CN105820110A - 匹莫范色林新合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种匹莫范色林新合成方法，包括以化合物式(1a)为原料制备出活性脲化合物式(1)，再与化合物式(2)在碱性体系下进行反应得到匹莫范色林游离碱式(3)，然后匹莫范色林游离碱在与酒石酸成盐得到匹莫范色林半酒石酸盐式(4)，该工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产。其中HmA为m元酸的通式，HnA为n元酸的通式，m和n为1、2或3，各自分别选自为硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸或酒石酸。

Description

匹莫范色林新合成方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及匹莫范色林的制备方法以及用于制备匹莫范色林的中间体化合物，具体地，本发明公开了系列化合物的制备方法以及匹莫范色林的一种新的制备方法。
背景技术
目前全世界帕金森氏病患者约七百万到一千万，其中中国就有260万，居世界第一，目前对帕金森病症缺少特效药。匹莫范色林(或哌马色林，Pimavanserin)是由美国阿卡迪亚开发的一种新型非多巴胺神经递质类似物，可以选择性性阻断5羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用，近期临床实验表明对帕金森病伴相关精神症状患者具有较好的疗效，因此具有很广阔的市场前景。
匹莫范色林分子结构为1-(4-氟苄基)-3-(4-异丁氧基苄基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲，目前文献报道的合成方法中，关键反应在于如何快速构建产物的脲分子骨架，WO2006036874A1公开报道了匹莫范色林的制备方法如下：
该路线步骤较长，还原肟制备苄胺时使用了钯碳作为催化剂，成本较高，而且在制备异氰酸酯过程中使用了剧毒的光气，这样不仅工人操作危险性大，而且反应设备、废液废气处理也需要达到很高的标准，不利于工艺放大。
美国专利US2008280886A报道了如下路线，利用Curtius重排制备异氰酸酯，但使用了价格昂贵的DPPA，成本较高也不适合工艺放大：
中国专利公开号CN104961672A和CN104844502A分别报道了如下路线：
这些方法将其中一关键片段分子的氨基用氯甲酸酯保护后，再利用胺酯交换与另一片段分子对接得到目标分子，虽然避免了光气的使用，但是使用的氯甲酸酯仍然毒性较大，而且反应中副产物较多，工艺放大比较麻烦。
中国专利公开号CN105111135A报道了如下路线：
该方法利用4-异丁氧基苄胺与羰基二咪唑反应得到活性脲中间体，再与另一片段对接得到目标分子，该方法虽然避免了使用剧毒危险试剂，但是没有对起始原料的合成进行优化，也没有对中间体进行提纯，路线步骤稍长，实验效率不高，最终产品的纯化比较困难。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的匹莫范色林的合成方法以及制备匹莫范色林的新中间体。
为实现发明目的，本发明采取的技术方案为：
一种匹莫范色林新合成方法，包括将以化合物式(1a)制备出活性脲化合物式(1)，再与化合物式(2)在碱性体系下进行反应得到匹莫范色林游离碱式(3)，然后匹莫范色林游离碱在与酒石酸成盐得到匹莫范色林半酒石酸盐式(4)：
其中HmA为m元酸的通式，HnA为n元酸的通式，m和n为1、2或3，各自分别选自为硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸或酒石酸。
作为优选，所述的反应中碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾中的一种，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮中的一种或多种；反应温度为0～80℃。
作为优选，所述的成盐反应中，溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或甲苯或者它们的混合溶液；反应温度为0～90℃。
本发明还涉及到匹莫范色林中间体胺盐式(1a)和活性脲化合物式(1)及其制备方法：
匹莫范色林中间体化合物式(1a)的结构式为：
其中HmA为m元酸的通式，m为1、2或3，选自为硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸或酒石酸。
匹莫范色林中间体活性脲化合物式1的结构式为：
一种胺盐化合物式1a和活性脲化合物式1的制备方法，包括：
1)将4-氟苯甲醛和4-氨基-1-甲基哌啶进行还原胺化反应，经成盐反应得到式1a的化合物；
2)式1a的化合物经碱游离后与二羰基咪唑在溶剂中反应，重结晶后得到式1所示的活性脲化合物：
作为优选，所述步骤1中的还原胺化反应中还原试剂选自硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠等，反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷或甲苯；反应温度为0～50℃。
