CN105769759B - 盐酸昂丹司琼注射液组合物和制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及盐酸昂丹司琼注射液组合物和制法。具体地说,本发明的盐酸昂丹司琼注射液中包含盐酸昂丹司琼和注射用水,盐酸昂丹司琼的浓度以昂丹司琼计为1~3mg/ml,该盐酸昂丹司琼注射液的pH在3.0~4.0范围内。本发明还涉及所述盐酸昂丹司琼注射液的制备方法。本发明制备的盐酸昂丹司琼注射液具有如说明书所述至少一个方面的优异性质。
Description
技术领域
本发明属于制药工程技术领域,具体地说,涉及一种盐酸昂丹司琼产品以及其制法,特别是涉及一种盐酸昂丹司琼注射液组合物,以及它的制备方法。
背景技术
目前,治疗癌症多采用放疗、化疗,但接受放疗和化疗的癌症患者会出现不同程度的恶心、呕吐症状。化疗引起的恶心、呕吐,是指在化疗过程中,由化疗药物所导致的一种毒性反应。化疗病人中约60%出现恶心、呕吐症状,分为急性恶心呕吐、迟发性呕吐及预期性呕吐。化疗药物所致恶心、呕吐主要由几方面引起:①化疗药物刺激胃肠道粘膜,致黏膜上的嗜铬细胞释放5-HT3等神经递质,5-HT3与5-HT3受体结合产生的神经冲动由迷走神经和交感神经传入呕吐中枢而致呕吐;②化疗药物及其代谢产物直接刺激CTZ,然后通过多巴胺、组胺、毒蕈碱、5-HT3等一系列受体进而传递至呕吐中枢引发呕吐;③感觉、精神因子直接刺激大脑皮质通路导致呕吐,多见于预期性呕吐。
临床常用的止吐药物主要有:5-HT3受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂、类固醇等,以昂丹司琼、格拉司琼等5-HT3受体拮抗剂最为常用。
盐酸昂丹司琼(Ondansetron Hydrochloride,ODS),2015年版《中国药典》已经收载,以其二水合物提供,其结构式、分子式、分子量如下:
盐酸昂丹司琼是一种高选择性5-羟色胺受体拮抗剂。临床主要应用于癌症放疗和化疗以及外科手术引起的恶心、呕吐症状。
2015年版《中国药典》已经收载的盐酸昂丹司琼制剂包括其片剂和小容量注射液。然而,已经发现,有诸多关于盐酸昂丹司琼小容量注射液在与质子泵抑制剂同时使用时引起配伍禁忌的问题的文献报道。例如刘春平等(刘春平等,护理实践与研究,2010年第7卷第22期下半月版第31页)发现注射用泮托拉唑钠与盐酸昂丹司琼存在配伍禁忌;邵萍(邵萍,山西医药杂志2012年1月第41卷第1期下半月第100页)亦发现泮托拉唑与盐酸昂丹司琼注射液存在配伍禁忌;刘燕(刘燕,护理实践与研究,2008年第5卷第4期上半月版第64页)发现盐酸昂丹司琼注射液与奥美拉唑存在配伍禁忌;
因此,提供一种具有优良药学性质的盐酸昂丹司琼注射液例如其具备高安全性例如可避免配伍禁忌,以及制备这种注射液的方法,仍是本领域技术人员非常期待的,这对于临床用药而言是非常有益的。
发明内容
为此,本发明的目的在于提供一种新的方法来制备盐酸昂丹司琼注射液,并且期待这些方法制备的盐酸昂丹司琼注射液具有优异的药学性质例如其具备高安全性例如可避免配伍禁忌。本发明人出人意料地发现,使用本发明方法获得的盐酸昂丹司琼注射液具有一个或多个方面的优异性质。本发明基于此发现而得以完成。
为此,本发明第一方面提供了一种盐酸昂丹司琼注射液,其中包含:盐酸昂丹司琼和注射用水。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中盐酸昂丹司琼的浓度以昂丹司琼计为1~3mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中盐酸昂丹司琼的浓度以昂丹司琼计为1.5~2.5mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中盐酸昂丹司琼的浓度以昂丹司琼计为1.75~2.25mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中盐酸昂丹司琼的浓度以昂丹司琼计为2mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其pH在3.0~4.0范围内,优选其pH在3.25~3.75范围内。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,为了调节pH值的需要,其中还可以包含酸碱调节剂。在一个实施方案中,所述的酸碱调节剂是盐酸或者氢氧化钠,例如1M盐酸溶液或1M氢氧化钠溶液。在一个实施方案中,所述酸碱调节剂的用量是使得所述注射液的pH在3.0~4.0范围内,优选其pH在3.25~3.75范围内。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其是通过包括如下步骤的方法制备得到的:
(1)取处方量的盐酸昂丹司琼原料药,加至适量的注射用水中,搅拌使药物溶解;
