CN105814032A - 通过Cα-取代的N-烷基-甘氨酸酯衍生物合成1-烷基-2-氨基-咪唑-5-羧酸酯 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了高效高产制备TH?302的方法，其包括至少一个步骤，其中在水层中产生二氧戊环中间体，从而得到适于扩大条件的合成。
Description
背景技术
在癌症治疗中使用的基于磷酰胺酯的烷化剂如环磷酰胺和异环磷酰胺，是化学治疗烷化剂的重要亚类。环磷酰胺和异环磷酰胺各自在肝脏中激活，释放的活性烷化剂在肿瘤细胞内使亲核部分诸如DNA烷基化，以充当化疗剂。如果活性烷化剂在肿瘤外释放，则DNA和其它亲核部分如健康非癌细胞的生物分子的磷酸、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基团能够得到烷基化。健康细胞的这种烷基化可能导致患者中不希望的毒性事件(见Hardman等人，同上)。
但是仍然需要可用于治疗癌症或其它高增生性疾病病症的新的基于磷酰胺酯的烷化剂，优选对正常细胞毒性较低的化合物。TH-302是这样的化合物并且其描述于WO07/002931。本发明涉及制备TH-302的新方法和制备新的中间体的新方法。
发明内容
在某些方面，本发明涉及高效高产制备TH-302或其药学上可接受的盐的方法：
在某些实施方案中，本发明提供制备TH-302或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式V的化合物或盐转化为式IV的化合物或盐，和将式IV的化合物或盐转化为TH-302或其盐的步骤：
其中R1、R2、R3、R4和n如下所述；
发明详述
1.定义
本发明的化合物包括通常如上所述的那些，并且通过本文所公开的类、亚类和种类进一步说明。如本文中所用的，除非另有说明，应适用下列定义。为了本发明的目的，化学元素是按照化学和物理手册第75版CAS版的元素周期表确定的。另外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry(有机化学)”,Thomas Sorrell,University ScienceBooks,Sausalito:1999，和“March’s Advanced Organic Chemistry(March的高级有机化学)”,第5版,Ed.:Smith,M.B.和March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001，其全部内容通过引用并入本文。
本文所用的术语“脂族”或“脂肪族基”是指：直链(即无支链)或支链的、取代或未取代的烃链，其是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元；或单环烃或二环烃，其是完全饱和的或含有一个或多个无芳香性的不饱和单元(这里也称为“碳环”，“环脂族”或“环烷基”)，其具有附连到分子的其余部分的单个点。除非另有说明，脂肪族基含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基含有1-5个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基含有1-4个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基含有1-3个脂族碳原子，又在其他实施方案中，脂肪族基含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元(但其不是芳香性的)的单环C3-C6烃，该不饱和单元具有附连到分子的其余部分的单个点。示例性的脂肪族基团是直链或支链的、取代的或未取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4的直链或支链烷基。示例性的低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低级卤代烷基”指的是被一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮或磷的一个或多个(包括氮、硫或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”是指该部分具有一个或多个不饱和单元。
如本文所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”指的是如本文所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基即-(CH2)n-，其中n是正整数，优选从1至6、从1至4、从1至3、从1至2或从2至3。取代的亚烷基链是其中一个或多个亚甲基氢原子被取代基替换的聚亚甲基。适合的取代基包括下文中对取代的脂肪族基团所述的。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是其中一个或多个氢原子被取代基替换的含有至少一个双键的聚亚甲基。适合的取代基包括下文中对取代的脂肪族基团所述的。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中较大部分的一部分使用的术语“芳基”，是指具有总计5-14个环成员的单环和双环的环体系，其中体系中的至少一个环是芳族的，并且其中该体系中的每个环含有3-7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”可互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环体系。示例性的芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。其中芳香环被稠合到一个或多个非芳香环的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺、邻萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等，也包括在如本文所用的术语“芳基”的范围之内。
术语“杂芳基”和“杂芳基-”单独或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”的较大部分的一部分使用时是指这样的基团，即其具有5-10个环原子，优选5、6或9个环原子；具有在环阵列中共享的6、10、14个π电子；除碳原子外还具有1-5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于：噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，***基，四唑基，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基，噻唑基，异噻唑，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲嗪基，嘌呤基，萘啶基，和蝶啶基。本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳基-”也包括其中杂芳环稠合到一个或多个芳基、环脂族或杂环基环的基团，其中连接基团或连接点位于杂芳环上。非限制性实例包括：吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，4H-喹嗪基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩恶嗪基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，和吡啶并[2,3-b]-1,4-恶嗪-3(4H)-酮。杂芳基是任选的单环或双环。术语“杂芳基”与术语“杂芳环”、“杂芳基团”或“杂芳族”可互换使用，其中任何术语都包括任选地取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地被任选地取代。