作为优选，所述步骤1中的成盐反应中，成盐的酸HmA为m元酸(m为1、2或3)的通式，可以选自硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸、酒石酸等；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或甲苯等；反应温度为0～90℃。
作为优选，所述步骤2中的碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺；溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈；反应温度为0～50℃。
本发明还涉及到匹莫范色林中间体化合物式2及其制备方法：
匹莫范色林中间体化合物式2的结构式为：
其中HnA为n元酸的通式，n为1、2或3，选自为硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸或酒石酸。
一种化合物式2的制备方法，包括：
1)将4-羟基苯腈和1-溴异丁烷在碱性体系下进行烷基化反应反应得到化合物式2a；
2)将化合物式2a在催化剂作用下完成还原反应，得到游离碱粗品式2a，最后通过成盐纯化得到化合物式2；
作为优选，所述的烷基化反应中碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醇、乙腈或丙酮；反应温度为0～80℃。
作为优选，所述的还原反应中，催化剂可以选用雷尼镍，钯碳，氯化铜等或者不选用催化剂；还原剂选用氢气，四氢锂铝、硼烷、硼氢化钠，硼氢化钾等；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯等；反应温度为-20～90℃。
作为优选所述的成盐反应中，成盐的酸HnA为n元酸(n为1、2或3)的通式，可以选自硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸、酒石酸等；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或甲苯等；反应温度为0～90℃。
本发明的有益效果体现在：本发明路线通过新方法高效合成出两关键片段分子化合物式(1)化合物和式(2)化合物，通过将4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶与羰基二咪唑反应后得到活性脲中间体式(1)，该中间体容易结晶纯化，再用活性脲中间体式(1)与另一片段化合物式(2)高效对接得到目标分子式(3)，最后成盐得到最终产品式(4)。整个方法实验操作简单，缩短了反应步骤，不仅收率较高，得到的产品纯度也较高，同时适合放大生产。
具体实施方式：
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
三口烧瓶中加入4-氟苯甲醛(12.41g,100mmol)，4-氨基-1-甲基哌啶(11.42g,100mmol)，和二氯甲烷(124mL)，搅拌反应1～2小时，加入醋酸25mL，分批次加入醋酸硼氢化钠(42.39g,200mmol)，室温反应6-8小时，反应结束加水100mL淬灭反应，并加入10％氢氧化钠溶液调节pH值至9～10，分液，水相再用二氯甲烷(143mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(143mL)，硫酸钠干燥，浓缩得油状物加入异丙醇(200mL)搅拌溶解，加热至55～60℃，滴加入85％的磷酸(8.07g,70mmol)，加入少量晶种，降至室温析晶，过滤，干燥，得化合物1a-1(23.87g,83％)。ESIm/z＝223.2(M+1)，1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.80-7.63(m,2H),7.16-6.92(m,2H),4.03-3.73(m,1H),2.82-2.71(m,2H),2.24(s,3H),2.05-1.95(m,4H),1.56-1.39(m,2H)。
实施例2
三口烧瓶中加入4-氟苯甲醛(12.41g,100mmol)，4-氨基-1-甲基哌啶(11.42g,100mmol)，和二氯甲烷(124mL)，搅拌反应1～2小时，加入醋酸25mL，分批次加入硼氢化钠(7.57g,200mmol)，室温反应6-8小时，反应结束加水100mL淬灭反应，并加入10％氢氧化钠溶液调节pH值至9～10，分液，水相再用二氯甲烷(143mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(143mL)，硫酸钠干燥，浓缩得油状物加入四氢呋喃(200mL)搅拌溶解，加热至45～55℃，滴加入甲基磺酸(19.22g,200mmol)，加入少量晶种，降至室温析晶，过滤，干燥，得化合物1a-2(29.84g,72％)。
ESIm/z＝223.2(M+1)，1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.83-7.59(m,2H),7.17-6.89(m,2H),4.04-3.70(m,1H),2.85-2.72(m,2H),2.35(s,6H),2.23(s,3H),2.05-1.95(m,4H),1.55-1.42(m,2H)。
实施例3