(2)向步骤(1)所得溶液中以药液体积计加入0.05~0.2%的针用活性炭,混合均匀,接着用酸碱调节剂调节药液的pH在6.5~7.5范围内,在室温处搅拌药液30~60分钟;
(3)将步骤(2)所得混合液过滤脱炭,用酸碱调节剂调节药液的pH在3.25~3.75范围内,补加注射用水至处方全量,任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在3.25~3.75范围内;
(4)将步骤(3)配制的药液除菌过滤,灌装入玻璃瓶中,封口,进行热压灭菌,即得。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中步骤(1)中注射用水的用量是处方全量的50~90%,特别是60~80%。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中所用的注射用水的水温在40℃以下。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中步骤(2)中针用活性炭的加入量为0.05~0.15%。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中步骤(2)中针用活性炭的加入量为0.1%。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中步骤(2)中用酸碱调节剂调节药液的pH在7.0~7.5范围内。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中步骤(2)中药液在室温处搅拌药液30~45分钟。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中步骤(3)中混合液过滤脱炭是照如下方式操作的:先用滤纸过滤,接着用孔径为1um的钛棒过滤,再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中步骤(2)和步骤(3)中,所用的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中,所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液,特别是例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中步骤(3)中所述补加注射用水至处方全量是指补加注射用水直至活性成分浓度为1~3mg/ml(例如1.5~2.5mg/ml,例如1.75~2.25mg/ml,例如2mg/ml)的量。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中步骤(4)中所述除菌过滤是使用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤。
根据本发明第一方面任一实施方案的盐酸昂丹司琼注射液,其中步骤(4)中热压灭菌处理是在121℃下灭菌处理30分钟。
另外,本发明第二方面提供了制备盐酸昂丹司琼注射液例如本发明第一方面任一实施方案所述盐酸昂丹司琼注射液的方法,其包括如下步骤:
(1)取处方量的盐酸昂丹司琼原料药,加至适量的注射用水中,搅拌使药物溶解;
(2)向步骤(1)所得溶液中以药液体积计加入0.05~0.2%的针用活性炭,混合均匀,接着用酸碱调节剂调节药液的pH在6.5~7.5范围内,在室温处搅拌药液30~60分钟;
(3)将步骤(2)所得混合液过滤脱炭,用酸碱调节剂调节药液的pH在3.25~3.75范围内,补加注射用水至处方全量,任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在3.25~3.75范围内;
(4)将步骤(3)配制的药液除菌过滤,灌装入玻璃瓶中,封口,进行热压灭菌,即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中步骤(1)中注射用水的用量是处方全量的50~90%,特别是60~80%。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中所用的注射用水的水温在40℃以下。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中步骤(2)中针用活性炭的加入量为0.05~0.15%。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中步骤(2)中针用活性炭的加入量为0.1%。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中步骤(2)中用酸碱调节剂调节药液的pH在7.0~7.5范围内。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中步骤(2)中药液在室温处搅拌药液30~45分钟。