CN105753783B - 一种合成塞来昔布的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成塞来昔布的方法，该方法采用氧代磷酸酯类化合物为反应原料，通过构筑新型复合催化反应体系、溶剂环境，以及优化反应工艺参数，从而实现了塞来昔布的高收率制备，具有广泛的市场应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物的制备工艺，更具体地涉及一种塞来昔布的催化制备工艺，属于药物合成与制备领域。
背景技术
塞来昔布，英文名Celebrex，其与罗非昔布是临床中常用的两种环氧化酶-2(COX-2)的特异性抑制剂，属于非甾体抗炎药，表现出优异的抗炎镇痛作用，可用于治疗各类急、慢性关节炎和类风湿性关节炎等炎性疾病。由于应用广泛、需求量大，因而塞来昔布药物的高效制备工艺则成为众多科研人员与医药工作者所关切关注的关键性问题之一。
通过翻阅迄今为止的相关报道，了解到现有技术已经陆续公开了有关药物塞来昔布的多种合成方法，例如：
Li Feng等(“Silver-Mediated Cycloaddition of Alkynes with CF3 CHN2：Highly Regioselective Synthesis of 3-Trifluoromethylpyrazole s”，Angew.Chem.Int.Ed.，2013，52，6255-6258)报道了一种以炔类化合物和CF3CHN2为原料，在银催化下进行环合反应，进而制备塞来昔布的方法。
Ji Guojing等(“Synthesis of 3-trifluoromethylpyrazoles viatrifluoromethylation/cyclization of α，β-alkynic hydrazones using ahypervalent iodine reagent”，Chem.Commun.，2014，50，4361-4363)公开了一种采用α，β-炔肼在多价碘试剂作用下制备塞来昔布的方法。
此外，CN105130901A的专利申请也报道了一种以对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯为原料，经Claisen缩合，进而合成塞来昔布的方法，产品具有粒度细、尺寸均一的特点。
尽管如此，这些工艺方法仍然难以满足医药合成领域的大量需求，且由于合成原料种类受限、产物收率不理想等，这些在不同程度上均影响实际的规模化生产。为了促进物料转化、提高药物的合成收率，本发明人充分调研了现有文献，不断改进和完善，在大量实验论证的基础上，从而提出了一种塞来昔布的催化制备工艺，该方法采用氧代磷酸酯类化合物为反应原料之一，通过筛选新型催化试剂和溶剂种类，优化工艺参数，从而实现了塞来昔布的温和、高效制备获得，大幅提高了原料利用率，具有极佳的经济效益和市场前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而开发了一种塞来昔布的催化制备工艺，并对各个组分进行了优化筛选，进而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种合成塞来昔布的方法，所述方法包括：向反应釜中加入式(I)化合物和溶剂，室温搅拌混合5-10min，然后加入式(II)化合物，继续搅拌混合5-10min，再加入催化剂、配体、碱和助剂，室温搅拌反应4-6h，反应完毕后，经过滤、真空浓缩、柱色谱分离得到式(III)化合物，其反应式如下所示：
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为质量比为4∶1的乙二醇二甲醚与N-丁基吡啶四氟硼酸盐的混合物。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为In(OAc)3。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为LiOH。
在本发明的所述合成方法中，所述配体为9-[2-(二环己基膦基)苯基]-9H-咔唑(CAS：1308652-64-3)，购自百灵威科技。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为分子筛。
在本发明的所述合成方法中，式(I)化合物与溶剂的摩尔质量比为1∶8-10mmol/g，例如可为1∶8、1∶9或1∶10。
在本发明的所述合成方法中，式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1∶0.1-0.12，例如可以为1∶0.1、1∶0.11或1∶0.12。
在本发明的所述合成方法中，式(I)化合物与碱的摩尔比为1∶1.6-1.8，例如可以为1∶1.6、1∶1.7或1∶1.8。
在本发明的所述合成方法中，式(I)化合物与配体的摩尔比为1∶0.12-0.14，例如可以为1∶0.12、1∶0.13或1∶0.14。
在本发明的所述合成方法中，式(I)化合物与助剂的摩尔质量比为1∶15-18mmol/mg，例如可为1∶15、1∶16、1∶17、1∶18。
在本发明的所述合成方法中，式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1∶1.1-1.2，例如可以为1∶1.1、1∶1.2。
在本发明的所述合成方法中，采用的反应物料或试剂均可通过现有技术制备得到和/或购买使用。
综上所述，本发明人提供了一种合成塞来昔布的方法，该方法采用氧代磷酸酯类化合物为反应原料，通过构筑新型复合催化反应体系、溶剂环境，以及优化反应工艺参数，从而实现了塞来昔布的成功制备，并具有反应温和、收率高的优势，克服了现有技术原料利用率不高、生产效率低的缺点，具有广泛的工业应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1：塞来昔布的合成
向反应釜中加入1mmol式(I)化合物和9g溶剂，室温搅拌混合8min，然后加入1.1mmol式(II)化合物，继续搅拌混合7min，再加入0.11mmol催化剂In(OAc)3、0.12mmol配体、1.6mmol LiOH和18mg助剂分子筛，室温搅拌反应5h，反应完毕后，经过滤、真空浓缩、柱色谱(正己烷/乙酸乙酯洗脱)分离得到式(III)化合物，产率为97.1％，
