得7-甲酰甲氧基香豆素或4-甲基7-甲酰甲氧基香豆素;
e、制备1mol/L的NaOH水溶液,加热使其回流,将步骤d中所得到的7-甲酰甲氧基香豆素或4-甲基7-甲酰甲氧基香豆素溶解在1-,4二氧六环中,缓慢滴加至回流的NaOH水溶液中,充分搅拌并保持回流反应至原料全部消失,冷却至室温,加入1mol/L盐酸溶液调节pH至中性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩,将残渣采用柱层析梯度洗脱,洗脱剂为体积比10:1-7∶1的石油醚∶乙酸乙酯,即得补骨脂素类化合物5和11、6和12;
f、将步骤c所得到的化合物14或15溶解在甲苯中,再加入催化量的钯碳和二氯二氰基苯醌(DDQ)进行脱氢反应,加热回流至原料完全消失,冷却至室温,过滤,浓缩,将残渣采用柱层析梯度洗脱,洗脱剂为体积比10:1的石油醚∶乙酸乙酯,即得补骨脂素类化合物17或18。
本发明所述的补骨脂素类化合物的用途,其中补骨脂素类化合物,是以间苯二酚为起始原料,在硫酸的作用下与乙酰乙酸乙酯或苹果酸缩合得到不同的7-羟基香豆素,然后在K2CO3的作用下,与不同的取代苯乙酮反应得到取代香豆素,再在酸或碱的作用下关环形成呋喃环而得到。其中化合物14或15在钯碳催化下,与二氯二氰基苯醌(DDQ)脱氢得到化合物17或18。化学反应式为:
其中:(i)对于1,2,6,7,10,12,13,16,19:苹果酸,H2SO4,温度120℃;对于3,4,5,8,9,11,14,15,17,18,20:乙酰乙酸乙酯,H2SO4,温度120℃;
(ii)对于1,3,7,9:氯丙酮,K2CO3,丙酮,回流;对于2,4,8,10:3-氯-2-丁酮,K2CO3,丙酮,回流;对于5,6,11,12:氯乙醇,K2CO3,丙酮,回流;对于13-18:2-溴环己酮,K2CO3,丙酮,回流;对于19,20:α-溴代苯乙酮,K2CO3,丙酮,回流;
(iii)对于1-4,7-10,13-16,19-20:4%KOH乙醇溶液,回流;
(iv)对于5,6,11,12:温度-78℃,草酰氯,DMSO,三乙胺,DCM;
(v)1M NaOH溶液,1,4-二氧六环;
(vi)Pd-C,DDQ,甲苯,回流。
附图说明
图1为本发明黑素含量用碱消化法测得化合物1-20对黑素的细胞活性结果图。
具体实施方式
依据实施例对本发明进一步说明,但本发明不仅限于这些实施例;
试剂:所有试剂均为市售的分析纯;
实施例1
9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物1)和6-甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物7)的制备:
在室温条件下,将0.11g(1mmol)间苯二酚溶解在20mL干燥的硫酸中,搅拌至全部溶解,再加入0.161g(1.2mmol)苹果酸,升温至120℃,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液倾倒入冰水中,静置后采用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,真空脱溶剂,后得7-羟基香豆素0.140g;
将0.81g(5mmol)7-羟基香豆素和5g碳酸钾(36mmol)溶解在50mL丙酮中,并加入0.48mL(6mmo)2-氯丙酮,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液过滤,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比1∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得7-乙酰甲氧基香豆素0.87g;
将1.09g(5mmol)7-乙酰氧基香豆素溶解在25mL的4%KOH乙醇溶液中,回流反应,TLC检测反应完全后,冷却至室温,加入1mol/L盐酸溶液调节pH至中性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比10∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得补骨脂素类化合物1 0.13g和化合物7 0.69g。
9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物1)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=9.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),6.37(d,J=9.6Hz,1H),2.53(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.02(s),158.02(s),149.90(s),144.76(s),142.39(s),123.83(s),117.58(s),116.08(s),113.87(s),113.48(s),108.98(s),9.77(s).
6-甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物7)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J=9.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.44(s,1H),7.36(s,1H),6.34(d,J=9.6Hz,1H),2.25(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.22(s),156.80(s),152.11(s),144.26(s),143.26(s),126.77(s),118.24(s),115.62(s),114.98(s),114.41(s),99.78(s),7.93(s).