如本文中所用的，术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环”可互换使用，并且是指稳定的5-7元单环或7-10元双环杂环部分，其是饱和或部分不饱和的，并且除碳原子外还具有一个或多个、优选一至四个如上定义的杂原子。当用于指杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。作为一个例子，在具有选自氧、硫或氮的0-3个杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮是N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在带来稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接其侧基，任何环原子可任选地被取代。这种饱和或部分不饱和的杂环基的实例包括但不限于：四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，哌啶基，吡咯啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，恶唑烷基，哌嗪基，二氧己环基，二氧戊环基，二氮杂基(diazepinyl)，氧杂氮杂基(oxazepinyl)，硫杂氮杂基(thiazepinyl)，吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换使用，并且也包括其中杂环基环稠合到一个或多个芳基、杂芳基或环脂族环的基团，如二氢吲哚基，3H-吲哚基，色满基，菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点位于杂环基环上。杂环基团是任选的单环或双环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地被任选地取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意欲涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意欲包括如本文所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的某些化合物含有“任选取代的”部分。一般而言，术语“取代的”，无论前面有无术语“任选”，都意味着指定部分的一个或多个氢被适合的取代基替换。“取代的”适用于从结构显示或隐示的一个或多个氢(例如，是指至少以及指至少除非另有说明，“任选取代的”基团在基团的每个可取代位置具有适合的取代基，并且当任何给定结构中一个以上的位置被选自指定的组中的一个以上取代基取代时，则该取代基在每一个位置上可以相同或不同。本发明所设想的取代基组合优选是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”是指当经受允许它们的生产、检测以及在某些实施方案中用于本文所公开的一个或多个目的的回收、纯化以及用途的条件时基本上不改变的化合物。
“任选取代的”基团上的可取代碳原子上的适合的一价取代基独立地是：氘；卤素；–(CH2)0–4Ro；–(CH2)0–4ORo；-O(CH2)0-4Ro、–O–(CH2)0–4C(O)ORo；–(CH2)0–4CH(ORo)2；–(CH2)0–4SRo；任选被Ro取代的–(CH2)0–4Ph；任选被Ro取代的–(CH2)0–4O(CH2)0–1Ph；任选被Ro取代的–CH＝CHPh；任选被Ro取代的–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基；–NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(Ro)2；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)Ro；–N(Ro)C(S)Ro；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；–(CH2)0–4N(Ro)C(O)ORo；–N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；–(CH2)0–4C(O)Ro；–C(S)Ro；–(CH2)0–4C(O)ORo；–(CH2)0–4C(O)SRo；-(CH2)0–4C(O)OSiRo 3；–(CH2)0–4OC(O)Ro；–OC(O)(CH2)0–4SRo；SC(S)SRo；–(CH2)0–4SC(O)Ro；–(CH2)0–4C(O)NRo 2；–C(S)NRo 2；–C(S)SRo；–SC(S)SRo,-(CH2)0–4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；–C(O)C(O)Ro；–C(O)CH2C(O)Ro；–C(NORo)Ro；-(CH2)0–4SSRo；–(CH2)0–4S(O)2Ro；–(CH2)0–4S(O)2ORo；–(CH2)0–4OS(O)2Ro；–S(O)2NRo 2；-(CH2)0–4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；–N(Ro)S(O)2Ro；–N(ORo)Ro；–C(NH)NRo 2；–P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；–OP(O)(ORo)2；SiRo 3；–(C1–4直链或支链烯烃基)O–N(Ro)2；或–(C1–4直链或支链烯烃基)C(O)O–N(Ro)2，其中每个Ro如下任选地被取代，且独立地是：氢，C1-6脂肪族基，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，-CH2-(5-6元杂芳环)，或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，尽管如上定义，但两个独立出现的Ro连同其***的原子一起形成具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的3-12元饱和环、部分不饱环和或芳基单环或双环，其如下面所定义任选地被取代。
Ro(或通过两个独立出现的Ro与其***的原子一起形成的环)上适合的一价取代基独立地是：氘，氢，–(CH2)0–2R●，–(卤代R●)，–(CH2)0–2OH，–(CH2)0–2OR●，–(CH2)0–2CH(OR●)2；-O(卤代R●)，–CN，–N3，–(CH2)0–2C(O)R●，–(CH2)0–2C(O)OH，–(CH2)0–2C(O)OR●，–(CH2)0–2SR●，–(CH2)0–2SH，–(CH2)0–2NH2，–(CH2)0–2NHR●，–(CH2)0–2NR● 2，–NO2，–SiR● 3，–OSiR● 3，-C(O)SR●，–(C1–4直链或支链烯烃基)C(O)OR●或–SSR●，其中各个R●是未取代的或者前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，且独立地选自：C1–4脂肪族基，–CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5–6元饱和环、部分不饱环和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括＝O和＝S。
在一个“任选取代的”基团的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括：＝O，＝S，＝NNR* 2，＝NNHC(O)R*，＝NNHC(O)OR*，＝NNHS(O)2R*，＝NR*，＝NOR*，–O(C(R* 2))2–3O–，或–S(C(R* 2))2–3S–，其中各个独立出现的R*选自：氢，如下面所定义被取代的C1-6脂肪族基，或未取代的具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5–6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。连接至“任选取代的”基团的邻位可取代碳原子的适合的二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中各个独立出现的R*选自：氢，如下面所定义被任选取代的C1-6脂肪族基，或未取代的具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5–6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
R*的脂肪族基团上的适合的取代基包括：卤素，–R●，-(卤代R●)，-OH，–OR●，–O(卤代R●)，–CN，–C(O)OH，–C(O)OR●，–NH2，–NHR●，–NR● 2，或–NO2，其中各个R●是未取代的或者前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，且独立地是：C1–4脂肪族基，–CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph，或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5–6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
“任选取代的”基团的可取代氮上的适合的取代基包括： 或其中每个独立地为：氢，如下面所定义被任选取代的C1-6脂肪族基，未取代的-OPh，或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳基环，尽管如上定义，但两个独立出现的连同其***的原子一起形成未取代的具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的3-12元饱和环、部分不饱和环或芳基单环或双环。