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中步骤(3)中混合液过滤脱炭是照如下方式操作的:先用滤纸过滤,接着用孔径为1um的钛棒过滤,再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中步骤(2)和步骤(3)中,所用的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中,所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液,特别是例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中步骤(3)中所述补加注射用水至处方全量是指补加注射用水直至活性成分浓度为1~3mg/ml(例如1.5~2.5mg/ml,例如1.75~2.25mg/ml,例如2mg/ml)的量。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中步骤(4)中所述除菌过滤是使用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其中步骤(4)中热压灭菌处理是在121℃下灭菌处理30分钟。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其所制得的盐酸昂丹司琼注射液中活性成分的浓度以昂丹司琼计为1~3mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其所制得的盐酸昂丹司琼注射液中活性成分的浓度以昂丹司琼计为1.5~2.5mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其所制得的盐酸昂丹司琼注射液中活性成分的浓度以昂丹司琼计为1.75~2.25mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其所制得的盐酸昂丹司琼注射液中活性成分的浓度以昂丹司琼计为2mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法,其所制得的盐酸昂丹司琼注射液pH在3.0~4.0范围内,优选其pH在3.25~3.75范围内。
在本发明上述方法的步骤中,虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的实例中所描述的步骤有所区别,然而,本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案,可以与其它实施方案进行组合,只要它们不会出现矛盾。此外,在本发明任一方面的任一实施方案中,任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征,只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献,它们的全部内容通过引用并入本文,并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时,以本发明的表述为准。此外,本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义,即便如此,本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释,提及的术语和短语如有与公知含义不一致的,以本发明所表述的含义为准。
在本发明中,如未另外说明,使用到的试剂和原料均是从市场上购得。
根据本发明任一方面的一个实施方案,其中在制备所述盐酸昂丹司琼注射液时,在其中的步骤(2)中与活性炭一起还添加纸浆,纸浆添加量以纸的干重计为活性炭的40~60%。已经出人意料地发现,由此方式制得的盐酸昂丹司琼注射液在与多种质子泵抑制剂配伍时不会出现配伍禁忌。例如,分别照上文所述刘春平和刘燕文献方法考察述盐酸昂丹司琼注射液与注射用泮托拉唑钠和注射用奥美拉唑粉针配伍的方法,考察盐酸昂丹司琼注射液与质子泵抑制剂的配伍情况,结果显示,实施例1-7的7种注射液在与两类质子泵抑制剂配伍时均出现白色絮状物,显示这些注射液不能与质子泵抑制剂的配伍;但是实施例8所得7种注射液在与两类质子泵抑制剂配伍时均未出现上述配伍禁忌的情况。另外,从市场上购得不4批在售的盐酸昂丹司琼注射液(以产地和缩略国药准字号表示,分别为成都329、安徽842、山东029、江西340),结果显示四种在售盐酸昂丹司琼注射液分别与两种质子泵抑制剂配伍时混合液中均出现白色絮状物。但是令人无法解释的是,对于实施例8的7种注射液,如果在制备它们的步骤中,在步骤(2)中不将药液调节到pH6.5~7.5范围内进行处理,而是直接调节到3.0~4.0范围内进行处理,则即使在制备过程中同样是活性炭与纸浆组合使用得到的7种注射液在分别与两种质子泵抑制剂配伍时混合液中均出现不同程度的白色絮状物,可见纸浆与pH的制备工艺条件对于获得具有优良性质的注射液是必不可少的。