实施例2
8,9-二甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物2)和6,7-二甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物10)的制备:
在室温条件下,将0.11g(1mmol)间苯二酚溶解在20mL干燥的硫酸中,搅拌至全部溶解,再加入0.161g(1.2mmol)苹果酸,升温至120℃,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液倾倒入冰水中,静置后采用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,真空脱溶剂,后得7-羟基香豆素0.140g;
将0.81g(5mmol)7-羟基香豆素和5g碳酸钾(36mmol)溶解在50mL丙酮中,并加入0.60mL(6mmo)2-氯丁酮,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液过滤,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比1∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得7-(1-乙酰基乙基)氧基香豆素0.93g;
将1.16g(5mmol)7-(1-乙酰基乙基)氧基香豆素溶解在25mL的4%KOH乙醇溶液中,回流反应,TLC检测反应完全后,冷却至室温,加入1mol/L盐酸溶液调节pH至中性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比10∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得补骨脂素类化合物2 0.14g和化合物10 0.72g。
8,9-二甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物2)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J=9.6Hz,1H),7.28(d,J=8.4Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.34(d,J=9.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.40(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.03(s),156.32(s),151.76(s),148.91(s),130.87(s),128.80(s),122.47(s),118.60(s),113.38(s),109.93(s),108.06(s),11.65(s),9.60(s).
6,7-二甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物10)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J=9.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.29(s,1H),6.32(d,J=9.5Hz,1H),2.39(s,3H),2.16(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.33(s),155.51(s),152.80(s),151.59(s),144.28(s),128.22(s),116.86(s),114.59(s),113.97(s),109.48(s),98.99(s),11.93(s),7.86(s).
实施例3
8,9,10,11-四氢-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物13)和6,7,8,9-四氢-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物16)的制备:
在室温条件下,将0.11g(1mmol)间苯二酚溶解在20mL干燥的硫酸中,搅拌至全部溶解,再加入0.161g(1.2mmol)苹果酸,升温至120℃,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液倾倒入冰水中,静置后采用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,真空脱溶剂,后得7-羟基香豆素0.140g;
将0.81g(5mmol)7-羟基香豆素和5g碳酸钾(36mmol)溶解在50mL丙酮中,并加入0.70mL(6mmo)2-溴环己酮,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液过滤,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比1∶3的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得7-(2-甲氧代环己基)氧基香豆素1.07g;
将1.29g(5mmol)7-(2-甲氧代环己基)氧基香豆素溶解在25mL的4%KOH乙醇溶液中,回流反应,TLC检测反应完全后,冷却至室温,加入1mol/L盐酸溶液调节pH至中性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比12∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得补骨脂素类化合物13 0.16g和化合物16 0.81g。
8,9,10,11-四氢-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物13)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=9.6Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),6.33(d,J=9.5Hz,1H),3.03-2.95(m,2H),2.73-2.79(m,2H),2.00-1.92(m,2H),1.92-1.83(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.99(s),155.72(s),154.12(s),147.64(s),143.55(s),121.25(s),116.49(s),112.56(s),112.36(s),111.61(s),107.29(s),22.41(s),21.70(s),21.56(s),20.82(s).
6,7,8,9-四氢-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物16)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J=9.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),6.32(d,J=9.5Hz,1H),2.69-2.77(m,2H),2.57-2.65(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.90-1.81(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.30(s),156.35(s),156.03(s),151.44(s),144.26(s),126.58(s),116.57(s),114.60(s),113.98(s),112.55(s),99.34(s),23.37(s),22.63(s),22.37(s),20.27(s).