的脂肪族基上的适合的取代基独立地为：卤素，–R●，-(卤代R●)，-OH，–OR●，–O(卤代R●)，–CN，–C(O)OH，–C(O)OR●，–NH2，–NHR●，–NR● 2，或–NO2，其中各个R●是未取代的或者前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，且独立地是：C1–4脂肪族基，–CH2Ph，–O(CH2)0–1Ph，或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5–6元饱和环、部分不饱和环或芳基环。
在某些实施方案中，术语“任选取代的”、“任选取代的烷基”、“任选取代的”“任选取代的烯基”、“任选取代的炔基”、“任选取代的碳环”、“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的杂环基”以及本文所用的任何其它任选取代的基团指的是其上一个、两个或三个或更多个氢原子被典型的取代基独立替换的取代的或未取代的基团，取代基包括但不限于：
-F，-Cl，-Br，-I，氘，
-OH，受保护的羟基，烷氧基，氧代，硫氧代，
-NO2，-CN，CF3，N3，
-NH2，受保护的氨基，-NH烷基，-NH烯基，-NH炔基，-NH环烷基，-NH-芳基，-NH-杂芳基，-NH-杂环，-二烷基氨基，-二芳基氨基，-二杂芳基氨基，
-O-烷基，-O-烯基，-O-炔基，-O-环烷基，-O-芳基，-O-杂芳基，-O-杂环，
-C(O)-烷基，-C(O)-烯基，-C(O)-炔基，-C(O)-碳环基，-C(O)-芳基，-C(O)-杂芳基，-C(O)-杂环基，
-CONH2，-CONH-烷基，-CONH-烯基，-CONH-炔基，-CONH-碳环基，-CONH-芳基，-CONH-杂芳基，-CONH-杂环基，
-OCO2-烷基，-OCO2-烯基，-OCO2-炔基，-OCO2-碳环基，-OCO2-芳基，-OCO2-杂芳基，-OCO2-杂环基，-OCONH2，-OCONH-烷基，-OCONH-烯基，-OCONH-炔基，-OCONH-碳环基，-OCONH-芳基，-OCONH-杂芳基，-OCONH-杂环基，
-NHC(O)-烷基，-NHC(O)-烯基，-NHC(O)-炔基，-NHC(O)-碳环基，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-杂芳基，-NHC(O)-杂环基，-NHCO2-烷基，-NHCO2-烯基，-NHCO2-炔基，-NHCO2-碳环基，-NHCO2-芳基，-NHCO2-杂芳基，-NHCO2-杂环基，NHC(O)NH2，-NHC(O)NH-烷基，-NHC(O)NH-烯基，-NHC(O)NH-烯基，-NHC(O)NH-碳环基，-NHC(O)NH-芳基，-NHC(O)NH-杂芳基，-NHC(O)NH-杂环基，-NHC(S)NH2，-NHC(S)NH-烷基，-NHC(S)NH-烯基，-NHC(S)NH-炔基，-NHC(S)NH-碳环基，-NHC(S)NH-芳基，-NHC(S)NH-杂芳基，-NHC(S)NH-杂环基，-NHC(NH)NH2，-NHC(NH)NH-烷基，-NHC(NH)NH-烯基，-NHC(NH)NH-烯基，-NHC(NH)NH-碳环基，-NHC(NH)NH-芳基，-NHC(NH)NH-杂芳基，-NHC(NH)NH-杂环基，-NHC(NH)-烷基，-NHC(NH)-烯基，-NHC(NH)-烯基，-NHC(NH)-碳环基，-NHC(NH)-芳基，-NHC(NH)-杂芳基，-NHC(NH)-杂环基，
-C(NH)NH-烷基，-C(NH)NH-烯基，-C(NH)NH-炔基，-C(NH)NH-碳环基，-C(NH)NH芳基，-C(NH)NH-杂芳基，-C(NH)NH-杂环基，
-S(O)-烷基，-S(O)-烯基，-S(O)-炔基，-S(O)-碳环基，-S(O)-芳基，-S(O)-杂芳基，-S(O)-杂环基，-SO2NH2，-SO2NH-烷基，-SO2NH-烯基，-SO2NH-炔基，-SO2NH-碳环基，-SO2NH-芳基，-SO2NH-杂芳基，-SO2NH-杂环基，
-NHSO2-烷基，-NHSO2-烯基，-NHSO2-炔基，-NHSO2-碳环基，-NHSO2-芳基，-NHSO2-杂芳基，-NHSO2-杂环基，
-CH2NH2，-CH2SO2CH3，
-单-烷基甲硅烷基、二-烷基甲硅烷基或三-烷基甲硅烷基，
-烷基，-烯基，-炔基，-芳基，-芳烷基，-杂芳基，-杂芳基烷基，-杂环烷基，-环烷基，-碳环基，-杂环基，聚烷氧基烷基，聚烷氧基，-甲氧基甲氧基，-甲氧基乙氧基，-SH，-S-烷基，-S-烯基，-S-炔基，-S-碳环基，-S-芳基，-S-杂芳基，-S-杂环基，或甲硫基甲基。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内的那些盐，其适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域中公知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(J.药物科学，1977年，66，1-19)中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸和有机酸和碱衍生的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是：氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐或通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换等形成的盐。其他药学上可接受的盐包括：己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一烷酸盐，戊酸盐等。
从适当的碱衍生的盐包括：碱金属盐，碱土金属盐，铵盐和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。其它药学上可接受的盐包括适当情况下利用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵盐、季铵盐和胺阳离子盐。
除非另有说明，本文所述的结构还指包括该结构的所有异构(例如，对映体、非对映体和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型，Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物在本发明的范围之内。除非另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。
另外，除非另有说明，本文所述的结构还指包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，具有本发明结构包括氢被氘或氚替换，或碳被13C-或14C-富集的碳替换的化合物在本发明的范围之内。在一些实施方案中，所述基团包含一个或多个氘原子。
进一步预期本发明的化合物包括其同位素标记的形式。本发明的化合物的同位素标记的形式与该化合物相同，除了该化合物的一个或多个原子被替换为具有原子质量或质量数不同于通常天然存在的原子的原子质量或质量数的原子。容易商购并且可以通过公知方法引入本发明的化合物的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、；磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。预期含有一种或多种上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前体药物或两者的药学上可接受的盐是本发明的一部分。
本发明设想的取代基和变量的组合仅为导致形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”是指这样的化合物，其具有足以允许制造的稳定性并且其在足够长的时间内保持化合物的完整性，以用于本文详述的目的(例如，治疗性或预防性施用至个体)。
本文任何定义的变量中化学基团的列表的记载包括作为任何单个基团或所列基团的组合的变量的定义。用于本文的变量的实施方案的记载包括作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分组合的实施方案。
2.本发明的概述或合成
下面方案1所示的本发明的中间体及其衍生物的合成方法已在文献(G.Asato,G.Berkelhammer,J.Med.Chem.1972,1086；US2516900A)中报道。由于使用苯和加入强碱如纯的形式的NaOMe或NaOEt，本领域中所描述的方法并不适用于更大规模。此外，由于空气和湿气敏感问题，钠烯醇盐中间体的分离不是优选。
方案1.已知的合成
