CN105748487B - 药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和用途，所述药物组合物包含第一组分和第二组分，其中，所述第一组分为选自奥贝胆酸、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，所述第二组分为选自依折麦布、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种。本发明处方工艺先进，且产品质量稳定，通过组合物形式给药，进一步提高病人的服药顺应性，并且降低生产成本，降低产品售价，减轻患者的经济负担。从而为非酒精性脂肪肝的患者提供一种经济、安全、有效、方便的治疗药物，可产生良好的社会效益和经济效益。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体而言，本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是代谢综合症在肝脏的表现，通常合并肥胖、血脂紊乱和胰岛素抵抗。一般来说，非酒精性脂肪肝(NAFLD)的疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化，通常情况下它被认为是一种良性及静止的病变，但也可在较短期内发展为不可逆的肝损害，最终导致肝功能衰竭。近年来，随着人们生活水平的提高，NAFLD发病率逐年增加，逐渐替代病毒性肝炎成为最主要肝病。据预测，NAFLD发病10年内即可能成为终末期肝病和肝移植的首要病因。它不仅增加肝病相关死亡率，更重要的是作为代谢综合征的组分，显著增加动脉粥样硬化、心血管病病死率以及2型糖尿病发病率。
非酒精性脂肪肝的发病机制较为复杂，且具有多样性。目前研究表明NAFLD的发生与胰岛素抵抗及其相关的代谢紊乱症侯群密切相关。各种原因如肥胖、高血脂、2型糖尿病、高血压、脂代谢紊乱等导致的胰岛素抵抗，游离脂肪酸增加，肝脏脂肪代谢障碍，从而使肝细胞内合成甘油三脂增加而输出减少，肝细胞内脂肪沉积，导致肝细胞脂肪变性。目前NAFLD的治疗包括生活方式干预和药物治疗，主要通过增加胰岛素敏感性、改善炎症和肝脏纤维化达到治疗目的。
依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，可抑制胆固醇从小肠吸收。依折麦布通过选择性地抑制胆固醇和相关植物甾醇类在小肠部位的吸收，进而降低血中的低密度脂蛋白，但对其他指标作用不明显。该药虽然能阻断肠道吸收胆固醇，减少饮食引起的高脂血症，但对肝脏合成的胆固醇无作用，具有一定的局限性。
奥贝胆酸是一种半合成鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂，它的工作原理是激活法尼醇X受体。胆汁酸结合到受体上，降低糖原异生和甘油三酯循环、促进胰岛素敏感性，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。动物实验证明其改善胰岛素抵抗和减轻肝脏脂肪含量的作用。美国一项为期6周的多中心随机双盲临床试验，纳入64例2型糖尿病合并NAFLD患者，证实奥贝胆酸除增加胰岛素敏感性外，可改善肝脏炎症和纤维化水平，并有一定减轻体重的作用。但有临床研究表明奥贝胆酸会出现瘙痒和低密度脂蛋白升高的副作用。
目前，用于治疗非酒精性脂肪肝的药物仍有待改进。基于上述两种药物的作用机制，在大量临床调研及动物模型试验的基础上，本发明中将奥贝胆酸和依折麦布联合使用，制备成组合物，既方便了病人给药，同时在降低血清总胆固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇方面存在着明显的协同作用，两类药物组合使用大大降低了每种药物的使用剂量，降低了用药风险，对非酒精性脂肪肝治疗比各有效成分单独用药有明显促进作用。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一或提供一种有用的商业选择。因此，针对现阶段用于预防和治疗非酒精性脂肪肝的药物不足的情况，本发明提供了一种药物组合物及其制备方法和医药用途。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该组合物包含第一组分和第二组分，所述第一组分为选自奥贝胆酸、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，所述第二组分为选自依折麦布、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种。本发明组合物处方工艺先进，且产品质量稳定，组合物中活性成分间产生协同药效，显著降低了活性成分的用量，减少了副作用，适合长期给药。另一方面，通过组合物形式给药，进一步提高病人的服药顺应性，并且降低生产成本，降低产品售价，减轻患者的经济负担。从而为非酒精性脂肪肝的患者提供一种经济、安全、有效、方便的治疗药物，可产生良好的社会效益和经济效益。
根据本发明的实施例，所述药物组合物中所述第一组分与所述第二组分的质量比为1：(0.05～5)，优选为1：(0.1～4)，更优选为1：(0.2～2)。
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包含药学可接受的载体，其中，所述第一组分、所述第二组分和药学可接受的载体的质量比为1：(0.05～5)：(10～1000)，优选为1：(0.1～4)：(20～500)，更优选为1：(0.2～2)：(30～400)。
需要说明的是所述第一组分与所述第二组分中的质量比是指第一组分中活性成分奥贝胆酸和第二组分中活性成分依折麦布的质量比，与活性成分的存在形式无关。
根据本发明的实施例，单位剂量的所述药物组合物中奥贝胆酸的质量为2.5mg～50mg，优选2.5mg、5mg或10mg。
