CN108947891B - 利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法 - Google Patents

利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法。合成路线包括

Description

利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法
技术领域
本发明涉及医药分子的合成领域，特别涉及医药分子的合成工艺，具体涉及一种制备匹匹莫范色林、匹莫范色林酒石酸盐的方法。
背景技术
目前全世界帕金森氏病患者约七百万到一千万，中国就有260万，居世界第一，每年还会增加10万新发病患者。50％以上的帕金森氏病患者曾有过精神症状(PDP)。这些精神症状主要表现为幻觉和妄想，给帕金森氏病患者的治疗和护理带来更大挑战。帕金森病精神症是帕金森病患者进入老年看护公寓的一个主要原因。目前帕金森病精神症现在除了低剂量氯氮平(clozapine，Clozaril)之外没有批准其他药物，而氯氮平有严重的安全隐患，可导致危险的白细胞数量下降及嗜睡副作用。
阿卡迪亚公司研发的酒石酸匹莫范色林(Pimavanserin，Nuolazid)用于治疗帕金森氏病精神症状，为非多巴胺神经递质类似物，可以选择性阻断5羟色胺2A受体而不影响多巴胺的作用。
目前为止，关于匹莫范色林合成的合成专利较少，CN105111135A报道了如下路线：
Figure GDA0002438558930000011
该路线以羰基二咪唑作为得到活性脲中间体来源，虽然避免了使用剧毒危险试剂，但是路线步骤长，中间体没有进行纯化，终产品的纯化比较困难。
CN105418460A公开了下述的制备方法：
Figure GDA0002438558930000021
该方法虽使用了氯甲酸酯代替了剧毒的光气，但是氯甲酸酯毒性依然巨大，环境污染严重，且反应步骤较多，收率低。
CN201610302251公开了下述的制备方法：
Figure GDA0002438558930000022
该方法虽使用硼氢化钾/氯化铜还原氰基，但是需要高温，操作不安全。同时使用羰基二咪唑作为得到活性脲中间体来源，中间体需要强酸成盐，反应操作复杂，对设备腐蚀大。
US7790899B2报道如下合成路线：
Figure GDA0002438558930000031
该路线的缺点：(1)使用氢气参加反应需要在高压下进行，安全风险高；反应需要催化剂钯炭，价格昂贵。(2)反应中涉及到有毒性的光气，对操作者的健康影响较大，不利于环境保护，安全风险高，不利于工业化生产。
US7601740B2中描述另一种合成路线，如下：
Figure GDA0002438558930000032
该路线使用的DPPA价格昂贵，反应过程中将经过叠氮化合物中间体，生成的叠氮化合物存在***、剧毒等安全隐患。
如何开发一种反应条件温和，反应步骤少的匹莫范色林及其酒石酸盐的制备方法是一项具有挑战性的工作。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种反应条件温和，收率高的匹莫范色林及匹莫范色林酒石酸盐的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法，其合成路线包括：
Figure GDA0002438558930000041
式中，X为卤素；包括如下步骤：
1)以4-羟基苯甲腈和卤代异丁烷为原料，经过醚化反应得到4-异丁氧基苯甲腈；
2)使用还原剂将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺；
3)将4-异丁氧基苄胺与三光气酰化反应得到异氰酸4-丁氧基苄基酯；
4)将异氰酸4-丁氧基苄基酯与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺反应，合成得到匹莫范色林；或进一步与酒石酸成盐得到匹莫范色林酒石酸盐。
作为上述方法的进一步改进，卤代烷烃试剂选自氯代异丁烷、溴代异丁烷、碘代异丁烷中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进，醚化反应使用的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、乙二胺、三乙烯二胺中的任一种或其任意组合。
作为上述方法的进一步改进，醚化反应使用的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的任一种或其任意组合。
作为上述方法的进一步改进，醚化反应的温度为10～110℃，优选为50～100℃。
作为上述方法的进一步改进，将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺使用的还原剂选自硼烷、硼氢盐。
作为上述方法的进一步改进，硼氢盐选自氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾。