在方案1中，用在MeOH中的HCl进行III的脱保护，得到仲胺作为其HCl盐，同时在C-甲酰基的存在下。胺和醛之间的二聚/低聚反应被认为是负责Asato报道的低产率(45％)的原因。此外，需要过滤步骤从III开始来分离期望的化合物IV作为游离胺。
式IV至TH-302的化合物的转化是通过描述于WO 07/002931和US 2011/0251159的方法进行。
在某些方面，本发明涉及化合物IV的更有效的合成，而没有由于从化合物III起始的二聚或低聚副反应导致的副产物的形成。本发明还涉及过滤步骤数量和溶剂变化的减少，从而允许以高产率大规模合成化合物IV同时具有较少的溶剂变化。反应顺序示于方案2中。
方案2.合成概述
*＝水性试验，HCl，二醇
该过程从式II的N-甲酰基肌氨酸乙酯起始并使用碱例如叔丁醇钾作为碱在四氢呋喃(20wt％)中，以合成式III的化合物或III的烯醇盐。
在溶液中使用碱对于更大规模允许好得多的试剂控制。此外，式III的烯醇盐不作为沉淀从有机溶剂分离，而是用水从反应混合物中萃取出来。这种方法是由Jones开发的，其使用KSCN作为试剂用于2-巯基咪唑衍生物，并在这里被大范围修改以适用于使用氰胺(CN-NH2)作为试剂的2-氨基咪唑衍生物的合成。
二醇(如乙二醇、丙二醇)用作C-甲酰基官能团的水溶性保护基团，并且使用通过加入NaOAc从HCl水相到HOAc/NaOAc缓冲***的转换来代替通过蒸馏首先除去HCl。结果是，水性萃取物被直接处理并避免了纯Ⅴ的分离，同时直接设置用于从V到IV的最终转化的缓冲***(由于氰胺稳定性导致的重要性：“CN-NH2在pH 4-4.5的水溶液中具有最高的稳定性，同时强的无机酸催化水解尿素；来源：Ullmann′s Encyclopedia ofIndustrial Chemistry(乌尔曼工业化学百科全书)，Wiley-VCH 2012,Weinheim,Germany)。
在各种实施方案中，使用本领域中已知的方法将式IV的化合物转化为TH-302。
本发明的方法的优点至少如下：a)在不分离的情况下容易地制备III或其烯醇盐是可能的；b)减少了副产物的形成，产率从45％提高至75％；c)仅需要一个过滤步骤，其是最后的产物分离。
3.本发明的某些实施方案的描述
现在将就某些实施方案来描述本发明。这些实施方案的阐述是用于帮助理解本发明，但不应被解释为限制。
在一个方面，本发明涉及高效高产制备TH-302或其药学上可接受的盐的方法：
在某些实施方案中，本发明提供制备TH-302的方法，其包括将式V的化合物或其盐转化为式IV的化合物或其盐，和将式IV的化合物转化为TH-302或其药学上可接受的盐的步骤：
其中，
R1为C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2；
R3是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
R4是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
每个R独立地为：氢，C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
n为0、1、2或3；
其中，
R1为C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2。
在某些实施方案中，本发明提供制备TH-302或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式III的化合物或其盐转化为式V的化合物或其盐，和将式V的化合物转化为TH-302或其药学上可接受的盐的步骤，
其中R1和R2如前所述；
其中R1、R2、R3、R4和n如前所述。
在某些实施方案中，本发明提供制备TH-302或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式II的化合物或其盐转化为式III的化合物或其盐，和将式III的化合物转化为TH-302或其药学上可接受的盐的步骤，
其中R1和R2如前所述；
在各种实施方案中，式V化合物在含水溶剂中。
在各种实施方案中，式III化合物或其烯醇盐被萃取到含水介质中。在各种实施方案中，被萃取到含水介质中的式III化合物被转化为在含水介质中的式V化合物。
在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R1是任选取代的C1-6脂肪族基。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R1是任选取代的3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R1是具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，其任选地被取代。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R1是具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环，其任选地被取代。
在某些实施方案中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基或直链或支链的己基；其中的每一个任选地被取代。在某些实施方案中，R1是甲基或乙基。
在某些实施方案中，R1是：苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛基，[4.3.0]双环壬基，[4.4.0]双环癸基，[2.2.2]双环辛基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基(azocinyl)，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并***，苯并四唑，苯并异恶唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，亚吲哚基(indolenyl)，二氢吲哚基，吲哚嗪基(indolizinyl)，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚基，异亚吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异恶唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，恶二唑基，1,2,3-恶二唑基，1,2,4-恶二唑基，1,2,5-恶二唑基，1,3,4-恶二唑基，恶唑烷基，恶唑基，恶唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩恶噻基，吩恶嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并恶唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，氮苯基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并恶唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1,2,3-***基，1,2,4-***基，1,2,5-***基，1,3,4-***基，氧杂环丁基，氮杂环丁基，或呫吨基；其中的每一个任选地被取代。
在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R2是任选取代的C1-6脂肪族基。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R2是任选取代的3-8元饱和或部分不饱和的碳环。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R2是具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，其任选地被取代。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R2是具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环，其任选地被取代。
在某些实施方案中，R2是：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，直链或支链的戊基，或直链或支链的己基；其中的每一个任选地被取代。在某些实施方案中，R2是甲基或乙基。
