CN105796485A - 一种用于治疗血栓的药用组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗血栓的药用组合物及其制备方法：主要由活性成分达肝素钠、氯化钠、甘草酸二钠、pH调节剂和注射用水组成。本发明制剂质量稳定，工艺简单，经长期实验考察各项指标均符合规定。

Description

一种用于治疗血栓的药用组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗血栓的药用组合物及其制备方法。
背景技术
低分子肝素（low－molecular－weightheparin，LMWH）是近年发展起来的新一代肝素类抗血栓药物，其抗血栓作用优于肝素，而抗凝血作用低于肝素，且具有皮下注射吸收良好、生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小等优点，目前已广泛应用于临床。根据LMWH
的来源、生产工艺、末端结构的不同，LMWH分为许多不同的种类，如达肝素钠、依诺肝素、纳肝素钙、帕肝素钠、汀肝素钠等。
达肝素钠（DalteparinSodium）是低分子肝素的一种，由亚硝酸降解肝素得到，与普通低分子肝素钠比，达肝素钠具有如下明显优势：更低的重均分子量（5600～6400Da），更大的AXa/AIIa值（1.9～3.2），更长的半衰期（2.8～4.1h），这些特点使达肝素钠较普通低分子肝素钠更为安全、有效。
中国专利申请号201410420314.7公布了一种高稳定性的达肝素钠注射液的生产工艺，本发明的生产工艺，包括全程充氮气下：1)将达肝素钠原料药溶解于注射用水中，搅拌使药液溶清；2)在溶清后的药液加入0.08～0.15w/w的活性炭，搅拌不低于25min，初滤，调节药液的pH在5.0～7.5之间；3)过滤除菌、灌装，得到达肝素钠注射液。活性炭在注射液制备中主要用来脱色和去除内毒素，随着目前制药技术的进步，通过控制原辅料的质量指标就可以达到产品的要求，但是活性炭颗粒细小容易漂浮，会对洁净区的环境和制药***造成污染，在产品制备***中很难去除，再者活性炭容易引入新的杂质，进一步的影响产品质量。
美国FDA官网公布了治疗血栓的药用组合物达肝素钠注射液的处方信息，但是利用此处方公布技术制得的治疗血栓的药用组合物达肝素钠注射液在贮存过程中，其活性成分和pH值均有较大程度的改变。
发明内容
针对以上不足，本发明提供了一种治疗血栓的药用组合物：主要由活性成分达肝素钠、氯化钠、甘草酸二钠、pH调节剂和注射用水组成。
本发明提供的治疗血栓的药用组合物：所述的甘草酸二钠与活性成分达肝素钠质量比为0.12~0.18:1，进一步优选为0.15:1。
本发明提供的治疗血栓的药用组合物：所述的药用组合物的pH值范围为4.2~4.8，进一步优选为4.5。
本发明提供的治疗血栓的药用组合物：所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸或氢氧化钠中的一种或者是几种，进一步优选为盐酸或氢氧化钠。
本发明提供的治疗血栓的药用组合物：所述活性成分达肝素钠的浓度范围为80mg/ml~240mg/ml,进一步优选为160mg/ml。
本发明进一步提供了上述治疗血栓的药用组合物的制备方法，主要包括以下步骤：称取处方量的氯化钠和甘草酸二钠溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的达肝素钠，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混匀，过滤，灌装，目检即得成品。
本发明所述的上述抗血栓药物与现有技术相比具有以下优点：本发明制剂质量稳定，工艺简单，经长期实验考察各项指标均符合规定。
具体实施方式
实施例1：
处方
制备工艺
称取处方量的氯化钠和甘草酸二钠溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的达肝素钠，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混匀，过滤，灌装，目检即得成品。
实施例2：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例3：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例4：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例5：
处方
制备工艺:同实施例1
实施例6：
处方
制备工艺:同实施例1
对比实施例1：
处方
制备工艺
称取处方量的氯化钠溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的达肝素钠，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混匀，过滤，灌装，目检即得成品。
对比实施例2：
处方
制备工艺
称取处方量的氯化钠和甘草酸二钠溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的达肝素钠，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混匀，过滤，灌装，目检即得成品。
对比实施例3：
处方
制备工艺
称取处方量的氯化钠溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的达肝素钠，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混匀，过滤，灌装，目检即得成品。
对比实施例4：
处方
制备工艺
称取处方量的氯化钠和苯甲醇溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的达肝素钠，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混匀，过滤，灌装，目检即得成品。
对比实施例5：
处方
制备工艺
称取处方量的达肝素钠溶解于30～40℃的注射用水中，搅拌使药液溶清；加入100目0.1w/w的活性炭，搅拌30min，0.45μm滤膜初滤，调节药液的pH为6.5；用注射用水定容至总量，搅拌混匀，过滤，灌装，目检即得成品。
验证实施例
加速试验考察
将本发明实施例1～6与对比实施例1～5所得成品制剂置于40℃，75±5RH恒温恒湿箱中，分别于第0、6、12个月取样考察外观性状、pH、重均分子量、分子量<3000组分、分子量>8000组分以及抗FXa活性等各项指标的变化，试验结果见表1
表1实施例1～6与对比实施例1～5制剂试验考察结果
由试验考察结果可知，经加速试验考察，本发明实施例1～6所得成品制剂外观性状、pH、重均分子量、分子量<3000组分、分子量>8000组分以及抗FXa活性等各项指标明显优于对比实施例1～5所得制剂，其中实施例3效果为最佳。

Claims (10)

1.一种治疗血栓的药用组合物：主要由活性成分达肝素钠、氯化钠、甘草酸二钠、pH调节剂和注射用水组成。
2.根据权利要求1所述的治疗血栓的药用组合物，其特征在于，所述的甘草酸二钠与活性成分达肝素钠质量比为0.12~0.18:1。
3.根据权利要求1、2所述的治疗血栓的药用组合物，其特征在于，所述的甘草酸二钠与活性成分达肝素钠质量比为0.15:1。
4.根据权利要求1所述的治疗血栓的药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物pH值范围为4.2~4.8。
5.根据权利要求1、4所述的治疗血栓的药用组合物，其特征在于，所述的药用组合物pH值为4.5。
6.根据权利要求1所述的治疗血栓的药用组合物，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、枸橼酸或氢氧化钠中的一种或者是几种。
7.根据权利要求1、6所述的治疗血栓的药用组合物，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
8.根据权利要求1所述的治疗血栓的药用组合物，其特征在于，所述活性成分达肝素钠的浓度范围为80mg/ml~240mg/ml。
9.根据权利要求1、8所述的治疗血栓的药用组合物，其特征在于，所述活性成分达肝素钠的浓度为160mg/ml。
10.根据权利要求1所述的治疗血栓的药用组合物，其特征在于，所述的治疗血栓的药用组合物的制备方法包括如下步骤：称取处方量的氯化钠和甘草酸二钠溶于适量的注射用水中，搅拌混合均匀，加入处方量的达肝素钠，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液或0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值，用注射用水定容至总量，搅拌混匀，过滤，灌装，目检即得成品。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106581043A (zh) * 2016-10-24 2017-04-26 佳木斯大学 一种适用于杜氏肌营养不良症的药物制剂及其制备方法

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CN104188902A (zh) * 2014-08-25 2014-12-10 深圳市天道医药有限公司 一种高稳定性达肝素钠注射液的生产工艺

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