CN105777790B - 一种邻碳硼烷苯酚衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种邻碳硼烷苯酚衍生物及其制备方法和应用，所述邻碳硼烷苯酚衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构通式。所述制备方法，包括：在有机溶剂中，酶和酸性条件下，邻碳硼烷苯酚甲醛与二级氨酸酯反应，获得式(Ⅰ)所示的邻碳硼烷衍生物；所述的二级氨酸脂为谷氨酸甲酯、天冬氨酸甲酯或组氨酸甲酯。本发明还公开了所述邻碳硼烷苯酚衍生物的应用。本发明公开了一类新的邻碳硼烷苯酚衍生物，该类化合物能够高浓度的聚集在肿瘤细胞内，且具有低毒性。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤化合物，尤其一种邻碳硼烷苯酚衍生物、其制备方法和应用。
背景技术
硼中子俘获疗法(BNCT)就是先将一种含硼(B10)化合物注射到人体，通过血液循环进入细胞内，因为选定的含硼化合物与癌，瘤具有亲和特性，它只富集在病变癌或者肿瘤细胞中。由于组织屏障效应，B10极少甚至不能进入正常的细胞组织内。当用中子束照射患者病变部位时，B10(n、α)Li7反应生成高传能线密度的α粒子和Li7核，它们能杀死≤10μ范围的癌或者肿瘤细胞，即可以在细胞尺度内采用靶向二元特性(B10的浓度、中子束流的能量和强度)的调节，在原理上是任何常规治疗方法无可比拟的。
BNCT能在细胞尺度内(微米级)，实现强靶向性、高传能线密度(LET)的二元(硼化药物，中子束)放射疗法，在治疗恶性脑瘤的原理上优越于目前外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法与基因疗法，它对正常细胞与癌细胞物理区分精确，对人体无损伤，是当前治疗脑胶质瘤的唯一有效方法，BNCT成为90年代以来成为国际核医学界争相研究的热点，我国迄今空白。目前国际上用此疗法治疗各种癌和肿瘤已成为例行疗法，特别是日本在世界上占有绝对的技术优势，日本已在本国内各大医疗机构，研究院以及高校内普遍进行BNCT临床治疗试验，并以试治肝癌、肺癌、胰腺癌、***癌、乳腺癌等其它脏器肿瘤。经过半世纪的临床实践，硼中子俘获治疗在日本首先创立8年存活率达到42％的空前记录，现已列为标准技术。不开颅、治疗深部位脑瘤D BNCT技术已经经历了临床第一、二阶段的广泛试验，正迈向第三阶段，即疗效实验。总之，“中子俘获疗法”(BNCT)是近代癌症治疗研究的新领域，前景广阔。
硼中子俘获疗法中，当以治疗有效量进行给予时，含硼化合物必须是无毒的或具有低毒性。虽然BPA具有低化学毒性的优势，但是在肿瘤组织中的积累浓度较低，限制了其应用。因此，为克服上述BPA的缺陷，有必要开发新的含硼化合物。
发明内容
发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一类新的邻碳硼烷苯酚衍生物，该类化合物能够高浓度的聚集在肿瘤细胞内，且具有低毒性。
技术方案：一种邻碳硼烷苯酚衍生物，它具有如式(Ⅰ)所示的结构通式：
其中，R为
●＝C，
○＝BH。
本发明还公开了所述的邻碳硼烷苯酚衍生物的制备方法，包括：
在有机溶剂中，酶和酸性条件下，2-醛基苯酚硼烷与二级氨酸酯反应，获得式(Ⅰ)所示的邻碳硼烷衍生物；其中，所述2-醛基苯酚硼烷的结构为：
●＝C，○＝BH；
所述的二级氨酸脂为谷氨酸甲酯、天冬氨酸甲酯或组氨酸甲酯。
所述的有机溶剂包括苯、二甲基苯、二甲基***、四氢呋喃和甲苯中的一种或几种。
所述的酶包括氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三丙氧基硼氢化钠和三丙氧基硼氢化钾中的一种或几种。
酸包括甲酸，乙酸，盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，对苯甲基硫酸，甲基硫酸，三氟乙酸和三氟甲基硫酸中的一种或几种。
所述反应时间为24～48小时，反应温度为120～150℃。
所述有机溶剂与邻碳硼烷苯酚甲醛的摩尔比为5～10：1；酶与邻碳硼烷苯酚甲醛的摩尔比为1～1.5：1。
本发明还公开了所述的邻碳硼烷苯酚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的药物应用于BNCT疗法中。
一种药物，包含所述的邻碳硼烷苯酚衍生物。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
本发明提供了一类新的邻碳硼烷化合物，该类化合物低毒，可高浓度聚集在肿瘤细胞中，因此可将其单独或与其他药学上的辅助成分制备抗肿瘤药物，用于硼中子俘获疗法治疗癌症中。
本发明制备方法路线合理，简单，反应易控，收率较好。
附图说明
图1为实施例5各化合物细胞毒性结果图；
图2为实施例5各化合物硼吸收结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明。
本发明实施例邻碳硼烷苯酚衍生物的合成反应式为：
化合物1～化合物4的结构式依次分别为：
●＝C，○＝BH。
本发明中具体实施方式中使用的氢普测试仪器为：Burker 300Hz.