实施例4
2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物6)和2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物12)的制备:
在室温条件下,将0.11g(1mmol)间苯二酚溶解在20mL干燥的硫酸中,搅拌至全部溶解,再加入0.161g(1.2mmol)苹果酸,升温至120℃,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液倾倒入冰水中,静置后采用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,真空脱溶剂,后得7-羟基香豆素0.140g;
将0.81g(5mmol)7-羟基香豆素和5g碳酸钾(36mmol)溶解在50mL丙酮中,并加入0.675mL(10mmo)2-氯乙醇,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液过滤,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比1∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得7-羟乙基氧基香豆素0.95g;
将0.85mL(10mmol)草酰氯至于-78℃的低温反应器中,氮气保护下,缓慢滴加0.039mL(10mmol)二甲基亚砜(DMSO),滴加完毕后搅拌半小时,将7-羟乙基氧基香豆素1.10g(5mmol)溶解在100mL干燥的二氯甲烷中,缓慢滴加至反应体系中,滴加完毕后继续搅拌半小时,最后滴加3.5mL(25mmol)干燥三乙胺使得生成的复合物解离,滴加完毕后缓慢伸至室温,反应液水洗三遍,有机相干燥过夜,浓缩得0.87g 7-甲酰甲氧基香豆素;
加热使其回流,将1.02g(5mmol)7-甲酰甲氧基香豆素溶解在50mL 1-,4二氧六环中,缓慢滴加至回流的1mol/L的NaOH水溶液中,充分搅拌至原料全部消失,冷却至室温,加入1mol/L盐酸溶液调节pH至中性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比7∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得补骨脂素类化合物6 0.10和120.46g。
2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物6)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=9.6Hz,1H),7.70(d,J=2.2Hz,1H),7.44(dd,J=8.5,0.8Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.14(dd,J=2.2,0.8Hz,1H),6.40(d,J=9.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.96(s),156.02(s),145.39(s),144.63(s),124.55(s),123.96(s),114.28(s),108.95(s),104.26(s),103.98(s).
2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物12)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J=9.6Hz,1H),7.71-7.67(m,2H),7.48(s,1H),6.83(d,J=2.2,1H),6.38(d,J=9.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.15(s),156.55(s),152.17(s),147.04(s),144.20(s),125.02(s),119.97(s),115.55(s),114.80(s),106.51(s),100.01(s).
实施例5
6-苯基-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物19)的制备:
在室温条件下,将0.11g(1mmol)间苯二酚溶解在20mL干燥的硫酸中,搅拌至全部溶解,再加入0.161g(1.2mmol)苹果酸,升温至120℃,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液倾倒入冰水中,静置后采用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,真空脱溶剂,后得7-羟基香豆素0.140g;
将0.81g(5mmol)7-羟基香豆素和5g碳酸钾(36mmol)溶解在50mL丙酮中,并加入1.20g(6mmol)α-溴代苯乙酮,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液过滤,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比5∶1石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得7-苯甲酰基甲氧基香豆素1.25g;
将1.40g(5mmol)7-苯甲酰基甲氧基香豆素溶解在25mL的4%KOH乙醇溶液中,回流反应,TLC检测反应完全后,冷却至室温,加入1mol/L盐酸溶液调节pH至中性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比10∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得补骨脂素类化合物19 1.11g。
6-苯基-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物19)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.84(s,1H),7.82(d,J=9.6Hz,1H),7.60-7.66(m,2H),7.48-7.55(m,J=8.3,6.7Hz,3H),7.42(td,J=7.4,1.1Hz,1H),6.40(d,J=9.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.04(s),157.34(s),152.33(s),144.18(s),143.00(s),131.06(s),129.33(s),128.21(s),127.64(s),124.35(s),122.30(s),119.40(s),115.73(s),114.97(s),100.34(s).
实施例6
4,9-二甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物3)和4,6-二甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物9)的制备:
在室温条件下,将0.11g(1mmol)间苯二酚溶解在20mL干燥的硫酸中,搅拌至全部溶解,再加入0.151ml(1.2mmol)乙酰乙酸乙酯,升温至120℃,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液倾倒入冰水中,静置后采用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,真空脱溶剂,后得4-甲基伞形酮0.152g;
将0.88g(5mmol)4-甲基伞形酮和5g碳酸钾(36mmol)溶解在50mL丙酮中,并加入0.48mL(6mmo)2-氯丙酮,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液过滤,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比1∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得4-甲基-7-乙酰甲氧基香豆素1.07g;
将1.16g(5mmol)4-甲基-7-乙酰甲氧基香豆素溶解在25mL的4%KOH乙醇溶液中,回流反应,TLC检测反应完全后,冷却至室温,加入1mol/L盐酸溶液调节pH至中性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比10∶1石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得补骨脂素类化合物3 0.14g和化合物9 0.80g。
4,9-二甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物3)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J=8.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),6.26(s,1H),2.53(s,3H),2.49(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.88(s),157.78(s),153.58(s),149.25(s),142.14(s),120.34(s),117.40(s),116.17(s),114.36(s),112.53(s),108.41(s),19.54(s),9.71(s).