作为上述方法的进一步改进，将4-异丁氧基苯甲腈还原为4-异丁氧基苄胺的反应温度为-15～70℃，优选为-15～50℃。
作为上述方法的进一步改进，将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺使用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇。
作为上述方法的进一步改进，将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺使用的催化剂选自碘、氯化钙、氯化镍、氯化锆、氯化铜、氯化铟。
作为上述方法的进一步改进，酰化反应的溶剂为非质子化有机溶剂。
作为上述方法的进一步改进，步骤4)中，反应制备匹莫范色林的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进，步骤4)中，制备匹莫范色林的反应温度为-15～100℃，优选为-15～70℃。
作为上述方法的进一步改进，(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌叮-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲与酒石酸按照摩尔比1：(0.5～0.6)溶解在溶剂A中，40～80℃反应完全后，降温析晶，抽滤，得到匹莫范色林酒石酸盐。
作为上述方法的进一步改进，使用的溶剂A为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈或乙酸乙酯中的至少一种。
本发明的有益效果是：
1)本发明的匹莫范色林制备方法，通过改变合成路线，使用硼烷、硼氢盐作为还原剂，氯盐作为催化剂，共同作用还原氰基，反应选择性好，避免了危险试剂雷尼镍的使用，降低了匹莫范色林的生产安全风险。
2)本发明方法使用的原料安全，成本低廉，有效降低了生产成本。
3)本发明方法的反应条件温和，可以避免毒性大且不易操作的光气的使用，工业上易于实现。
4)本发明方法的中间体及产物分离纯化容易，甚至不需要经过分离中间体，即可直接进行下一步反应制备匹莫范色林或匹莫范色林酒石酸盐，操作简单，重现性好，匹莫范色林的产品品质和收率比现有技术更高。
附图说明
图1是本发明的匹莫范色林HPLC图谱；
图2是本发明的匹莫范色林酒石酸盐的HPLC图谱；
图3是本发明的匹莫范色林酒石酸盐的HPLC晶型Ⅰ的XRD图谱。
具体实施方式
一种利用三光气安全制备匹莫范色林及其酒石酸盐的方法，其合成路线包括：
Figure GDA0002438558930000061
式中，X为卤素；包括如下步骤：
1)以4-羟基苯甲腈和卤代异丁烷为原料，经过醚化反应得到4-异丁氧基苯甲腈；
2)使用还原剂将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺；
3)将4-异丁氧基苄胺与三光气酰化反应得到异氰酸4-丁氧基苄基酯；
4)异氰酸4-丁氧基苄基酯与制得的N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺合成得到匹莫范色林，进一步与酒石酸成盐得到匹莫范色林酒石酸盐。
作为上述方法的进一步改进，卤代烷烃试剂选自氯代异丁烷、溴代异丁烷、碘代异丁烷中的至少一种。可以通过监测反应情况，确定不同条件下的最佳卤代烷烃试剂。
作为上述方法的进一步改进，醚化反应使用的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、乙二胺、三乙烯二胺中的任一种或其任意组合。缚酸剂可以更好地引发反应，并消耗反应过程中产生的酸反应，促进反应的进行。
作为上述方法的进一步改进，醚化反应使用的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的任一种或其任意组合。这些溶剂可以更好地促进反应，减少副产物的生成。
反应温度低，反应慢，反应进行的不彻底；反应温度高，副反应变高，影响产品收率以及纯度。作为上述方法的进一步改进，醚化反应的温度为10～110℃，优选为50～100℃。本领域人员可以进一步通过监测反应过程，确定各反应条件下的最适反应温度。
作为上述方法的进一步改进，将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺使用的还原剂选自硼烷、硼氢盐。
作为上述方法的进一步改进，硼氢盐选自氢化锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾。
作为上述方法的进一步改进，将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺使用的催化剂选自碘、氯化钙、氯化镍、氯化锆、氯化铜、氯化铟。