根据本发明的实施例，所述药学可接受的载体为选自药学上可接受的溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种，任选的，所述药学可接受的载体为乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠中的至少一种。由此可以使得所述药物组合物能够制剂成型，呈现临床用药物制剂适于给药的形式。
根据本发明的具体实施例，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、山梨醇、磷酸钙、甘露醇或糊精中的至少一种，优选为乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的至少一种。
根据本发明的具体实施例，所述粘合剂选自糖浆、淀粉浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的至少一种，优选为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。
根据本发明的具体实施例，所述崩解剂选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠中的至少一种，优选为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种。
根据本发明的具体实施例，所述润滑剂选自滑石粉、十二烷基硫酸钠、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000的至少一种，优选为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的至少一种。
根据本发明的具体实施例，所述高分子骨架材料选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、氢化植物油或丙烯酸树脂中的至少一种。
根据本发明的具体实施例，所述成膜材料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸树脂中的至少一种。
根据本发明的一个优选实例，所述药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
109重量份的乳糖；
44重量份的微晶纤维素；
20重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的十二烷基硫酸钠；
6重量份的聚维酮K30；
2重量份的硬脂酸镁。
根据本发明的另一个优选实例，所述药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
166重量份的乳糖；
66重量份的微晶纤维素；
30重量份的交联羧甲基纤维素钠；
6重量份的十二烷基硫酸钠；
9重量份的聚维酮K30；
3重量份的硬脂酸镁。
根据本发明的另一个优选实例，所述药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
43.75重量份的甘露醇；
286重量份的预胶化淀粉；
21重量份的交联聚维酮；
3.5重量份的微粉硅胶；
1.75重量份的硬脂酸镁。
根据本发明的另一个优选实例，所述药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
43.75重量份的甘露醇；
281重量份的预胶化淀粉；
21重量份的交联聚维酮；
3.5重量份的微粉硅胶；
1.75重量份的硬脂酸镁。
根据本发明的另一个优选实例，所述药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
249.6重量份的乳糖；
105重量份的微晶纤维素；
22.4重量份的交联羧甲基纤维素钠；
7重量份的十二烷基硫酸钠；
2.4重量份的羟丙纤维素；
3.5重量份的硬脂酸镁。
根据本发明的另一个优选实例，所述药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
244.6重量份的乳糖；
105重量份的微晶纤维素；
22.4重量份的交联羧甲基纤维素钠；
7重量份的十二烷基硫酸钠；
2.4重量份的羟丙纤维素；
3.5重量份的硬脂酸镁。
根据本发明的另一个优选实例，所述药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
14重量份的交联羧甲基纤维素钠；
307重量份的微晶纤维素；
10.5重量份的交联聚维酮；
4重量份的聚维酮K30；
3.5重量份的微粉硅胶。
根据本发明的另一个优选实例，所述药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
14重量份的交联羧甲基纤维素钠；
302重量份的微晶纤维素；
10.5重量份的交联聚维酮；
4重量份的聚维酮K30；
3.5重量份的微粉硅胶。
根据本发明的另一个优选实例，所述药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
75重量份的微晶纤维素；
365重量份的乳糖；
30重量份的交联羧甲基纤维素钠；
10重量份的十二烷基硫酸钠；
4.8重量份的羟丙纤维素；
5重量份的硬脂酸镁。
根据本发明的另一个优选实例，所述药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
37.5重量份的微晶纤维素；
175重量份的乳糖；
15重量份的交联羧甲基纤维素钠；
5重量份的十二烷基硫酸钠；
2.4重量份的羟丙纤维素；
2.5重量份的硬脂酸镁。
根据本发明的另一个优选实例，所述药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
75重量份的微晶纤维素；
360重量份的乳糖；
30重量份的交联羧甲基纤维素钠；
10重量份的十二烷基硫酸钠；
4.8重量份的羟丙纤维素；
5重量份的硬脂酸镁。