2-醛基苯酚硼烷为已知化合物，其合成方法参见(New types of potential BNCTagents,o-carboranyl aminoalcohols；作者是Chai-Ho Lee a,*,Guo Fan Jin等；期刊名称为：Tetrahedron Letters，50(2009)2960–2963)。
实施例1化合物1(2-甲基双谷氨酸苯酚硼烷甲酯)的制备
方法1：称取0.5g，2-醛基苯酚硼烷(Tetrahedron Letters，50(2009)2960–2963)，加入L-谷氨酸二甲酯盐酸盐(CAS号为23150-65-4)0.5g，加入到二口瓶中溶于对二甲基苯100ml之中，加入氰基硼氢化钠0.18g，甲酸3滴，温度升至150℃反应48h，待反应完毕后，温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏得到0.48g，2-甲基双谷氨酸苯酚硼烷甲酯＝收率46％，以2-醛基苯酚硼烷计。检测参数为：
1H-NMR:2.77(t,J＝5.5Hz,2H),3.26(s,3H),3.43(t,J＝5.5Hz,2H)，3.48(s,3H),3.50(t,J＝5.4Hz,2H),3.62(s,3H),3.72(t,J＝5.4Hz,2H),3.87(s,2H),5.04(s,1H),6.67–6.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(s,1H),7.36–7.38(d,J＝8.7Hz,1H)。
方法2：称取0.5g，2-醛基苯酚硼烷，加入L-谷氨酸二甲酯盐酸盐0.5g，加入到二口瓶中溶于对二甲苯100ml之中，加入氰基硼氢化钾0.23g，乙酸3滴，温度升至120℃反应48h，待反应完毕后，温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏得到0.47g，2-甲基双谷氨酸苯酚硼烷甲酯＝收率46％，以2-醛基苯酚硼烷计。
方法3：称取0.5g，2-醛基苯酚硼烷，加入L-谷氨酸二甲酯盐酸盐0.5g，加入到二口瓶中溶于对二甲苯100ml之中，加入三乙氧基硼氢化钠0.37g，三氟乙酸3滴，温度升至120℃反应48h，待反应完毕后，温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏得到0.44g，2-甲基双谷氨酸苯酚硼烷甲酯＝收率43％，以2-醛基苯酚硼烷计。
实施例2化合物2(2-甲基谷氨酸苯酚硼烷甲酯的制备)的制备
方法1：称取0.5g，2-醛基苯酚硼烷，加入L-谷氨酸二甲酯盐酸盐0.25g，加入到二口瓶中溶于对二甲基苯100ml之中，加入氰基硼氢化钠0.18g，甲酸3滴，温度升至150℃反应48h，待反应完毕后，温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏得到0.47g，2-甲基谷氨酸苯酚硼烷甲酯＝收率59％，以2-醛基苯酚硼烷计。
1H-NMR:2.68(t,J＝5.5Hz,2H),3.28(s,3H),3.41(t,J＝5.4Hz,2H)，3.45(s,3H),3.88(s,2H),5.06(s,1H),6.68–6.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.34–7.35(d,J＝8.6Hz,1H)。
方法2：称取0.5g，2-醛基苯酚硼烷，加入L-谷氨酸二甲酯盐酸盐0.25g，加入到二口瓶中溶于对二甲苯100ml之中，加入氰基硼氢化钾0.23g，三氟乙酸3滴，温度升至120℃反应48h，待反应完毕后，温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏得到0.45g，2-甲基谷氨酸苯酚硼烷甲酯＝收率56％，以2-醛基苯酚硼烷计。
方法3：称取0.5g，2-醛基苯酚硼烷，加入L-谷氨酸二甲酯盐酸盐0.25g，加入到二口瓶中溶于对二甲苯100ml之中，加入氰基硼氢化钠0.18g，乙酸3滴温度升至120℃反应48h，待反应完毕后，温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏得到0.43g，2-甲基谷氨酸苯酚硼烷甲酯＝收率53％，以2-醛基苯酚硼烷计。