其中，溶剂为质量比为4∶1的乙二醇二甲醚与N-丁基吡啶四氟硼酸盐的混合物；配体为9-[2-(二环己基膦基)苯基]-9H-咔唑。
实施例2：塞来昔布的合成
向反应釜中加入1mmol式(I)化合物和8g溶剂，室温搅拌混合5min，然后加入1.1mmol式(II)化合物，继续搅拌混合10min，再加入0.1mmol催化剂In(OAc)3、0.14mmol配体、1.7mmol LiOH和15mg助剂分子筛，室温搅拌反应4h，反应完毕后，经过滤、真空浓缩、柱色谱(正己烷/乙酸乙酯洗脱)分离得到式(III)化合物，产率为96.7％，
其中，溶剂为质量比为4∶1的乙二醇二甲醚与N-丁基吡啶四氟硼酸盐的混合物；配体为9-[2-(二环己基膦基)苯基]-9H-咔唑。
实施例3：塞来昔布的合成
向反应釜中加入1mmol式(I)化合物和10g溶剂，室温搅拌混合10min，然后加入1.2mmol式(II)化合物，继续搅拌混合5min，再加入0.12mmol催化剂In(OAc)3、0.13mmol配体、1.8mmol LiOH和16mg助剂分子筛，室温搅拌反应6h，反应完毕后，经过滤、真空浓缩、柱色谱(正己烷/乙酸乙酯洗脱)分离得到式(III)化合物，产率为97.3％，
其中，溶剂为质量比为4∶1的乙二醇二甲醚与N-丁基吡啶四氟硼酸盐的混合物；配体为9-[2-(二环己基膦基)苯基]-9H-咔唑。
产物确认
经测试，所有实施例所制得的塞来昔布产物参数均与文献报道相一致，详细的表征数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.875(d，J＝8.6Hz，2H)，7.442(d，J＝8.6Hz，2H)，7.163(d，J＝8.0Hz，2H)，7.094(d，J＝8.0Hz，2H)，6.733(s，1H)，5.126(s，2H)，2.362(s，H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)145.25，144.11(q，2JC-F＝38Hz，C)，142.52，141.35，139.81，129.77，128.74，127.49，125.63，125.52，121.04(q，1JC-F＝266Hz，C)，106.37，21.33。
19F NMR(470MHz，CDCl3)δ-62.4(s，3F)。
MS(ESI+)：m/z(M+H)+：382.03。
实施例4-6：溶剂的影响
除采用不同的溶剂体系外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例4-6，实验结果如下表1所示。
表1
“--”代表不添加。
本发明采用了混合溶剂环境，通过加入特定种类的离子液体予以复配而增强了物料间的反应性能。通过表1的实验结果可看出，当使用单一溶剂组分时，产物收率最低；当适当添加冠醚类和离子液组分时，产物收率有所提高。此外，与实施例1-3相比较可看出，特定种类的离子液能够最大程度的促进反应进行，这说明了溶剂组分的合适选择才能保证正向反应的最大化，以达到提高物料利用率的目的。
实施例7-10：催化剂的影响
除采用不同种类的催化剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施例7-10，实验结果如下表2所示。
表2
“--”代表不添加。
本发明首次向体系中引入催化组分，通过对多种金属催化剂的平行实验筛选而最终确定了该反应体系的适宜催化组分。从实验结果表2中可看出，不同种类的催化剂具有显著不同的催化效果(收率差异明显)，有的甚至仅产生微弱的催化作用。由此可见，必须针对性地选择适于该体系的催化剂才能产生推动反应进行的积极作用，而选择的过程是需要付出大量创造性劳动的。
实施例11-13：配体的影响
为了考察配体的影响，而将实施例1中的配体分别进行了替换，从而实施了实施例11-13，实验结果如下表3所示。
表3
为了配合金属催化剂的使用，保证催化剂性能的最大程度发挥，本发明还对相应的配体种类进行了优化选择。从表3的结果可见，配的合适选择才能保证与催化剂间的良好协同作用，本发明采用的配体相比Xphos、1，10-邻菲罗啉以及联吡啶类配体均表现出了更佳的辅助催化效果，特定配体的使用产生了意想不到的高收率的结果。
综合上述，本发明人提出了一种合成塞来昔布的方法，该方法采用氧代磷酸酯类化合物为反应原料，通过构筑新型复合催化反应体系、溶剂环境，以及优化反应工艺参数，从而实现了塞来昔布的成功制备。
与现有技术相比：
1、采用了新型催化体系，筛选了适宜的、相匹配的催化剂和配体种类，产生了意想不到的协同催化效果；2、采用了混合溶剂环境，通过向传统单一溶剂中添加合适组分而进一步增强了物料的反应性；3、加入分子筛，利用反应微环境，保证物料在反应微界面上的相互充分作用，促进物料转化；4、克服了现有技术收率低、反应时间长等缺陷，且反应温和，具有优异的工业应用价值。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种合成塞来昔布的方法，所述方法包括：向反应釜中加入式(I)化合物和溶剂，室温搅拌混合5-10min，然后加入式(II)化合物，继续搅拌混合5-10min，再加入催化剂、配体、碱和助剂，室温搅拌反应4-6h，反应完毕后，经过滤、真空浓缩、柱色谱分离得到式(III)化合物，其反应式如下所示：
其中，所述溶剂为质量比为4∶1的乙二醇二甲醚与N-丁基吡啶四氟硼酸盐的混合物；
所述催化剂为In(OAc)3；
所述碱为LiOH；
所述配体为9-[2-(二环己基膦基)苯基]-9H-咔唑；
所述助剂为分子筛；
式(I)化合物与溶剂的摩尔质量比为1∶8-10mmol/g；
式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1∶0.1-0.12；
式(I)化合物与碱的摩尔比为1∶1.6-1.8；
式(I)化合物与配体的摩尔比为1∶0.12-0.14；
式(I)化合物与助剂的摩尔质量比为1∶15-18mmol/mg；
式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1∶1.1-1.2。
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