在某些实施方案中，R2是：苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛基，[4.3.0]双环壬基，[4.4.0]双环癸基，[2.2.2]双环辛基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并***，苯并四唑，苯并异恶唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，亚吲哚基，二氢吲哚基，吲哚嗪基(indolizinyl)，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚基，异亚吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异恶唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，恶二唑基，1,2,3-恶二唑基，1,2,4-恶二唑基，1,2,5-恶二唑基，1,3,4-恶二唑基，恶唑烷基，恶唑基，恶唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩恶噻基，吩恶嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并恶唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，氮苯基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并恶唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1,2,3-***基，1,2,4-***基，1,2,5-***基，1,3,4-***基，氧杂环丁基，氮杂环丁基，或呫吨基；其中的每一个任选地被取代。
在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R2为-SO2R1。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R2为-SOR1。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R2是-C(O)R1。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R2为-CO2R1。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R2是-C(O)N(R1)2。
在各种实施方案中，本发明提供本文中提出的其中R3是氢的任何化学式的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R3是任选取代的C1-6脂肪族基。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R3是任选取代的3-8元饱和或部分不饱和的碳环。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R3是具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，其任选地被取代。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R3是具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环，其任选地被取代。
在某些实施方案中，R3是：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，直链或支链的戊基，或直链或支链的己基；其中的每一个任选地被取代。在某些实施方案中，R3是甲基或乙基。
在各种实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R3是：卤素，卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2。
在各种实施方案中，本发明提供本文中提出的其中R4是氢的任何化学式的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R4是任选取代的C1-6脂肪族基。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R4是任选取代的3-8元饱和或部分不饱和的碳环。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R4是具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，其任选地被取代。在某些实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R4是具有独立选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环，其任选地被取代。
在某些实施方案中，R4是：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，直链或支链的戊基，或直链或支链的己基；其中的每一个任选地被取代。在某些实施方案中，R4是甲基或乙基。
在各种实施方案中，本发明提供本文中所提出的任何化学式的化合物，其中R4是：卤素，卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2。
在各种实施方案中，本发明提供本文中所提出的其中n为1的任何化学式的化合物。在各种实施方案中，本发明提供本文中所提出的其中n为2的任何化学式的化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及高效高产制备TH-302或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式III的化合物或其盐转化为式V的化合物或其盐，将式V的化合物转化为式IV的化合物或其盐，和将式IV的化合物转化为TH-302或其药学上可接受的盐的步骤：
其中，
R1是C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；并且
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2；
其中R1、R2、R3、R4和n如前所述；
其中R1和R2如前所述。
在某些实施方案中，式V化合物在含水溶剂中。
在某些实施方案中，式III化合物或其烯醇盐被萃取到含水介质中。在各种实施方案中，被萃取到含水介质中的式III化合物被转化为在含水介质中的式V化合物。
在一个方面，本发明涉及高效高产制备式IV的化合物或其药学上可接受的盐的方法，
其中，
R1是C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；并且
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2。
在某些实施方案中，本发明提供制备式IV的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式V的化合物或其盐转化为式IV的化合物或其盐的步骤：
其中，
R1为C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2；
R3是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
R4是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
每个R独立地为：氢，C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
n为0、1、2或3；
在某些实施方案中，本发明提供制备式IV的化合物的方法，其包括将式III的化合物或其盐转化为式V的化合物或其盐的步骤：
其中，
R1为C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2；
其中，
R1为C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2；
R3是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
R4是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
每个R独立地为：氢，C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
n为0、1、2或3。
在某些实施方案中，本发明提供制备式IV的化合物或其盐的方法，其包括将式II的化合物或其盐转化为式III的化合物或其盐的步骤：
其中R1和R2如前所述；
其中R1和R2如前所述。
在某些实施方案中，式V化合物在含水溶剂中。
在某些实施方案中，式III化合物或其烯醇盐被萃取到含水介质中。在各种实施方案中，被萃取到含水介质中的式III化合物被转化为在含水介质中的式V化合物。
在一个方面，本发明涉及高效高产制备式IV的化合物或其盐的方法，
其中，
R1是C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2；