三口烧瓶中加入4-氟苯甲醛(12.41g,100mmol)，4-氨基-1-甲基哌啶(11.42g,100mmol)，和二氯甲烷(124mL)，搅拌反应1～2小时，加入醋酸25mL，分批次加入硼氢化钠(7.57g,200mmol)，室温反应6-8小时，反应结束加水100mL淬灭反应，并加入10％氢氧化钠溶液调节pH值至9～10，分液，水相再用二氯甲烷(143mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(143mL)，硫酸钠干燥，浓缩得油状物加入乙酸乙酯(200mL)搅拌溶解，加热至45～55℃，滴加入醋酸(12.01g,200mmol)，加入少量晶种，降至室温析晶，过滤，干燥，得化合物1a-3(27.05g,79％)。
ESIm/z＝223.2(M+1)，1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.81-7.61(m,2H),7.15-6.85(m,2H),4.05-3.72(m,1H),2.84-2.70(m,2H),2.24(s,3H),2.04-1.92(m,4H),1.80-1.40(m,8H)。
实施例4
三口烧瓶中加入4-氟苯甲醛(12.41g,100mmol)，4-氨基-1-甲基哌啶(11.42g,100mmol)，和二氯甲烷(124mL)，搅拌反应1～2小时，加入醋酸25mL，分批次加入硼氢化钠(7.57g,200mmol)，室温反应6-8小时，反应结束加水100mL淬灭反应，并加入10％氢氧化钠溶液调节pH值至9～10，分液，水相再用二氯甲烷(143mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水洗2次(143mL)，硫酸钠干燥，浓缩得油状物加入四氢呋喃(200mL)搅拌溶解，加热至45～55℃，加入对甲苯磺酸水合物(38.04g,200mmol)，加入少量晶种，降至室温析晶，过滤，干燥，得化合物1a-4(41.94g,74％)。
ESIm/z＝223.2(M+1)，1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.85-7.60(m,6H),7.17-6.89(m,6H),4.04-3.70(m,1H),2.85-2.72(m,2H),2.38(s,6H),2.23(s,3H),2.05-1.95(m,4H),1.55-1.42(m,2H)。
实施例5
三口烧瓶中加入化合物1a-1(28.76g,100mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(150mL)搅拌溶解，加入三乙胺(20.24g,200mmol)，搅拌20～30分钟后加入羰基二咪唑(17.03g,105mmol)，室温反应6-8小时。反应结束冷至室温加入水(300mL)，二氯甲烷(300mL)搅拌分液，水相再用二氯甲烷(150mL)萃取2次，合并有机相饱和食盐水(150mL)洗2次，硫酸钠干燥，浓缩除去大部分溶剂，加入石油醚(300mL)，加热重结晶，打浆，过滤干燥得白色固体中间体3(27.84g,收率88％)。ESIm/z＝317.2(M+1)，1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.04(s,1H),7.75-7.38(m,3H),7.23-6.92(m,3H),,3.89(m,1H),2.82-2.65(m,2H),2.20(s,3H),2.23-2.02(m,4H),1.54-1.26(m,2H)ppm。
实施例6
三口烧瓶中加入化合物4-羟基苯腈(11.91g,100mmol)，丙酮(120mL)，搅拌溶解，加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，搅拌均匀后加入溴代异丁烷(20.55g,150mmol)，加热至50℃反应4-6小时。反应结束旋去大部分丙酮，加入水(120mL)，乙酸乙酯(120mL)，分液，水相再用乙酸乙酯(60mL)萃取1次，合并有机相食盐水(120mL)洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得油状物2a粗品直接投下一步反应。
ESIm/z＝176.1(M+1)。
实施例7
三口瓶中加入化合物2a(由实施例4所得，计100mmol)，氯化铜(3.36g,25mmol)，异丙醇(200mL)，水(20mL)，搅拌均匀后分批次加入硼氢化钾(16.18g,300mmol)，加热至内温60～65℃反应5～8小时。反应结束加入，浓缩除去部分甲醇，加入乙酸乙酯(200mL)，分液，水相再用饱和食盐水洗涤2次，加入对甲苯磺酸水合物(38.04g,200mmol),室温搅拌3～4小时，析出大量固体，过滤，干燥得中间体2-1(26.36g,两步收率75％)。ESIm/z＝180.1(M+1)，1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.35-7.10(m,4H)6.87(d,J＝8.4Hz,2H),3.70(d,J＝6.4Hz,2H),3.62(s,2H),2.37(s,3H),2.15-2.00(m,1H),1.03(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实施例8
加氢釜中加入化合物2a(由实施例4所得，计100mmol)，雷尼镍(1.2g)，甲醇(200mL)，切换氮气1次后切换氢气3次，保持反应釜内压力10Mpa，加热至内温40～50℃反应4-6小时。反应结束放出氢气，硅藻土过滤，甲醇(50mL)洗涤，浓缩除去部分甲醇，加入异丙醇(200mL)，加入对甲苯磺酸水合物(38.04g,200mmol),室温搅拌1～2小时，析出大量固体，冷至0℃打浆2～3小时，过滤，干燥得中间体2-2(16.44g,两步收率72％)。