本发明盐酸昂丹司琼注射液用于控制癌症化疗和放射治疗引起的恶心和呕吐;亦适用于预防和手术后恶心呕吐。对于儿童患者而言,4岁以上儿童:控制癌症化疗和放疗引起的恶心和呕吐;4岁以下儿童:控制癌症化疗引起的恶心呕吐;2岁以上儿童:预防和治疗手术后的恶心呕吐。
本发明盐酸昂丹司琼注射液由化疗和放射治疗引起的恶心呕吐时,可肌肉注射和静脉注射。成人(由化疗和放射治疗引起的恶心呕吐)时,起始治疗,通常放疗和化疗前使用剂量为8mg,使用如下:注射溶液:治疗前立即缓慢静注或肌注本品8mg。某些病例(使用高致吐性细胞毒药和/或极高处方剂量;存在病人个体相关因素,如先前进行细胞毒药治疗时出现呕吐的年轻病人、女性病人,等等)需要更高的初始剂量。对于高致吐性化疗,盐酸昂丹司琼注射液最大起始剂量为16毫克,静脉输注时间15分钟。单次静脉给药剂量不应超过16毫克。对于高致吐性化疗,在化疗前静脉输注单剂***磷酸钠20毫克,可增强盐酸昂丹司琼注射液的疗效。盐酸昂丹司琼注射液剂量高于8毫克至16毫克时,静脉输注前使用0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液50-100毫升进行稀释,输注时间不少于15分钟。盐酸昂丹司琼注射液8毫克或以下剂量不需要稀释,可缓慢(不得少于30秒)肌肉或静脉注射。在盐酸昂丹司琼注射液首次给药之后间隔2至4小时,可以附加2次静脉或肌肉给药8毫克,或者恒速静脉输注1毫克/小时,持续24小时。继续治疗(预防迟发性或延迟性呕吐)时,次日每12小时口服本品8mg片剂等口服制剂2-3天,最长可能达5天。
药理作用方面,昂丹司琼是一种选择性5HT3受体拮抗剂,虽然昂丹司琼的作用机制还未完全研究清楚,但其不是多巴胺受体拮抗剂。化疗药物和放射治疗可造成小肠释放5-HT,经由5-HT受体激活迷走神经的传入支,触发呕吐反射。迷走神经传入支的激动也可引起位于第四脑室底部后区的5-HT释放,从而经过中枢机制而加强。昂丹司琼能阻断这一反射的触发,对化疗、放疗引起的恶心、呕吐,可能通过拮抗位于周围和中枢神经局部的神经元的5-HT3受体而发挥作用。
毒理研究方面,急性毒性试验显示昂丹司琼未见明显的***性和组织特异性毒性。大鼠研究中经口给药10mg/kg,未观察到任何作用,当剂量增加为80mg/kg时,出现中度的行为改变,但无动物死亡。大鼠静脉注射的最大非致死剂量为15mg/kg。大鼠连续经口给药昂丹司琼达18个月,仅在高血药浓度达1407ng/ml时出现行为改变。因此可以认为在药物治疗剂量下无毒性。
在常规致突变性试验中显示昂丹司琼无致突变性。雄性和雌性大鼠经口给药昂丹司琼达0.15mg/kg/天(约为推荐人体静脉注射剂量的3.8倍,按体表面积计),显示对雄性和雌性大鼠生育力或一般生殖能力无影响。在受孕大鼠和家兔静脉注射给药昂丹司琼剂量高达4mg/kg/天,分别大约为推荐人体静脉注射剂量(0.15mg/kg,每天3次,以体表面积计)的1.4和2.9倍,显示昂丹司琼不会对胎仔造成损伤。在大鼠和小鼠的2年试验研究中,经口给药昂丹司琼的剂量高达10和30mg/kg/天,相当于推荐人体静脉注射剂量(0.15mg/kg,每天3次,按体表面积计)的3.6和5.4倍,结果显示无致癌作用。QT间期延长,在克隆的人体心脏离子通道试验中,临床使用剂量的昂丹司琼可阻断hERG钾通道从而影响心脏复极化的潜在作用。在健康志愿者的全面QT研究中,也观察到剂量依赖性的QT延长。在58名健康男女性受试者参加的双盲、随机、安慰剂和阳性药物(莫西沙星)对照、交叉研究中,评估了昂丹司琼单次给药对QTc间期的影响。昂丹司琼的给药剂量为8mg和32mg静脉输注15分钟。在给予最高研究剂量32mg后,基线校正后QTcF间期与安慰剂差异的最大平均值(95%CI的上限)为19.5(21.8)msec。在给予最低研究剂量8mg后,基线校正后QTcF间期与安慰剂差异的最大平均值(95%CI的上限)为5.6(7.4)ms。在这项研究中,没有出现QTcF值大于480ms,也没有出现QTcF延长大于60ms。昂丹司琼浓度和ΔΔQTcF之间存在确定的明显的暴露-效应关系。根据确立的暴露-效应关系,预测昂丹司琼24mg静脉输注15min,ΔΔQTcF平均值(95%CI的上限)为14.0(16.3)ms。反之,昂丹司琼16mg静脉输注15min,ΔΔQTcF平均值(95%CI的上限)为9.1(11.2)ms。
药代动力学方面,一次静脉给药4毫克,在5分钟内给药,达到的血浆峰浓度约为65纳克/毫升。4毫克肌肉注射给药后,在注射后10分钟内达血浆峰浓度(约为25纳克/毫升)。肌肉注射4毫克和静脉注射4毫克后,其***暴露是等同的。昂丹司琼口服、肌肉注射或静脉注射后半衰期无明显差异,半衰期约为3小时,稳态分布容积约为140升。
昂丹司琼的蛋白结合率为70-76%。昂丹司琼通过不同的代谢途径,主要为肝脏代谢后从循环中清除。从尿中排出的原形药量小于摄入剂量的5%。缺乏酶CYP2D6(异喹胍多态性)不影响昂丹司琼的药代动力学。重复给药其药代动力学也无改变。