所述方法包括将式III的化合物或其盐转化为式V的化合物或其盐和将式V的化合物转化为式IV的化合物或其盐的步骤：
其中，
R1为C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；并且
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2；
其中，
R1为C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2；
R3是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
R4是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
每个R独立地为：氢，C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
n为0、1、2或3；
在某些实施方案中，上述任何化学式的上述化合物包括其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，上述任何化学式的上述化合物包括它们的盐。在某些实施方案中，上述任何化学式的上述化合物包括它们的酸式盐。在某些实施方案中，上述任何化学式的上述化合物包括它们的碱式盐。
在某些实施方案中，式V化合物在含水溶剂中。
在某些实施方案中，式III化合物或其烯醇盐被萃取到含水介质中。在各种实施方案中，被萃取到含水介质中的式III化合物被转化为在含水介质中的式V化合物。
在某些实施方案中，本发明预期如上所述的方法，其中式III的化合物或中间体是其烯醇盐，包括
在某些实施方案中，本发明提供了一种方法，其中式II到式III或其烯醇盐的转化包括碱、甲酰基源如甲酸乙酯(例如甲酸烷基酯，N-甲酰哌啶，N-甲酰吗啉)以及一种或多种溶剂。碱是任何碱性的化学物质，其可以是无机碱(例如碳酸氢钠、氢氧化钾)，有机碱(例如三乙胺、吡啶)，或天然的有机盐(例如正烷基锂、二异丙酰胺锂、六甲基二硅基胺基碱)。碱用于以催化或化学计量的量促进化学反应。适合的碱包括但不限于：碱金属如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其它金属如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，如未取代的或羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺；二环己胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基胺、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺，2-羟基-叔丁胺或三-(羟甲基)甲胺，N,N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。在某些实施方案中，碱是KOtBu。在某些实施方案中，溶剂选自以下的一种或多种：THF，甲基-THF，甲苯，二甲苯，***，MTBE，异丙基苯，脂族烃或二氯甲烷。
在某些实施方案中，本发明提供一种方法，其中式III或其烯醇盐到式V的转化包括水性萃取III，随后加入水溶性二醇(例如，乙二醇或丙二醇)，以在水层中提供V。在某些实施方案中，式III或其烯醇盐到式V的转化还包括将HCl加入至水层。
在某些实施方案中，本发明提供一种方法，其中式V或其烯醇盐到式IV的转化包括水溶性碱和NC-NH2。适合的碱包括但不限于：碱金属如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其它金属如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，如未取代的或羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺；二环己胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基胺、N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单-、双-或三-(2-羟基-低级烷基胺)，如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺，2-羟基-叔丁胺或三-(羟甲基)甲胺，N,N-二-低级烷基-N-(羟基低级烷基)-胺，如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。在某些实施方案中，碱是NaOAc。
在上面提供的反应的某些实施方案中，可以使用酸。酸催化剂是任何酸性的化学物质，其可以是天然的无机酸(例如，盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机酸(例如，樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)。酸用于以催化或化学计量的量促进化学反应。适合的酸包括：硫酸氢盐，柠檬酸，乙酸，草酸，盐酸(HCl)，溴化氢(HBr)，氢碘酸(HI)，硝酸，氢二硫化物，磷酸，乳酸，水杨酸，酒石酸，酒石氢酸，抗坏血酸，琥珀酸，马来酸，苯磺酸(besylic acid)，富马酸，葡糖酸，葡萄糖醛酸，甲酸，苯甲酸，谷氨酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，和对甲苯磺酸。在另一个实施方案中，本发明提供其中路易斯酸是例如氯化铝、氯化二乙基铝或二氯化乙基铝的方法。
在某些实施方案中，上面提出的方法提供在加入氰胺之前或加入的过程中加入酸的步骤，以为氰胺提供稳定性。在某些实施方案中，加入酸使得水溶液的pH为约3-6.5。在某些实施方案中，pH为约4-4.5。
在某些实施方案中，从II至III的转化发生在约0℃至约25℃。在某些实施方案中，从II至III的转化发生在约0℃至约10℃。在某些实施方案中，从II至III的转化发生在约10℃至约20℃。在某些实施方案中，从II至III的转化发生在约10℃。
在某些实施方案中，从II至III的转化发生0.5小时至10小时。在某些实施方案中，从II至III的转化发生1小时至5小时。在某些实施方案中，从II至III的转化发生约3小时。
在某些实施方案中，从III至V的转化发生在约25℃至约100℃。在某些实施方案中，从III至V的转化发生在约40℃至约80℃。在某些实施方案中，从III至V的转化发生在约55℃至约60℃。
在某些实施方案中，从III至V的转化发生0.5小时至10小时。在某些实施方案中，从III至V的转化发生1小时至5小时。在某些实施方案中，从III至V的转化发生约1小时。
在某些实施方案中，从V至IV的转化发生在约20℃至约200℃。在某些实施方案中，从V至IV的转化发生在约50℃至约100℃。在某些实施方案中，从V至IV的转化发生在约85℃至约90℃。
在某些实施方案中，从V至IV的转化发生0.5小时至10小时。在某些实施方案中，从V至IV的转化发生1小时至5小时。在某些实施方案中，从V至IV的转化发生约2小时。
4.新的中间体
本发明的方法涉及生成和使用某些新的中间体化合物。本发明的新的中间体包括式V的以下化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2；
R3是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
R4是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
每个R独立地为：氢，C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
n为0、1、2或3。
在某些实施方案中，本发明提供其中R1是任选取代的C1-6脂肪族基的式V的化合物。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R1是任选取代的3-8元饱和或部分不饱和的碳环。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R1是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，其任选地被取代。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R1是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环，其任选地被取代。
在某些实施方案中，R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基或直链或支链的己基；其中的每一个任选地被取代。在某些实施方案中，R1是甲基或乙基。