作为上述方法的进一步改进，将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺使用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇。
硼烷、硼氢盐的具体种类可以根据催化剂、溶剂的种类、反应的具体情况进行调整，以获得最佳的反应效果。
反应温度低，反应慢，反应进行的不彻底；反应温度高，副反应变高，影响产品收率以及纯度。并且反应温度过高，反应剧烈，容易冲料，不利于生产操作。作为上述方法的进一步改进，将4-异丁氧基苯甲腈还原为4-异丁氧基苄胺的反应温度为-15～70℃，优选为-15～50℃。本领域人员可以进一步通过监测反应过程，确定各反应条件下的最适反应温度。
为避免三光气在反应过程中与溶剂反应，产生不必要的副产物，影响产率等。作为上述方法的进一步改进，酰化反应的溶剂为非质子化有机溶剂。非质子化有机溶剂包括但不限于甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、丙酮等。可以通过监测反应过程中副产物的产生情况、反应速度等综合确定最佳的溶剂。
反应温度低，反应慢，反应进行的不彻底；反应温度高，副反应变高，影响产品收率以及纯度。作为上述方法的进一步改进，酰化反应的温度为-15～100℃，优选为-15～70℃。可以通过监测反应过程中副产物的产生情况、反应速度等综合确定最佳的反应温度。
反应温度低，反应慢，反应进行的不彻底；反应温度高，副反应变高，影响产品收率以及纯度。作为上述方法的进一步改进，步骤4)中，制备匹莫范色林的反应温度为-15～100℃，优选为-15～70℃。可以通过监测反应过程中副产物的产生情况、反应速度等综合确定最佳的反应温度。
作为上述方法的进一步改进，步骤4)中，反应制备匹莫范色林的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯中的至少一种。
作为上述方法的进一步改进，(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌叮-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲与酒石酸按照摩尔比1：(0.5～0.6)溶解在溶剂A中，40～80℃反应完全后，降温析晶，抽滤，得到匹莫范色林酒石酸盐。这样可以有效减少原料的损失，同时获得高纯度的匹莫范色林酒石酸盐。
作为上述方法的进一步改进，使用的溶剂A为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈或乙酸乙酯中的至少一种。
溶剂只要可以较好地溶解反应产物，同时不影响反应的正常进行即可。为提高生产效率，反应制备匹莫范色林的溶剂和制备匹莫范色林酒石酸盐的操作中，优选使用相同的溶剂。
下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。
以下实施例中使用到的部分原料，可以按现有方法制备得到或购买得到，或者按如下的方法合成得到。
实施例1
由化合物1制备化合物3
Figure GDA0002438558930000081
1)250mL三口瓶中加入对羟基苯甲醛(14.6g,122.8mmo1)，无水碳酸钾(25.4g,184.2mmoL)，碘化钾(1.4g,12.3mmoL)以及75mL DMF，加热到85℃；
2)向反应体系中缓慢加入氯代异丁烷(34.1g,368.4mmo1)，加毕，体系在85℃条件下反应6h；
3)停止反应，体系冷却至室温，过滤、滤饼用90mL乙酸乙酯冲洗2次；
4)将滤液倒入250mL水中，分出有机相，水相分别用90mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得19.4g化合物，淡黄色液体，收率90％。
MS(m/z)：[M+H]+＝176.2；化合物3核磁数据如下：'H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.85(d,2H),7.08(d,2H),3.86(d,2H),1.93-1.85(m,1H),0.96(d,6H)。
由化合物3制备化合物4
Figure GDA0002438558930000091
5)250mL三口瓶中加入4-异丁氧基苯甲腈(10g,57.07mmo1)，六水氯化镍(13.6g,57.07mmoL)，无水甲醇150mL，氮气置换三次，氮气保护下降温至0～10℃，分批加入硼氢化钠(6.5g,171.2mmo1)；
6)加料完毕，缓慢升温至20～30℃，保温反应6h；
7)将反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩蒸除大部分的甲醇；
8)加入乙酸乙酯60mL，缓慢滴加10％盐酸调节pH＝1～2后，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝11～12后分液，水相用乙酸乙酯60mL萃取，合并有机相；