健康老年人早期I期研究显示,有轻微的年龄相关性昂丹司琼清除率降低和半衰期延长。但广泛的受试者间变异导致年轻受试者(<65岁)与老年受试者(≥65岁)之间药代动力学参数有相当部分的重叠,在CINV临床试验纳入的年轻癌症患者与老年癌症患者之间没有观察到明显的安全性和有效性差异,没有支持老年癌症患者应用不同剂量的证据。
根据近期昂丹司琼血浆浓度和暴露-效应模型,与年轻成人相比较,在≥75岁患者中预期有更大的QTcF效应。对65岁以上患者和75岁以上患者提供了特殊给药信息。
可观察到昂丹司琼的利用度具有性别差异,女性口服后的吸收速率和程度较高,全身清除和容积分布较低(经体重调整)。
在一项试验中,月龄1-4个月的儿童(n=19)接受外科手术后,经体重标准化的药物清除率,比在5-24个月的儿童(n=22)慢月30%,但是与3-12岁的儿童相似。药物半衰期,在月龄1-4个月的儿童中平均为6.7小时,在5-24个月的儿童和3-12岁的儿童中为2.9小时。对于月龄在1-4个月的儿童的药代动力学参数出现的差异性,可能是因为在婴儿中水分占总体中的百分比更高,所以水溶性药物,如昂丹司琼的分布容积更大。
进行性择期外科手术和全身麻醉的3-12岁儿童患者,其清除和分布容积的绝对值较成年人是下降的。两组数据随体重增加而呈线性增加,其数值12岁接近年轻成年人水平。当用体重将消除率和分布容积标准化后,其数值在不同年龄群是相似的。按体重给药可弥补年龄相关性的改变,有效的使儿童患者***暴露标准化。
对428例受试者(包括癌症患者、手术患者以及健康志愿者)进行了群体药代动力学分析。受试者年龄为1个月到44岁,接受静脉注射昂丹司琼。分析结果显示,除了月龄为1-4个月的婴儿外,儿童和青少年口服或注射昂丹司琼的药物***暴露量(AUC)与成人相当。本品的药物分布容积呈年龄相关性,成人的药物分布容积比婴儿和儿童低。除了月龄为1-4个月的婴儿外,本品的清除率与体重而非年龄呈相关性。由于进入1-4个月年龄组的受试者数量太少,不能肯定本品的清除率在婴儿中是否与年龄呈相关性降低,或仅是研究本身固有的变异。由于6个月以下的儿童进行手术后恶心呕吐的预防和治疗时只是单剂量给药,清除率的降低不具有临床相关性。
中度肾功能受损的患者(肌酐清除率15-60ml/min),其***清除率及分布容积降低。可造成消除半衰期(T1/2 5.4小时)稍有增加,但无临床意义。对需定期血液透析的重症肾损害病人的研究显示,在血液透析间期测定的昂丹司琼的药代动力学基本无改变。在严重肝损害患者,昂丹司琼全身清除率明显降低,消除半衰期延长至15-32小时。
本发明的积极进步效果在于:本发明的方法可以有效的用于制备具有优异性能的盐酸昂丹司琼注射液,具有良好的市场应用前景。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明,而不是限制本发明。
下文制备步骤为了举例的目的,并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述,本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明方案。下面在配制盐酸昂丹司琼注射液时使用同一批次的盐酸昂丹司琼原料药。在下面配制盐酸昂丹司琼注射液时,以每1ml的量列明处方,但是在实际投料时,每一批次物料量为5000ml的量。
在下面配制盐酸昂丹司琼注射液时,如未另外说明,使用到的酸碱调节剂是1M盐酸溶液或1M氢氧化钠溶液。
实施例1:配制盐酸昂丹司琼注射液
配方:
盐酸昂丹司琼(以昂丹司琼计),2mg/ml;
注射用水,适量,加至1ml。
制法:
(1)取处方量的盐酸昂丹司琼原料药,加至配制量75%的注射用水(40℃以下,下同)中,搅拌使药物溶解;
(2)向步骤(1)所得溶液中以药液体积计加入0.1%的针用活性炭,混合均匀,接着用酸碱调节剂调节药液的pH在7.0~7.5范围内,在室温处搅拌药液45分钟;
(3)将步骤(2)所得混合液过滤脱炭(操作法:先用滤纸过滤,接着用孔径为1um的钛棒过滤,再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤),用酸碱调节剂调节药液的pH在3.25~3.75范围内,补加注射用水至处方全量,任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在3.25~3.75范围内;
(4)将步骤(3)配制的药液用0.22um的聚醚砜滤芯除菌过滤,灌装入玻璃瓶中,封口,进行热压灭菌(121℃下灭菌处理30分钟),即得。
实施例2:配制盐酸昂丹司琼注射液
配方:
盐酸昂丹司琼(以昂丹司琼计),1mg/ml;
注射用水,适量,加至1ml。
制法:
(1)取处方量的盐酸昂丹司琼原料药,加至配制量90%的注射用水(40℃以下,下同)中,搅拌使药物溶解;
(2)向步骤(1)所得溶液中以药液体积计加入0.05%的针用活性炭,混合均匀,接着用酸碱调节剂调节药液的pH在6.5~7.0范围内,在室温处搅拌药液30分钟;