4,6-二甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物9)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.46(s,1H),7.40(s,1H),6.25(s,1H),2.52(s,3H),2.29(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.21(s),156.63(s),152.77(s),151.62(s),143.11(s),126.39(s),116.08(s),115.64(s),114.74(s),113.23(s),99.77(s),19.25(s),7.90(s).
实施例7
4,8,9-三甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物4)和4,6,7-三甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物8)的制备:
在室温条件下,将0.11g(1mmol)间苯二酚溶解在20mL干燥的硫酸中,搅拌至全部溶解,再加入0.151ml(1.2mmol)乙酰乙酸乙酯,升温至120℃,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液倾倒入冰水中,静置后采用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,真空脱溶剂,后得4-甲基伞形酮0.152g;
将0.88g(5mmol)4-甲基伞形酮和5g碳酸钾(36mmol)溶解在50mL丙酮中,并加入0.60mL(6mmo)2-氯丁酮,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液过滤,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比1∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得4-甲基-7-(1-乙酰基乙基)氧基香豆素1.07g;
将1.23g(5mmol)4-甲基-7-(1-乙酰基乙基)氧基香豆素溶解在25mL的4%KOH乙醇溶液中,回流反应,TLC检测反应完全后,冷却至室温,加入1mol/L盐酸溶液调节pH至中性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比10∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得补骨脂素类化合物4 0.12g和化合物8 0.62g。
4,8,9-三甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物4)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),6.22(s,1H),2.47(d,J=0.9Hz,3H),2.45(s,3H),2.40(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.06(s),156.21(s),153.67(s),151.59(s),148.39(s),119.08(s),118.55(s),114.31(s),112.30(s),110.13(s),107.64(s),19.48(s),11.65(s),9.66(s).
4,6,7-三甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物8)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.30(s,1H),6.22(s,1H),2.50(s,3H),2.39(s,3H),2.18(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.38(s),155.39(s),152.91(s),152.71(s),151.13(s),127.92(s),115.72(s),113.45(s),112.88(s),109.59(s),99.00(s),19.22(s),11.94(s),7.90(s).
实施例8
4-甲基-8,9,10,11-四氢-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物14)和4-甲基-6,7,8,9-四氢-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物15)的制备:
在室温条件下,将0.11g(1mmol)间苯二酚溶解在20mL干燥的硫酸中,搅拌至全部溶解,再加入0.151ml(1.2mmol)乙酰乙酸乙酯,升温至120℃,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液倾倒入冰水中,静置后采用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,真空脱溶剂,后得4-甲基伞形酮0.152g;
将0.88g(5mmol)4-甲基伞形酮和5g碳酸钾(36mmol)溶解在50mL丙酮中,并加入0.70mL(6mmo)2-溴环己酮,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液过滤,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比1∶3的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得4-甲基-7-(2-甲氧代环己基)氧基香豆素1.19g;
将1.36g(5mmol)4-甲基-7-(2-甲氧代环己基)氧基香豆素溶解在25mL的4%KOH乙醇溶液中,回流反应,TLC检测反应完全后,冷却至室温,加入1mol/L盐酸溶液调节pH至中性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比12∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得补骨脂素类化合物14 0.18g和化合物15 0.85g。
4-甲基-8,9,10,11-四氢-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物14)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),6.23(s,1H),3.05-2.98(m,2H),2.81-2.74(m,2H),2.48(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.92-1.85(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.98(s),156.60(s),154.93(s),130.80(s),128.79(s),118.83(s),114.36(s),112.81(s),112.41(s),107.85(s),23.41(s),22.64(s),21.85(s),19.33(s).
4-甲基-6,7,8,9-四氢-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物15)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(s,1H),7.34(s,1H),6.22(s,1H),2.71-2.79(m,2H),2.68-2.61(m,2H),2.49(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.92-1.84(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.39(s),156.30(s),155.94(s),152.92(s),151.03(s),126.34(s),115.77(s),113.21(s),112.94(s),112.70(s),99.42(s),23.42(s),22.70(s),22.45(s),20.36(s),19.23(s).