9)有机相用60mL水洗涤一次、60mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，过滤，滤液旋干得8.6g化合物，淡黄色液体，收率79％。
MS(m/z)：[M+H]+＝180.2；化合物4核磁数据如下：'H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.85(d,2H),7.08(d,2H),4.19(s,2H),3.86(d,2H),1.93-1.85(m,1H),0.96(d,6H)。
由化合物4制备化合物匹莫范色林
Figure GDA0002438558930000092
10)250mL三口瓶中加入三光气(7.1g,24mmoL)，四氢呋喃86mL，氮气置换三次，氮气保护下降温至-10～10℃；控制温度在-10～10℃，滴加4-异丁氧基苄胺/四氢呋喃溶液(4-异丁氧基苄胺8.6g,48.0mmoL+三乙胺9.7g,96.0mmoL+四氢呋喃43mL)；滴加完毕，在-10～10℃，保温4～5h，室温下保温4～5h，65～70℃回流4～5h，真空浓缩溶剂至无明显液滴，得异氰酸4-丁氧基苄基酯粗品；
11)250mL三口瓶中用四氢呋喃86mL将上述异氰酸4-丁氧基苄基酯粗品溶解，体系降温至-10～10℃，搅拌0.5h后，滴加化合物8(9.6g,43.2mmoL)的四氢呋喃溶液(43mL)；滴加完毕，在室温12h后，缓慢滴加水淬灭反应，在40～50℃浓缩至无明显馏分后，加入乙酸乙酯萃取洗涤，干燥后浓缩至大量固体析出滴加正庚烷析晶，得匹莫范色林粗品，粗品通过乙醇/水重结晶，过滤干燥，得到白色粉末匹莫范色林17.0g。
两步收率83％，HPLC纯度99.9％，[HPLC归一化法：色谱柱岛津C18柱(250*4.6mm,6μm)；流动性0.1％磷酸水溶液(加三乙胺调节pH＝6.5)-乙腈(50:50)，检测波长215nm；柱温25℃；流速1mL/min]，HPLC图如图1所示。
匹莫范色林MS(m/z)：[M+H]+＝428.6；核磁数据如下:'H NMR(400MHz,CDCl3)(ppm):7.35-7.24(m,2H),7.13-7.01(m,4H),6.85(d,2H),5.94(s,1H),4.77(s,1H),4.25(s,2H),3.71(d,2H),3.17-3.05(m,2H),2.41-2.34(m,4H),2.7(s,3H),1.86-1.54(m,4H),0.95(d,6H)。
实施例2：
由化合物1制备化合物3
Figure GDA0002438558930000101
1)250mL三口瓶中加入对羟基苯甲醛(14.6g,122.8mmo1)，无水碳酸钾(25.4g,184.2mmoL)，碘化钾(1.4g,12.3mmoL)以及75mL DMF，加热到90℃；
2)向反应体系中缓慢加入溴代异丁烷(50.5g,368.4mmo1)，加毕，体系在90℃条件下反应5h；
3)停止反应，体系冷却至室温，过滤、滤饼用90mL乙酸乙酯冲洗2次；
4)将滤液倒入250mL水中，分出有机相，水相分别用90mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得19.8g化合物，淡黄色液体，收率92％。
由化合物3制备化合物4
Figure GDA0002438558930000102
5)250mL三口瓶中加入4-异丁氧基苯甲腈(10g,57.07mmo1)，氯化铟(12.6g,57.07mmoL)，无水甲醇150mL，氮气置换三次，氮气保护下降温至0～10℃，分批加入硼氢化钠(6.5g,171.2mmo1)；
6)加料完毕，缓慢升温至30～35℃，保温反应6h；
7)将反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩蒸除大部分的甲醇；
8)加入乙酸乙酯60mL，缓慢滴加10％盐酸调节pH＝1～2后，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝11～12后分液，水相用乙酸乙酯60mL萃取，合并有机相；
9)有机相用60mL水洗涤一次、60mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，过滤，滤液旋干得7.3g化合物，淡黄色液体，收率72％。
由化合物4制备化合物匹莫范色林
Figure GDA0002438558930000111
10)250mL三口瓶中加入三光气(7.1g,24mmoL)，甲苯86mL，氮气置换三次，氮气保护下降温至-10～10℃；控制温度在-10～10℃，滴加4-异丁氧基苄胺/甲苯溶液(4-异丁氧基苄胺8.6g,48.0mmoL+三乙胺9.7g,96.0mmoL+甲苯43mL)；滴加完毕，在-10～10℃，保温4～5h，室温下保温4～5h，60～70℃保温1～2h，真空浓缩溶剂至无明显液滴，得异氰酸4-丁氧基苄基酯粗品；