(3)将步骤(2)所得混合液过滤脱炭(操作法:先用滤纸过滤,接着用孔径为1um的钛棒过滤,再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤),用酸碱调节剂调节药液的pH在3.0~3.5范围内,补加注射用水至处方全量,任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在3.0~3.5范围内;
(4)将步骤(3)配制的药液用0.22um的聚醚砜滤芯除菌过滤,灌装入玻璃瓶中,封口,进行热压灭菌(121℃下灭菌处理30分钟),即得。
实施例3:配制盐酸昂丹司琼注射液
配方:
盐酸昂丹司琼(以昂丹司琼计),3mg/ml;
注射用水,适量,加至1ml。
制法:
(1)取处方量的盐酸昂丹司琼原料药,加至配制量50%的注射用水(40℃以下,下同)中,搅拌使药物溶解;
(2)向步骤(1)所得溶液中以药液体积计加入0.2%的针用活性炭,混合均匀,接着用酸碱调节剂调节药液的pH在6.5~7.0范围内,在室温处搅拌药液60分钟;
(3)将步骤(2)所得混合液过滤脱炭(操作法:先用滤纸过滤,接着用孔径为1um的钛棒过滤,再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤),用酸碱调节剂调节药液的pH在3.5~4.0范围内,补加注射用水至处方全量,任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在3.5~4.0范围内;
(4)将步骤(3)配制的药液用0.22um的聚醚砜滤芯除菌过滤,灌装入玻璃瓶中,封口,进行热压灭菌(121℃下灭菌处理30分钟),即得。
实施例4:配制盐酸昂丹司琼注射液
配方:
盐酸昂丹司琼(以昂丹司琼计),1.5mg/ml;
注射用水,适量,加至1ml。
制法:
(1)取处方量的盐酸昂丹司琼原料药,加至配制量60%的注射用水(40℃以下,下同)中,搅拌使药物溶解;
(2)向步骤(1)所得溶液中以药液体积计加入0.15%的针用活性炭,混合均匀,接着用酸碱调节剂调节药液的pH在6.7~7.2范围内,在室温处搅拌药液40分钟;
(3)将步骤(2)所得混合液过滤脱炭(操作法:先用滤纸过滤,接着用孔径为1um的钛棒过滤,再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤),用酸碱调节剂调节药液的pH在3.3~3.7范围内,补加注射用水至处方全量,任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在3.3~3.7范围内;
(4)将步骤(3)配制的药液用0.22um的聚醚砜滤芯除菌过滤,灌装入玻璃瓶中,封口,进行热压灭菌(121℃下灭菌处理30分钟),即得。
实施例5:配制盐酸昂丹司琼注射液
配方:
盐酸昂丹司琼(以昂丹司琼计),2.5mg/ml;
注射用水,适量,加至1ml。
制法:
(1)取处方量的盐酸昂丹司琼原料药,加至配制量80%的注射用水(40℃以下,下同)中,搅拌使药物溶解;
(2)向步骤(1)所得溶液中以药液体积计加入0.1%的针用活性炭,混合均匀,接着用酸碱调节剂调节药液的pH在6.7~7.2范围内,在室温处搅拌药液35分钟;
(3)将步骤(2)所得混合液过滤脱炭(操作法:先用滤纸过滤,接着用孔径为1um的钛棒过滤,再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤),用酸碱调节剂调节药液的pH在3.5~3.8范围内,补加注射用水至处方全量,任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在3.5~3.8范围内;
(4)将步骤(3)配制的药液用0.22um的聚醚砜滤芯除菌过滤,灌装入玻璃瓶中,封口,进行热压灭菌(121℃下灭菌处理30分钟),即得。
实施例6:配制盐酸昂丹司琼注射液
配方:
盐酸昂丹司琼(以昂丹司琼计),1.75mg/ml;
注射用水,适量,加至1ml。
制法:
(1)取处方量的盐酸昂丹司琼原料药,加至配制量70%的注射用水(40℃以下,下同)中,搅拌使药物溶解;
(2)向步骤(1)所得溶液中以药液体积计加入0.15%的针用活性炭,混合均匀,接着用酸碱调节剂调节药液的pH在6.7~7.2范围内,在室温处搅拌药液55分钟;
(3)将步骤(2)所得混合液过滤脱炭(操作法:先用滤纸过滤,接着用孔径为1um的钛棒过滤,再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤),用酸碱调节剂调节药液的pH在3.3~3.7范围内,补加注射用水至处方全量,任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在3.3~3.7范围内;
(4)将步骤(3)配制的药液用0.22um的聚醚砜滤芯除菌过滤,灌装入玻璃瓶中,封口,进行热压灭菌(121℃下灭菌处理30分钟),即得。