实施例9
4-甲基-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物5)和4-甲基-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物11)的制备:
在室温条件下,将0.11g(1mmol)间苯二酚溶解在20mL干燥的硫酸中,搅拌至全部溶解,再加入0.151ml(1.2mmol)乙酰乙酸乙酯,升温至120℃,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液倾倒入冰水中,静置后采用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,真空脱溶剂,后得4-甲基伞形酮0.152g;
将0.88g(5mmol)4-甲基伞形酮和5g碳酸钾(36mmol)溶解在50mL丙酮中,并加入0.675mL(10mmo)2-氯乙醇,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液过滤,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比1∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得4-甲基-7-羟乙基氧基香豆素0.88g;
将0.85mL(10mmol)草酰氯至于-78℃的低温反应器中,氮气保护下,缓慢滴加0.039mL(10mmol)二甲基亚砜(DMSO),滴加完毕后搅拌半小时,4-甲基-7-羟乙基氧基香豆素1.20g(5mmol)溶解在100mL干燥的二氯甲烷中,缓慢滴加至反应体系中,滴加完毕后继续搅拌半小时,最后滴加3.5mL(25mmol)干燥三乙胺使得生成的复合物解离,滴加完毕后缓慢伸至室温,反应液水洗三遍,有机相干燥过夜,浓缩得0.99g 4-甲基-7-甲酰甲氧基香豆素;
加热使其回流,将1.09g(5mmol)4-甲基-7-甲酰甲氧基香豆素溶解在50mL 1-,4二氧六环中,缓慢滴加至回流的1mol/L的NaOH水溶液中,充分搅拌至原料全部消失,冷却至室温,加入1mol/L盐酸溶液调节pH至中性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比7∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得补骨脂素类化合物50.11g和11 0.60g。
4-甲基-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物5)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J=2.2Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.45(d,J=8.7Hz,1H),7.15(d,J=2.1Hz,1H),6.28(s,1H),2.51(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.89(s),157.25(s),153.58(s),145.76(s),120.48(s),117.00(s),112.86(s),110.02(s),108.41(s),104.37(s),19.44(s).
4-甲基-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物11)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.69(d,J=2.2Hz,1H),7.47(s,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.27(s,1H),2.50(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.24(s),156.43(s),152.78(s),151.75(s),146.96(s),124.77(s),116.70(s),113.62(s),106.67(s),100.00(s),19.30(s).
实施例10
4-甲基-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物17)和4-甲基-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物18)的制备:
将实施例8中所得到的化合物14或15 1.27g(5mmol)溶解在25mL甲苯中,再加入催化量的钯碳和2.84g(12.5mmol)二氯二氰基苯醌(DDQ),加热回流至原料完全消失,冷却至室温,过滤,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比6:1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得补骨脂素类化合物17或18 1.05g。
4-甲基-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮(化合物17)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J=7.6Hz,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.40-7.49(m,2H),6.29(s,1H),2.50(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.65(s),158.42(s),156.27(s),153.34(s),149.61(s),127.89(s),123.93(s),123.73(s),123.33(s),121.98(s),115.12(s),113.07(s),111.62(s),108.40(s),19.48(s).
4-甲基-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物18)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.39-7.43(m,1H),6.31(s,1H),2.58(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.08(s),158.05(s),153.53(s),152.78(s),129.28(s),128.01(s),123.66(s),121.79(s),120.75(s),116.23(s),113.57(s),112.07(s),100.38(s),19.39(s).
实施例11
4-甲基-6-苯基-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物20)的制备:
在室温条件下,将0.11g(1mmol)间苯二酚溶解在20mL干燥的硫酸中,搅拌至全部溶解,再加入0.151ml(1.2mmol)乙酰乙酸乙酯,升温至120℃,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液倾倒入冰水中,静置后采用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,真空脱溶剂,后得4-甲基伞形酮0.152g;
将0.88g(5mmol)4-甲基伞形酮和5g碳酸钾(36mmol)溶解在50mL丙酮中,并加入1.20g(6mmol)α-溴代苯乙酮,充分搅拌,TLC检测反应完全后,冷却至室温,反应液过滤,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比5∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得4-甲基-7-苯甲酰基甲氧基香豆素1.26g;
将1.47g(5mmol)4-甲基-7-苯甲酰基甲氧基香豆素溶解在25mL的4%KOH乙醇溶液中,回流反应,TLC检测反应完全后,冷却至室温,加入1mol/L盐酸溶液调节pH至中性,乙酸乙酯萃取,合并有机相,浓缩,将残渣采用洗脱剂为体积比10∶1的石油醚:乙酸乙酯柱层析梯度洗脱,即得补骨脂素类化合物20 1.18g。
4-甲基-6-苯基-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮(化合物20)的核磁数据:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.64(dd,J=8.2,1.1Hz,2H),7.50-7.56(m,3H),7.44(td,J=7.4,1.1Hz,1H),6.29(s,1H),2.52(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.99(s),157.10(s),152.64(s),151.80(s),142.88(s),131.06(s),129.25(s),128.06(s),127.58(s),123.96(s),122.32(s),116.80(s),115.77(s),113.64(s),100.23(s),19.26(s).