在某些实施方案中，R1是：苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛基，[4.3.0]双环壬基，[4.4.0]双环癸基，[2.2.2]双环辛基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并***，苯并四唑，苯并异恶唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，亚吲哚基，二氢吲哚基，吲哚嗪基(indolizinyl)，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚基，异亚吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异恶唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，恶二唑基，1,2,3-恶二唑基，1,2,4-恶二唑基，1,2,5-恶二唑基，1,3,4-恶二唑基，恶唑烷基，恶唑基，恶唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩恶噻基，吩恶嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并恶唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，氮苯基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并恶唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1,2,3-***基，1,2,4-***基，1,2,5-***基，1,3,4-***基，氧杂环丁基，氮杂环丁基，或呫吨基；其中的每一个任选地被取代。
在某些实施方案中，本发明提供其中R2是任选取代的C1-6脂肪族基的式V的化合物。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R2是任选取代的3-8元饱和或部分不饱和的碳环。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R2是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，其任选地被取代。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R2是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环，其任选地被取代。
在某些实施方案中，R2是：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，直链或支链的戊基，或直链或支链的己基；其中的每一个任选地被取代。在某些实施方案中，R2是甲基或乙基。
在某些实施方案中，R2是：苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛基，[4.3.0]双环壬基，[4.4.0]双环癸基，[2.2.2]双环辛基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并硫代呋喃基，苯并噻吩基，苯并恶唑基，苯并噻唑基，苯并***，苯并四唑，苯并异恶唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，亚吲哚基，二氢吲哚基，吲哚嗪基(indolizinyl)，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚基，异亚吲哚基，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异恶唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，恶二唑基，1,2,3-恶二唑基，1,2,4-恶二唑基，1,2,5-恶二唑基，1,3,4-恶二唑基，恶唑烷基，恶唑基，恶唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩恶噻基，吩恶嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并恶唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，氮苯基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并恶唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1,2,3-***基，1,2,4-***基，1,2,5-***基，1,3,4-***基，氧杂环丁基，氮杂环丁基，或呫吨基；其中的每一个任选地被取代。
在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R2为-SO2R1。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R2为-SOR1。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R2是-C(O)R1。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R2为-CO2R1。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R2是-C(O)N(R1)2。
在各种实施方案中，本发明提供其中R3是氢的式V的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供其中R3是任选取代的C1-6脂肪族基的式V的化合物。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R3是任选取代的3-8元饱和或部分不饱和的碳环。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R3是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，其任选地被取代。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R3是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环，其任选地被取代。
在某些实施方案中，R3是：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，直链或支链的戊基，或直链或支链的己基；其中的每一个任选地被取代。在某些实施方案中，R3是甲基或乙基。
在各种实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R3是：卤素，卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2。
在各种实施方案中，本发明提供其中R4是氢的式V的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供其中R4是任选取代的C1-6脂肪族基的式V的化合物。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R4是任选取代的3-8元饱和或部分不饱和的碳环。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R4是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，其任选地被取代。在某些实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R4是具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环，其任选地被取代。
在某些实施方案中，R4是：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，直链或支链的戊基，或直链或支链的己基；其中的每一个任选地被取代。在某些实施方案中，R4是甲基或乙基。
在各种实施方案中，本发明提供式V的化合物，其中R4是：卤素，卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2。
在各种实施方案中，本发明提供其中n是1的式V的化合物。在各种实施方案中，本发明提供其中n是2的式V的化合物。
在某些实施方案中，本发明提供：
2-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲基氨基)乙酸甲酯
或
2-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲基氨基)乙酸乙酯
或其盐。
本发明的实施