实施例7:配制盐酸昂丹司琼注射液
配方:
盐酸昂丹司琼(以昂丹司琼计),2.25mg/ml;
注射用水,适量,加至1ml。
制法:
(1)取处方量的盐酸昂丹司琼原料药,加至配制量75%的注射用水(40℃以下,下同)中,搅拌使药物溶解;
(2)向步骤(1)所得溶液中以药液体积计加入0.1%的针用活性炭,混合均匀,接着用酸碱调节剂调节药液的pH在7.0~7.5范围内,在室温处搅拌药液40分钟;
(3)将步骤(2)所得混合液过滤脱炭(操作法:先用滤纸过滤,接着用孔径为1um的钛棒过滤,再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤),用酸碱调节剂调节药液的pH在3.3~3.7范围内,补加注射用水至处方全量,任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在3.3~3.7范围内;
(4)将步骤(3)配制的药液用0.22um的聚醚砜滤芯除菌过滤,灌装入玻璃瓶中,封口,进行热压灭菌(121℃下灭菌处理30分钟),即得。
实施例8:配制盐酸昂丹司琼注射液
配方和制法分别参照实施例1-7,不同的仅是在步骤(2)中与活性炭一起还添加纸浆,纸浆以纸的干重计为活性炭的40%(实施例1、2)、50%(实施例3、4)、60%(实施例5、6、7),得到7批注射液,分别计为#81、#82、等依此类推。
试验例1:注射液中有关物质检查、活性成分的含量测定、pH值检查的试验及方法
【含量测定】
照高效液相色谱法(2015年版中国药典四部通则0512)测定。
色谱条件与***适用性试验:用氰基硅烷键合硅胶为填充剂(Kromasil CN柱,4.6mmX250mm,5um或效能相当的色谱柱);以0.02mol/L磷酸二氢钠溶液(用氢氧化钠试液调节pH值至5.4)-乙腈(50:50)为流动相;检测波长为310nm。昂丹司琼峰保留时间约为11分钟;理论板数按昂丹司琼峰计算不低于2000。
测定法:精密量取盐酸昂丹司琼注射液适量,用流动相定量稀释制成每1ml中约含昂丹司琼80ug的溶液,作为供试品溶液,精密量取10ul注入液相色谱仪,记录色谱图;另取盐酸昂丹司琼对照品,同法测定。按外标法以峰面积计算,并将结果乘以0.8895,即得。
药典通常要求,盐酸昂丹司琼注射液含盐酸昂丹司琼按昂丹司琼(C18H19N3O)计算,应为标示量的93.0%~107.0%。
经测定,上文实施例1-8中全部14种注射液活性成分含量均在其标示量的98.0%~102.0%范围内,且在步骤(2)中加或不加纸浆均无差异,例如实施例1注射液与#81注射液的含量无差异。
【有关物质】
取盐酸昂丹司琼注射液适量,加流动相制成每1ml中约含昂丹司琼0.5mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取1ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。
除检测波长为216mn和328mn外,照含量测定项下的色谱条件,精密量取供试品溶液与对照溶液各10ul,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。
药典通常要求,在216nm波长下,盐酸昂丹司琼注射液供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5%)。在328nm波长下,盐酸昂丹司琼杂质I(相对保留时间约为0.6)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5%)。其中盐酸昂丹司琼杂质I为9-甲基-3-亚甲基-2,3-二氢-1H-咔唑-4(9H)-酮。
经测定,上文实施例1-8中全部14种注射液的有关物质均满足上述药典常规的要求,例如,在216nm波长下,盐酸昂丹司琼注射液供试品溶液的色谱图中的杂质峰,单个杂质峰面积均小于0.08%,各杂质峰面积的和均小于0.26%;在328nm波长下,盐酸昂丹司琼杂质I均小于0.43%;且在步骤(2)中加或不加纸浆均无差异,例如实施例1注射液与#81注射液的有关物质无差异。
【pH值检查】直接测定注射液的pH值。
经测定,上文实施例1-8中全部14种注射液的pH值均与其制备工艺中设定的pH值相同;且在步骤(2)中加或不加纸浆均无差异,例如实施例1注射液与#81注射液的pH值无差异。
试验例2:注射液的稳定性试验及方法
取注射液,置40℃暗处放置6个月,测定注射液在0月以及6月时的活性成分含量、有关物质、pH值。对于活性成分含量变化,每个注射液计算其在6月时含量相对于其0月时含量的百分数,即为残余百分含量,通常而言药物的残余百分含量应大于90%才是认为合格的。
上文实施例1-8中全部14种注射液,经测定,它们在6月时的有关物质和pH值均在药典规定的范围内;例如216nm波长下,盐酸昂丹司琼注射液单个杂质均小于0.13%,各杂质峰面积的和均小于0.41%;在328nm波长下,盐酸昂丹司琼杂质I均小于0.65%;它们在6月时的pH值均在3.0-4.0范围内。