实施例12
本发明所述的补骨脂素类化合物的用途,将实施例1-11获得的化合物1-20对B16黑素瘤细胞的黑素含量测定:
(1)筛选模型:小鼠B16黑素瘤细胞;
(2)细胞来源:中科院细胞库提供;
(3)培养条件:10%胎牛血清、1%双抗的高糖DMEM培养基来培养细胞24h后加入不同浓度的药物和阳性对照,分别在48h和72h测定酪氨酸活性和黑素含量;
(4)测定方法:
蛋白定量用Bradford法测定:
完全溶解蛋白标准品(5mg/mlBSA),取10μl稀释至100μl,使终浓度为0.5mg/ml。蛋白样品在什么溶液中,标准品也宜用什么溶液稀释。但是为了简便起见,也可以用0.9%NaCl或PBS稀释标准品;将稀释后标准品(0.5mg/mlBSA)按0,1,2,4,8,12,16,20μl分别加到96孔板中,加标准品稀释液将所有标准品补足到20μl;加适当体积样品到96孔板的样品孔中,加标准品稀释液补足到20μl;各孔加入200μl Bradford染色液,用加样枪轻轻吹打混匀(注意不要弄出气泡影响读数)室温放置3-5分钟;用酶标仪测定A595;根据标准曲线计算出样品中的蛋白浓度;
黑素的含量用碱消化法进行测定:
正处于对数生长期的B16黑素瘤细胞接种于6cm培养皿中、浓度为2×105个/ml,各孔加5ml细胞悬浮液;接种12h后、待细胞完全贴壁后用药,用药浓度分别为5、10、20和40μg/ml;在72h后收集细胞;在不破碎细胞的情况下加入200μl的1MNaOH/10%DMSO溶液,置温度80℃水浴中2h后在470nm处测定吸收值A,未用药的组作为对照组与用药组进行对比见表1;
表1.化合物对小鼠B16细胞中黑素合成的作用结果
结果显示:与阴性对照(不给药组)相比,除化合物14以外的所有化合物均可促进B16细胞中黑素的生成,促进作用从112%到263%不等,其中化合物8,15,17,18和20对黑素生成的促进作用可以达到200%以上;与阳性对照(8-简甲氧基补骨脂素,即8-MOP)相比,除11和14以外的所有化合物,对黑素生成的促进作用均优于阳性对照,其中化合物17和18对黑素生成的促进作用是阳性对照的2倍以上;该方法反应条件温和,实验步骤简捷。通过本发明所述方法获得的20个补骨脂素类化合物,除化合物14以外均具备在临床上制备治疗白癜风的药物的用途。
Claims (1)
1.一种补骨脂素类化合物的用途,其特征在于,所述补骨脂素类化合物为:化合物1为9-甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;化合物2为8, 9-二甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;化合物3为4, 9-二甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;化合物4为4, 8, 9-三甲基-2H-呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;化合物5为4-甲基-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;化合物6为2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;化合物7为6-甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;化合物8为4, 6, 7-三甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;化合物9为4, 6-二甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;化合物10为6, 7-二甲基-2H-呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;化合物11为4-甲基-2H-苯并呋喃 [3,2-g]苯并吡喃-2-酮;化合物12为2H-苯并呋喃 [3,2-g]苯并吡喃-2-酮;化合物13为8, 9, 10, 11-四氢-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;化合物14为4-甲基-8, 9, 10, 11-四氢-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;化合物15为4-甲基-6, 7, 8, 9-四氢-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;化合物16为6, 7, 8, 9-四氢-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;化合物17为4-甲基-2H-苯并呋喃[2,3-h]苯并吡喃-2-酮;化合物18为4-甲基-2H-苯并呋喃 [3,2-g]苯并吡喃-2-酮;化合物19为6-苯基-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;化合物20为4-甲基-6-苯基-2H-苯并呋喃[3,2-g]苯并吡喃-2-酮;其中所述的补骨脂素类化合物中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19和20在制备治疗白癜风药物中的用途。
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