如在下面的实施例所述的，在某些示例性实施方案中，按照以下一般程序制备化合物。应当理解，尽管一般方法描述了本发明的某些化合物的合成，但下面的一般方法以及本领域技术人员已知的其他方法可以适用于所有化合物和这些化合物中每一种的亚类和种类，如本文所述。
在方法、方案和实施例的下列描述中使用的符号和转化与当代科学文献中使用的一致，例如美国化学学会杂志或生物化学杂志。
除非另有说明，所有的温度以℃(摄氏度)表示。除非另有说明，所有反应均在室温下进行。本发明的所有化合物通过本发明人开发的方法合成。
1H-NMR光谱记录在Brooker Biospin GmbH的Brooker Avance 400MHz分光仪上。化学位移以每百万份之一(ppm,δ单位)表示。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。***模式描述了明显的多重峰，并指定为s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，或br(宽峰)。
使用来自Agilent科技的Agilent 1100系列HPLC并采用以下条件获得HPLC数据，柱：YMC-Triart C183μ，100×4.6毫米；溶剂A：在pH＝6的950毫升乙酸铵/乙酸缓冲液+50毫升乙腈；溶剂B：pH＝6的200毫升乙酸铵/乙酸缓冲液+800毫升乙腈；流速：1.5毫升/分钟；梯度：0分钟：5％B，2分钟：5％B，7分钟：20％B；17分钟：85％B，17.1分钟：5％B，22分钟：5％B。
可能出现在本申请中的一些缩写如下：
实施例1
将N-甲酰基肌氨酸乙酯1(1.85kg)溶解在甲苯(3.9kg)和甲酸乙酯(3.28kg)中并冷却至10℃。加入在四氢呋喃(7.4kg)中的20wt％的叔丁醇钾(1.84kg)溶液，并继续搅拌3h。将反应混合物用在水中的氯化钠溶液(10重量％)萃取2次，将合并的水萃取液用甲苯洗涤1次。
将氯化氢水溶液(25％wt％；5.62kg)加入到该水溶液中，接着加入乙二醇(2.36kg)。将反应混合物加热至55-60℃1小时，之后仅真空蒸馏有机溶剂残余物。
然后在20℃加入氰胺水溶液(50wt％，2.16kg)，随后加入乙酸钠(3.04kg)。将所得反应混合物加热到85-90℃2小时，并冷却至0-5℃，之后通过加入氢氧化钠水溶液(32％wt％；4.1kg)将pH调节为约8-9。过滤并用水洗涤后，分离化合物3(1.66kg；75％)。
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ＝1.24(3H,t,J＝7.1Hz)；3,53(3H,s)；4.16(2H,q,J＝7.0Hz)；6.15(s,2H)；7.28(s,1H).
HPLC(Rt＝7.7min):97.9％(a/a).
通过引用并入
本申请全篇引用的所有参考文献(包括文献资料、授权专利、公开的专利申请和共同的待审批专利申请)的内容通过引用以其整体明确并入本文中。
等同
那些本领域的技术人员将认识到或能够确定，不仅能使用常规实验，还能够使用本文所描述的本发明的具体实施方案的许多等价方案。这样的等价方案意欲被权利要求书所涵盖。
Claims (19)
1.一种制备TH-302或其药学上可接受的盐的方法，包括将式V的化合物转化为式IV的化合物，和将式IV的化合物转化为TH-302的步骤：
其中，
R1为C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2；
R3是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
R4是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
每个R独立地为：氢，C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
n为0、1、2或3；
2.根据权利要求1所述的方法，其包括将式III的化合物或其烯醇盐转化为式V的化合物的步骤，
3.一种制备TH-302或其药学上可接受的盐的方法，其包括将式III的化合物或其烯醇盐转化为式V的化合物，将式V的化合物转化为IV的化合物，和将式IV的化合物转化为TH-302的步骤，
其中，
R1为C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；且
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2；
其中，
R1为C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2；
R3是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
R4是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
每个R独立地为：氢，C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
n为0、1、2或3；
其中，
R1为C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中各个R1是任选地取代的C1-6脂肪族基。
5.根据权利要求4所述的方法，其中各个R1独立地为甲基或乙基。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中各个R2独立地是任选地取代的C1-6脂肪族基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中各个R2独立地为甲基或乙基。
8.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中通过将II转化为III或其烯醇盐来制备III，包括加入碱、甲酰基源和一种或多种溶剂的步骤。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱是金属氢氧化物或有机盐。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述碱是KOtBu。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述一种或多种溶剂是THF、甲基-THF、甲苯、二甲苯、***、MTBE、异丙基苯、脂族烃或二氯甲烷。
12.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中III或其烯醇盐到V的转化包括在水溶性二醇的存在下水性萃取III或在水性萃取III后加入水溶性二醇，其中V是在水层中。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述二醇是乙二醇。
14.根据权利要求12所述的方法，其还包括加入水溶性酸。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述酸是HCl。
16.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中V到IV的转化包括碱和NC-NH2。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述碱是NaOAc。
18.式V的化合物或其盐，
其中，
R1为C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
R2是-R1，-卤代烷基，-SO2R1，-SOR1，-C(O)R1，-CO2R1或-C(O)N(R1)2；
R3是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
R4是-R1，卤素，-卤代烷基，-OR，-SR，-CN，-NO2，-SO2R，-SOR，-C(O)R，-CO2R，-C(O)N(R)2，-NRC(O)R，-NRC(O)N(R)2，-NRSO2R或-N(R)2；
每个R独立地为：氢，C1-6脂肪族基，C3-10芳基，3-8元饱和或部分不饱和的碳环，具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的3-7元杂环，或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳环；其中的每一个任选地被取代；
n为0、1、2或3。
19.根据权利要求18所述的化合物，其选自：
2-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲基氨基)乙酸甲酯
和
2-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲基氨基)乙酸乙酯
或其盐。
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Application publication date: 20160727 |