11)250mL三口瓶中用甲苯86mL将上述异氰酸4-丁氧基苄基酯粗品溶解，体系降温至-10～10℃，搅拌0.5h后，滴加化合物8(9.6g,43.2mmoL)的甲苯溶液(43mL)，滴加完毕。在室温12h后，缓慢滴加水淬灭反应，静置分液，甲苯二萃后，有机相用水洗涤，干燥后浓缩至大量固体析出滴加正庚烷析晶，得匹莫范色林粗品，粗品通过乙醇/水重结晶，过滤干燥，得到白色粉末匹莫范色林16.6g，两步收率81％，HPLC纯度99.8％。
实施例3：
由化合物1制备化合物3
Figure GDA0002438558930000112
1)250mL三口瓶中加入对羟基苯甲醛(14.6g,122.8mmo1)，无水碳酸钾(25.4g,184.2mmoL)，碘化钾(1.4g,12.3mmoL)以及75mL DMF，加热到100℃；
2)向反应体系中缓慢加入碘代异丁烷(67.8g,368.4mmo1)，加毕，体系在100℃条件下反应5h；
3)停止反应，体系冷却至室温，过滤、滤饼用90mL乙酸乙酯冲洗2次；
4)将滤液倒入250mL水中，分出有机相，水相分别用90mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用150mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得19.6g化合物，淡黄色液体，收率91％。
由化合物3制备化合物4
Figure GDA0002438558930000121
5)250mL三口瓶中加入4-异丁氧基苯甲腈(10g,57.07mmo1)，氯化铜(9.7g,57.07mmoL)，无水甲醇150mL，氮气置换三次，氮气保护下降温至0～10℃，分批加入硼氢化钠(6.5g,171.2mmo1)；
6)加料完毕，缓慢升温至40～50℃，保温反应6h；
7)将反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩蒸除大部分的甲醇；
8)加入乙酸乙酯60mL，缓慢滴加10％盐酸调节pH＝1～2后，用15％氢氧化钠溶液调节pH＝11-12后分液，水相用乙酸乙酯60mL萃取，合并有机相；
9)有机相用60mL水洗涤一次、60mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，干燥完毕，过滤，滤液旋干得7.0g化合物，淡黄色液体，收率69％。
由化合物4制备化合物匹莫范色林
Figure GDA0002438558930000122
10)250mL三口瓶中加入三光气(7.1g,24mmoL)，二氯甲烷86mL，氮气置换三次，氮气保护下降温至-10～10℃；控制温度在-10～10℃，滴加4-异丁氧基苄胺/二氯甲烷溶液(4-异丁氧基苄胺8.6g,48.0mmoL+三乙胺9.7g,96.0mmoL+二氯甲烷43mL)；滴加完毕，在-10～10℃，保温4～5h，室温下保温4～5h，35-40℃回流4～5h，真空浓缩溶剂至无明显液滴，得异氰酸4-丁氧基苄基酯粗品。
11)250mL三口瓶中用甲苯86mL将上述异氰酸4-丁氧基苄基酯粗品溶解，体系降温至-10～10℃，搅拌0.5h后，滴加化合物8(9.6g,43.2mmoL)的二氯甲烷溶液(43mL)，滴加完毕。在室温12h后，缓慢滴加水淬灭反应，静置分液，二氯甲烷二萃后，有机相用水洗涤，干燥后浓缩至大量固体析出滴加正庚烷析晶，得匹莫范色林粗品，粗品通过乙醇/水重结晶，过滤干燥，得到白色粉末匹莫范色林16.0g，两步收率78％，HPLC纯度99.8％。
实施例的结果表明，本发明方法可以简便地获得高纯度的匹莫范色林，同时其产率也显著高于现有技术。
重复文献和专利所述路线，得到其收率及纯度数据，与本发明数据进行对比：
对比例1：US7790899B2公开的方法制备酒石酸匹莫范色林
对比例2：CN105418460A公开的方法制备匹莫范色林
不同匹莫范色林制备方法的比较情况如表1所示：
表1、不同匹莫范色林制备方法的情况比较表
Figure GDA0002438558930000131
由表中数据可知：
本发明的方法，通过改变合成工艺，大幅减少了产物中杂质的量，与对比例1和对比例2相比，杂质的量分别由1.6％和1.0降低至0.1～0.2％，杂质的量显著减少，产品的质量更加可控，大大减少了产物的纯化难度。
与对比例1相比，实施例1、2和3差异在于减少了反应步骤，且避免了雷尼镍、光气的使用，中间体无需成盐后游离参与反应。简化了步骤降低物料成本，生成更安全，且收率有显著提高。
与对比例2相比：实施例1、2和3差异在于采用NaBH4/氯盐体系还原，且中间体无需成盐后游离参与反应，匹莫范色林无需柱层析纯化。降低了物料成本，简化了操作，同时提高了产物的收率。
对比实施例1、2和3发现，NaBH4/六水氯化镍的还原体系还原效果最好，从而促使产率提高明显。推测是硼氢化钠和氯化镍反应生成硼镍化合物和氢气，硼镍化合物的催化活性高，从而高效催化还原氰基为氨基。
综上所述，使用本发明的工艺参数实施反应可以简化酒石酸匹莫范色林的合成工艺，反应条件温和，操作步骤简单，产品品质和收率明显提高，降低了酒石酸匹莫范色林的合成成本。
由匹莫范色林制备匹莫范色林酒石酸盐