实施例9
三口烧瓶中加入化合物1(31.64g,100mmol)，化合物2-1(36.90g,105mmol)，二氯甲烷(320mL)，搅拌均匀后加入三乙胺(20.24g,200mmol)，室温反应4-6小时，反应结束加入水(320mL)，分液，水相再用二氯甲烷(60mL)萃取2次，合并有机相食盐水(160mL)洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得油状物匹莫范色林游离胺3直接投下一步反应。
实施例10
三口烧瓶中加入化合物3(计100mmol)，无水乙醇(463mL)，搅拌均匀后加热至60～65℃，加入酒石酸(7.08g,52mmol)，搅拌10分钟后加入少量产品晶种，缓慢冷至室温打浆，过滤，干燥得产品匹莫范色林半酒石酸盐4(41.60g，两步收率83％)。

Claims (10)

1.一种匹莫范色林新合成方法，其特征在于包括以化合物式(1a)制备出活性脲化合物式(1)，再与化合物式(2)在碱性体系下进行反应得到匹莫范色林游离碱式(3)，然后匹莫范色林游离碱在与酒石酸成盐得到匹莫范色林半酒石酸盐式(4):
其中HmA为m元酸的通式，HnA为n元酸的通式，m和n为1、2或3，各自分别选自为硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸或酒石酸。
2.根据权利要求1所述的一种匹莫范色林新合成方法，其特征在于所述的反应中碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾中的一种，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或丙酮中的一种或多种；反应温度为0～80℃。
3.根据权利要求1所述的一种匹莫范色林新合成方法，其特征在于所述的成盐反应中，溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或甲苯或者它们的混合溶液；反应温度为0～90℃。
4.匹莫范色林中间体化合物式(1a)的结构式为：
其中HmA为m元酸的通式，m为1、2或3，选自为硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸或酒石酸。
5.匹莫范色林中间体活性脲化合物式(1)的结构式为：
6.一种如权利要求5所述的活性脲化合物式(1)的制备方法，其特征在于包括：
1)将4-氟苯甲醛和4-氨基-1-甲基哌啶进行还原胺化反应，经成盐反应得到式(1a)的化合物；
2)式(1a)的化合物经碱游离后与二羰基咪唑在溶剂中反应，重结晶后得到式(1)所示的活性脲化合物：
其中HmA为m元酸的通式，m为1、2或3，选自为硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸或酒石酸。
7.根据权利要求6所述的活性脲化合物式(1)的制备方法，其特征在于所述步骤1中的还原胺化反应中还原试剂选自硼氢化钠，醋酸硼氢化钠，氰基硼氢化钠等，反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷或甲苯；反应温度为0～50℃；所述步骤1中的成盐反应中溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或甲苯；反应温度为0～90℃,；所述步骤2中的碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺；溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈；反应温度为0～50℃。
8.匹莫范色林中间体化合物式(2)的结构式为：
其中HnA为n元酸的通式，n为1、2或3，选自为硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸或酒石酸。
9.一种如权利要求8所述的匹莫范色林中间体化合物式(2)的制备方法，其特征在于包括：
1)将4-羟基苯腈和1-溴异丁烷在碱性体系下进行烷基化反应反应得到化合物式(2a)；
2)将化合物式2a在催化剂作用下完成还原反应，得到游离碱粗品式2a，最后通过成盐纯化得到化合物式(2)；
10.根据权利要求9所述的匹莫范色林中间体化合物式(2)的制备方法，其特征在于所述的烷基化反应中碱选自有机碱和无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾，有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺；反应溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醇、乙腈或丙酮；反应温度为0～80℃；所述的还原反应中，催化剂可以选用雷尼镍，钯碳，氯化铜等或者不选用催化剂；还原剂选用氢气，四氢锂铝、硼烷、硼氢化钠，硼氢化钾等；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；反应温度为-20～90℃；所述的成盐反应中溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈或甲苯等；反应温度为0～90℃。
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