实施例3化合物3(2-甲基天冬氨酸苯酚硼烷甲酯)的制备
方法1：称取0.5g，2-醛基苯酚硼烷，加入L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐(CAS号为32213-95-9)0.46g，加入到二口瓶中溶于对二甲基苯100ml之中，加入氰基硼氢化钠0.18g，甲酸3滴，温度升至150℃反应48h，待反应完毕后，温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机溶剂加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏得到0.55g，2-甲基天冬氨酸苯酚硼烷甲酯＝收率71％，以2-醛基苯酚硼烷计。检测参数为：
1H-NMR:2.71(s,2H),3.24(s,3H),3.40(s,2H)，3.78(s,3H),5.01(s,1H),6.65–6.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(s,1H),7.33–7.35(d,J＝8.6Hz,1H)。
方法2：称取0.5g，2-醛基苯酚硼烷，加入L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐0.46g，加入到二口瓶中溶于对二甲苯100ml之中，加入氰基硼氢化钾0.23g，甲基硫酸(CAS号为75-75-2)3滴，温度升至120℃反应48h，待反应完毕后，温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏得到0.52g，2-甲基天冬氨酸苯酚硼烷甲酯＝收率67％，以2-醛基苯酚硼烷计。
方法3：称取0.5g，2-醛基苯酚硼烷，加入L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐0.46g，加入到二口瓶中溶于对二甲苯100ml之中，加入氰基硼氢化钠0.23g，乙酸3滴，温度升至120℃反应48h，待反应完毕后，温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏得到0.50g，2-甲基天冬氨酸苯酚硼烷甲酯＝收率64％，以2-醛基苯酚硼烷计。
实施例4化合物4(2-甲基组氨酸苯酚硼烷甲酯)的制备
方法1：称取0.5g，2-醛基苯酚硼烷，加入组氨酸甲酯(CAS号为6459-59-2)0.48g各自加入到二口瓶中溶于对二甲基苯100ml之中，加入氰基硼氢化钠0.18g，甲酸3滴，温度升至150℃反应48h，待反应完毕后，温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏得到0.48g，2-甲基组氨酸苯酚硼烷甲酯＝收率62％，以2-醛基苯酚硼烷计。
1H-NMR:3.35(s,3H),3.46(s,2H)，3.86(s,3H),5.08(s,1H),6.69–6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(s,1H)，7.32(s,1H),7.35–7.36(d,J＝8.4Hz,1H)，8.25(s,1H)。
方法2：称取0.5g，2-醛基苯酚硼烷，加入组氨酸甲酯0.48g各自加入到二口瓶中溶于对二甲苯100ml之中，加入氰基硼氢化钾0.23g，甲基硫酸3滴，温度升至120℃反应48h，带反应完毕后，温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏各自得到0.45g，2-甲基组氨酸苯酚硼烷甲酯＝收率58％，以2-醛基苯酚硼烷计。
方法3：称取0.5g，2-醛基苯酚硼烷，加入组氨酸甲酯0.48g各自加入到二口瓶中溶于对二甲基苯100ml之中，加入氰基硼氢化钠0.18g，甲酸3滴，温度升至150℃反应48h，待反应完毕后，温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机溶剂加入MgSO4干燥，过滤母液减压蒸馏各自得到0.46g，2-甲基组氨酸苯酚硼烷甲酯＝收率59％，以2-醛基苯酚硼烷计。
实施例5