上文实施例1-8中全部14种注射液,经测定,它们在6月时的活性成分残余百分含量均在96~98%范围内,显示全部注射液均具有优异的稳定性。
产业适用性
本发明属于药品制造技术领域,涉及一种盐酸昂丹司琼产品以及其制法,特别是涉及一种盐酸昂丹司琼注射液,以及它的制备方法。根据本发明的盐酸昂丹司琼注射液,其还任选地呈现其它方面的优异效果。
Claims (16)
1.一种盐酸昂丹司琼注射液,其中包含:盐酸昂丹司琼和注射用水;其中盐酸昂丹司琼的浓度以昂丹司琼计为1.5~2.5mg/ml;该注射液是通过包括如下步骤的方法制备得到的:
(1)取处方量的盐酸昂丹司琼原料药,加至适量的注射用水中,搅拌使药物溶解;
(2)向步骤(1)所得溶液中以药液体积计加入0.05~0.2%的针用活性炭,同时添加纸浆,纸浆添加量以纸的干重计为活性炭的40~60%;混合均匀,接着用酸碱调节剂调节药液的pH在6.5~7.5范围内,在室温处搅拌药液30~60分钟;
(3)将步骤(2)所得混合液过滤脱炭,用酸碱调节剂调节药液的pH在3.25~3.75范围内,补加注射用水至处方全量,任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在3.25~3.75范围内;所述混合液过滤脱炭是照如下方式操作的:先用滤纸过滤,接着用孔径为1um的钛棒过滤,再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤;
(4)将步骤(3)配制的药液除菌过滤,灌装入玻璃瓶中,封口,进行热压灭菌,即得。
2.根据权利要求1的盐酸昂丹司琼注射液,其中盐酸昂丹司琼的浓度以昂丹司琼计为1.75~2.25mg/ml。
3.根据权利要求1的盐酸昂丹司琼注射液,其中盐酸昂丹司琼的浓度以昂丹司琼计为2mg/ml。
4.根据权利要求1的盐酸昂丹司琼注射液,其pH在3.25~3.75范围内。
5.根据权利要求1的盐酸昂丹司琼注射液,所述的酸碱调节剂是盐酸或者氢氧化钠。
6.根据权利要求1的盐酸昂丹司琼注射液,步骤(1)中注射用水的用量是处方全量的50~90%。
7.根据权利要求1的盐酸昂丹司琼注射液,步骤(1)中注射用水的用量是处方全量的60~80%。
8.根据权利要求1的盐酸昂丹司琼注射液,所用的注射用水的水温在40℃以下。
9.根据权利要求1的盐酸昂丹司琼注射液,步骤(2)中针用活性炭的加入量为0.05~0.15%。
10.根据权利要求1的盐酸昂丹司琼注射液,步骤(2)中针用活性炭的加入量为0.1%。
11.根据权利要求1的盐酸昂丹司琼注射液,步骤(2)中用酸碱调节剂调节药液的pH在7.0~7.5范围内。
12.根据权利要求1的盐酸昂丹司琼注射液,其中步骤(2)中药液在室温处搅拌30~45分钟。
13.根据权利要求1的盐酸昂丹司琼注射液,所述的酸碱调节剂是1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
14.根据权利要求1的盐酸昂丹司琼注射液,步骤(4)中所述除菌过滤是使用0.22um的聚醚砜滤芯进行除菌过滤。
15.根据权利要求1的盐酸昂丹司琼注射液,步骤(4)中热压灭菌处理是在121℃下灭菌处理30分钟。
16.制备权利要求1所述盐酸昂丹司琼注射液的方法,该注射液中盐酸昂丹司琼的浓度以昂丹司琼计为1.5~2.5mg/ml;其包括如下步骤:
(1)取处方量的盐酸昂丹司琼原料药,加至适量的注射用水中,搅拌使药物溶解;
(2)向步骤(1)所得溶液中以药液体积计加入0.05~0.2%的针用活性炭,同时添加纸浆,纸浆添加量以纸的干重计为活性炭的40~60%;混合均匀,接着用酸碱调节剂调节药液的pH在6.5~7.5范围内,在室温处搅拌药液30~60分钟;
(3)将步骤(2)所得混合液过滤脱炭,用酸碱调节剂调节药液的pH在3.25~3.75范围内,补加注射用水至处方全量,任选的用酸碱调节剂调节药液的pH在3.25~3.75范围内;所述混合液过滤脱炭是照如下方式操作的:先用滤纸过滤,接着用孔径为1um的钛棒过滤,再用0.45um的聚醚砜滤芯将药液粗滤;
(4)将步骤(3)配制的药液除菌过滤,灌装入玻璃瓶中,封口,进行热压灭菌,即得。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN102125550A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-07-20 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种供注射用的盐酸昂丹司琼组合物及其制备方法 |
CN103432070A (zh) * | 2013-09-13 | 2013-12-11 | 四川鼎诺泰宸科技有限公司 | 左乙拉西坦注射液和制法 |
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