CN105777755A

CN105777755A - 一种伊鲁替尼中间体3-碘-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备方法

Info

Publication number: CN105777755A
Application number: CN201510007998.2A
Authority: CN
Inventors: 卞春亭; 钱春国
Original assignee: Changzhou Baiaowei Biotechnology Co Ltd
Current assignee: Changzhou Baiaowei Biotechnology Co Ltd
Priority date: 2015-01-07
Filing date: 2015-01-07
Publication date: 2016-07-20

Abstract

本发明公开了一种伊鲁替尼中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法，其步骤包括：在非质子极性溶剂DMF中，加入N-氯代丁二酰亚胺，用热水浴或冰水浴控温，再分批加入碘化钠，搅拌，再分批加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶，升温反应；反应结束后，加水，温度回至0-5℃搅拌，抽滤，即可得到3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺。该制备方法采用一锅反应，降低了生产成本，操作简单，适合于工业化生产。

Description

一种伊鲁替尼中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗癌药物领域，尤其是涉及一种伊鲁替尼中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法。

背景技术

3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺，CASNO151266-23-8，它是一种新抗癌药物伊鲁替尼关键中间体，其化学结构式如下：

套细胞淋巴瘤(MCL)常见于中老年，是一种罕见但进展迅速的非霍奇金B细胞淋巴瘤(NHL)。在美国，其患者人数占据所有非霍奇金淋巴瘤病例的6％。依鲁替尼(Imbruvica)2013年年底上市，是获准用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)的第三种药品。依鲁替尼(Ibrutinib)于2014年2月份被美国FDA授予突破性治疗药物资格。Imbruvica是FDA推出突破性新药新政以来获准的第二个享此待遇的药品。FDA于2014年9月批准了罗氏(Roche)的Gazyva(obinutuzumab)，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，是首个获FDA突破疗法认定并获批的药物。早先有分析师已预测Ibrutinib所有适应症的年销售峰值将会达到大约50亿美元，其最大销售份额可能来自慢性淋巴细胞性白血病适应症(CLL)。

而3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺是合成伊鲁替尼的关键中间体，按照现有合成路线，是通过底物和N-碘代丁二酰亚胺在DMF中进行碘化反应制备得到。这步反应最大的成本压力是N-碘代丁二酰亚胺非常昂贵，每公斤售价3000-4000元，占去整个该产品整个物料成本一半以上，从而极大增加了伊鲁替尼原料药的生产成本。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在成本昂贵的缺陷，提供一种伊鲁替尼中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法。采用一锅反应，利用DMF作为非质子极性溶剂的特点，用便宜的N-氯代丁二酰亚胺和碘化钠在反应体系中原位反应生成N-碘代丁二酰亚胺，然后通过原位反应和底物反应，得到目标产物的新合成方法，整个制备方法成本低，操作简单，适合工业化生产。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：在非质子极性溶剂DMF体系中，N-氯代丁二酰亚胺和碘化钠反应，通过原位反应生成N-碘代丁二酰亚胺，然后和4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(A)原位反应，生成3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺(B)，其化学反应式如下：

一种伊鲁替尼中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法，具体步骤包括：

(1)在非质子极性溶剂DMF中，加入N-氯代丁二酰亚胺，用热水浴或冰水浴控温，再分批加入碘化钠，搅拌，再分批加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶，升温反应；

(2)反应结束后，加水，温度回至0-5℃搅拌，抽滤，即可得到3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

在所述步骤(1)中，碘化钠与N-氯代丁二酰亚胺的投料摩尔比为1：1。

在所述步骤(1)中，碘化钠与4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶的投料摩尔比为1.2：1-2.0：1。

在所述步骤(1)中，N-氯代丁二酰亚胺与4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶的投料摩尔比为1.2：1-2.0：1。

在所述步骤(1)中，向反应瓶中加入DMF，加入N-氯代丁二酰亚胺，用热水浴或冰水浴控温，温度控制在15-30℃，再分批加入碘化钠，搅拌6.0-7.0小时，再分批加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶，升温到80-100℃反应。

采用本发明的技术方案所达到的有益效果：

本发明采用一锅反应，通过利用DMF作为非质子极性溶剂的特点，用便宜的N-氯代丁二酰亚胺和碘化钠在反应体系中原位生成N-碘代丁二酰亚胺，然后通过原位反应和底物反应，得到目的产物。降低了伊鲁替尼关键中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺生产成本，从而极大降低了伊鲁替尼原料药的生产成本。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明：

实施例1：

向四口烧瓶中加入DMF(800ml)，加入N-氯代丁二酰亚胺(118.57g，0.888mol)，用热水浴或冰水浴控温，温度控制在15℃，再加入NaI(133.11g，0.888mol)，加完后搅拌6.0h，再分批加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(100g，0.74mol)，加完，升温到100℃。HPLC中控，反应结束。后处理，反应液加入水，降温到0-5℃，抽滤，烘干，得到产物。收率：84％，纯度：99.0％(HPLC)。

实施例2：

向四口烧瓶中加入DMF(800ml)，加入N-氯代丁二酰亚胺(197.62g，1.48mol)，用热水浴或冰水浴控温，温度控制在30℃，再加入NaI(221.84g，1.48mol)，加完后搅拌7.0h，再分批加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(100g，0.74mol)，加完，升温到80℃。HPLC中控，反应结束。后处理，反应液加入水，降温到0-5℃，抽滤，烘干，得到产物。收率：89％，纯度：99.3％(HPLC)。

实施例3：

向四口烧瓶中加入DMF(800ml)，加入N-氯代丁二酰亚胺(148.22g，1.11mol)，用热水浴或冰水浴控温，温度控制在25℃，再加入NaI(166.38g，1.11mol)，加完后搅拌6.5h，再分批加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶(100g，0.74mol)，加完，升温到85℃。HPLC中控，反应结束。后处理，反应液加入水，降温到0-5℃，抽滤，烘干，得到产物。收率：86％，纯度：98.5％(HPLC)。

相比于现有技术，本发明的优点在于：采用一锅反应，通过利用DMF作为非质子极性溶剂的特点，用便宜的N-氯代丁二酰亚胺和碘化钠在反应体系中原位生成N-碘代丁二酰亚胺，然后原位和底物反应，得到目的产物。降低了伊鲁替尼关键中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺生产成本，从而极大减少了伊鲁替尼原料药的生产成本。

应当理解，以上所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。由本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims

1.一种伊鲁替尼中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法，具体步骤包括：

在非质子极性溶剂DMF中，加入N-氯代丁二酰亚胺，用热水浴或冰水浴控温，再分批加入碘化钠，搅拌，再分批加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶，升温反应；

反应结束后，加水，温度回至0-5℃搅拌，抽滤，即可得到3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺。

2.根据权利要求1所述的一种伊鲁替尼中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于，所述碘化钠与N-氯代丁二酰亚胺的投料摩尔比为1：1。

3.根据权利要求1所述的一种伊鲁替尼中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于，所述碘化钠与4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶的投料摩尔比为1.2：1-2.0：1。

4.根据权利要求1所述的一种伊鲁替尼中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于，所述N-氯代丁二酰亚胺与4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶的投料摩尔比为1.2：1-2.0：1。

5.根据权利要求1至4任一所述的一种伊鲁替尼中间体3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-4-胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应工艺为：向反应瓶中加入DMF，加入N-氯代丁二酰亚胺，用热水浴或冰水浴控温，温度控制在15-30℃，再分批加入碘化钠，搅拌6.0-7.0小时，再分批加入4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶，升温到80-100℃反应。