本发明所述邻碳硼烷苯酚化合物在结肠癌细胞中的生物活性测试。
对于化合物相关性能指标的测定均为本领域常规通用方法。
1、毒性
在不同样品浓度下，给药48h后，通过通用的MTT法检测化合物对结肠癌细胞CT26生长抑制情况，最后计算出IC50，由50％(IC50)，以抑制细胞存活所需的药物浓度从半数致死量确定，并且结果代表平均值±。。
MTT为四甲基偶氮唑盐，是一种能接受氢离子的黄色染料。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase)和细胞色素C(cytochromeC)，可使MTT生成蓝紫色的甲瓒(formazan)结晶而析出沉淀，而死细胞无此功能。将生成的甲瓒结晶溶于二甲基亚砜(DMSO)后，可通过酶联免疫检测仪测定490nM或570nM处溶液的吸光值，来监测甲瓒的生成量。而甲瓒结晶的生成量与活细胞数成正比，故可以检测药物对细胞活力的影响。该方法因灵敏度高、经济等特点，广泛用于抗肿瘤药物筛选测试中。
具体的实验方法是：结肠癌细胞消化离心后配成5×103个/mL的细胞悬液，在96孔板中每孔加入100μL细胞悬液，常规培养24h后，吸去原培养液，加入200μL配置好的不同梯度浓度的化合物-1，2，3，4或BPA样品每个浓度做4个复孔，96孔板四周的孔用PBS封孔，并留出阴性对照组和空白对照组，化合物作用72h后，每孔加入MTT溶液20μL，继续培养4h，小心吸弃孔内培养基，加入DMSO150μL震荡10min，在酶标仪490nM处测定各孔的OD值，按下式计算样品在不同浓度下的抑制率：抑制率＝(对照孔OD值－给药孔OD值)/对照孔OD值×100％。最后，应用相关软件计算样品的IC50值。
结果如图1和表1所示，本发明化合物对细胞的毒性远远低于BPA。
表1不同化合物的IC50
2、硼吸收
p-35细胞(5×103细胞)在各种化合物-1，2，3，4或BPA(统一B浓度为10.8ppm)的存在下给药处理12小时，处理结束后，磷酸缓冲盐溶液洗涤三次，然后采用电感耦合等离子体原子发射光谱(ICP-AES)确定细胞内硼浓度。值是平均值±。
结果如表2所示，本发明化合物可积累在肿瘤细胞中，除了化合物3外，其他化合物B浓度均高于BPA。
表2
Claims (8)
1.一种邻碳硼烷苯酚衍生物，其特征在于，它具有如式(Ⅰ)所示的结构通式：
其中，R为
●＝C，
○＝BH。
2.根据权利要求1所述的邻碳硼烷苯酚衍生物的制备方法，其特征在于，包括：在有机溶剂中，促进剂和酸性条件下，2-醛基苯酚硼烷与二级氨酸酯反应，获得式(Ⅰ)所示的邻碳硼烷衍生物；其中，所述2-醛基苯酚硼烷的结构为：
●＝C，○＝BH；
所述的二级氨酸脂为L-谷氨酸二甲酯盐酸盐、L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐或组氨酸甲酯；所述的促进剂选自氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三丙氧基硼氢化钠和三丙氧基硼氢化钾中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自苯、二甲基苯、二甲基***、四氢呋喃和甲苯中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，酸选自甲酸，乙酸，盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，对苯甲基硫酸，甲基硫酸，三氟乙酸和三氟甲基硫酸中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，反应时间为24～48小时，反应温度为120～150℃。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，促进剂与邻碳硼烷苯酚甲醛的摩尔比为1～1.5：1。
7.根据权利要求1所述的邻碳硼烷苯酚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.一种药物，其特征在于，包含如权利要求1所述的邻碳硼烷苯酚衍生物。
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