Figure GDA0002438558930000141
250mL三口瓶加入90mL异丙醇、6g匹莫范色林，1.08g L-酒石酸，二氯甲烷6mL，氮气置换，氮气保护下升温至70±5℃，保温5h，缓慢降温至0-5℃，保温2h后过滤，滤饼用9mL预冷的异丙醇淋洗，湿品在60℃下真空干燥，得白色粉末匹莫范色林酒石酸盐6.5g，收率93％，纯度99.9％(HPLC图谱如图2所示)，异丙醇2.0％(存在匹莫范色林酒石酸盐的异丙醇溶剂化物)。通过XRD(图3)确认为晶型Ⅰ，DSC测量表明熔点大约为128℃，熔融焓大约为75.02J/g。
所得固体的X-射线粉末衍射特征峰数据如表2所示：
表2、制得的匹莫范色林酒石酸盐X-射线粉末衍射特征峰数据
Figure GDA0002438558930000142
Figure GDA0002438558930000151
制备无定型匹莫范色林酒石酸盐
Figure GDA0002438558930000152
取10克样品加入40mL纯化水，常温下搅拌溶解0.5h。将溶解液通过0.22μm滤膜过滤后将滤液于-15--10℃下预冻12h。将冻干盘转移至小冻干机进行冻干操作。冻干参数：冷肼温度-78～-80℃，真空度＜100Pa，冻干时间36～48h。最终得到无定型匹莫范色林9.8g，收率98％。通过差示扫描热量法以及X射线粉末衍射法检测确认所得产物为无定型状态。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (12)

1.一种利用三光气制备匹莫范色林及其L-酒石酸盐的方法，其合成路线包括：
Figure FDA0002816362090000011
式中，X为卤素；包括如下步骤：
1)以4-羟基苯甲腈和卤代异丁烷为原料，经过醚化反应得到4-异丁氧基苯甲腈；
2)使用还原剂将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺，还原体系为NaBH4/六水氯化镍；
3)将4-异丁氧基苄胺与三光气酰化反应得到异氰酸4-丁氧基苄基酯；
4)将异氰酸4-丁氧基苄基酯与N-(4-氟苄基)-1-甲基-4-哌啶胺反应，合成得到匹莫范色林；或进一步与L-酒石酸成盐得到匹莫范色林L-酒石酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：卤代异丁烷选自氯代异丁烷、溴代异丁烷、碘代异丁烷中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：醚化反应使用的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、乙二胺、三乙烯二胺中的任一种或其任意组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：醚化反应使用的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、异丙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的任一种或其任意组合。
5.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于：醚化反应的温度为10～110℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：将4-异丁氧基苯甲腈还原为4-异丁氧基苄胺的反应温度为-15～70℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：将4-异丁氧基苯甲腈还原得到4-异丁氧基苄胺使用的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇。
8.根据权利要求1～4、6、7任一项所述的方法，其特征在于：酰化反应的溶剂为非质子化有机溶剂。
9.根据权利要求1～4、6、7任一项所述的方法，其特征在于：步骤4)中，反应制备匹莫范色林的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤4)中，制备匹莫范色林的反应温度为-15～100℃。
11.根据权利要求1～4、6、7任一项所述的方法，其特征在于：N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-异丁氧基苄基)脲与L-酒石酸按照摩尔比1：(0.5～0.6)溶解在溶剂A中，40～80℃反应完全后，降温析晶，抽滤，得到匹莫范色林L-酒石酸盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：使用的溶剂A为无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙腈或乙酸乙酯中的至少一种。
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