根据本发明的另一个优选实例中，所述药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
37.5重量份的微晶纤维素；
170重量份的乳糖；
15重量份的交联羧甲基纤维素钠；
5重量份的十二烷基硫酸钠；
2.4重量份的羟丙纤维素；
2.5重量份的硬脂酸镁。
根据本发明的另一个优选实例中，所述药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
1700重量份的蔗糖；
100重量份的糊精；
175重量份的甘露醇；
10重量份的硬脂酸镁。
根据本发明的另一个优选实例中，所述药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
1700重量份的蔗糖；
100重量份的糊精；
160重量份的甘露醇；
10重量份的硬脂酸镁。
根据本发明的另一个优选实例中，所述药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
1700重量份的蔗糖；
100重量份的糊精；
165重量份的甘露醇；
10重量份的硬脂酸镁。
根据本发明的另一个优选实例中，所述药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
1700重量份的蔗糖；
100重量份的糊精；
150重量份的甘露醇；
10重量份的硬脂酸镁。
根据本发明的实施例，所述药物组合物呈口服固体制剂、液体制剂、栓剂或贴剂，优选地，所述液体制剂为选自注射剂、糖浆剂、乳剂和混悬剂中的至少一种，优选地，所述口服固体制剂为选自片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸和丸剂中的至少一种，优选地，所述片剂为选自分散片、缓释片、双层和多层片中的至少一种，优选地，所述丸剂为选自速释微丸、缓释微丸和肠溶微丸中的至少一种。由此可以实现不同需求的患者给药，提供适合的给药方式。
根据本发明的实施例，所述药物组合物制成注射剂时，可选用如甘露醇(支架剂)、甘氨酸、丙二醇(增溶剂)、焦亚硫酸钠(抗氧剂)等等。
在本发明的另一方面，本发明提供了制备上述药物组合物的制备方法，包括称取第一组分和第二组分；将所述第一组分和第二组分进行混合，以便得到所述药物组合物，其中，所述第一组分为选自奥贝胆酸、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种，所述第二组分为选自依折麦布、其可药用盐和其溶剂合物中的至少一种。此方法简单可行，又可以保证产品质量稳定、含量均一。
根据本发明的实施例，所述制备上述药物组合物的制备方法，进一步包括(a)分别称取适量的奥贝胆酸、依折麦布和药学可接受的载体，分别过80目筛后混合均匀，以便得到第一混合物；(b)向所述第一混合物中加入粘合剂，制成软材；(c)将所述软材过24目筛，以便得到颗粒；(d)将所述颗粒于60摄氏度下烘干后过24目筛进行整粒；(e)向经过所述整粒后的颗粒中加入适量的润滑剂，以便得到压片前颗粒；(f)将所述压片前颗粒进行压片和包衣，以便获得所述药物组合物，任选地，所述药学可接受的载体为乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠，任选地，所述粘合剂为5％聚维酮K30水溶液，任选地，所述润滑剂为硬脂酸镁，任选地，所述压片采用的压力为40～130N，优选50～100N。
根据本发明的实施例，所述制备药物组合物的方法为湿法制粒压片法。根据本发明的具体实施例，所述湿法制粒过程为配制粘合剂溶液，其余粉末过筛混合，制软材，制粒，干燥，压片。
根据本发明的具体实施例，湿法制粒时过20目筛或者24目筛，优选24目筛。
根据本发明的具本实施例，压片时片剂压力为40～130N，优选50～100N。
根据本发明的实施例，所述制备药物组合物的方法为干法制粒压片法。根据本发明的具体实施例，所述干法制粒过程为药物与辅料混合，压块，粉碎，整粒，混合，压片。
根据本发明的实施例，所述制备药物组合物的方法粉末直接压片。根据本发明的具体实施例，所述粉末直接压片过程为药物与辅料过筛；混合；(加润滑剂)混合；压片。
根据本发明的实施例，本发明提出了进一步开发药物组合物胶囊剂。本发明的药物组合物胶囊剂，其内容物的制备方法，采用常规的颗粒制备方法均可实现，包括湿法制粒法、干法制粒法或粉末直接混合法。
根据本发明的实施例，本发明提出了进一步开发药物组合物颗粒剂。本发明的药物组合物颗粒剂，其颗粒的制备方法，采用常规的颗粒制备方法均可实现，包括湿法制粒法、干法制粒法。
在本发明的第三方面，本发明提出了上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗非酒精性脂肪肝。
经多次实验研究发现，本发明的药物组合物，在降低血清总胆固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇方面存在着明显的协同作用，在达到相同药效情况下，两类药物组合使用大大降低了每种药物的使用剂量，降低了用药风险，对非酒精性脂肪肝治疗比各有效成分单独用药有明显促进作用。且在降低原活性成分的剂量下，可有效减少药物副作用。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
奥贝胆酸，白色粉末，由湖北华世通生物医药科技有限公司提供。
依折麦布，黄色或黄棕色粉末，由中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司提供。
本发明一方面提供了一种含奥贝胆酸和依折麦布的组合物，包括：2.5-10重量份的奥贝胆酸和5-10重量份的依折麦布。
在本发明的一个优选实施例中，每一份含奥贝胆酸和依折麦布的组合物中所含奥贝胆酸为2.5mg，依折麦布为5mg。在本发明的另一个优选实例中，每一份含奥贝胆酸和依折麦布的组合物中所含奥贝胆酸为5mg，依折麦布为5mg。在本发明的另一个优选实例中，每一份含奥贝胆酸和依折麦布的组合物中所含奥贝胆酸为5mg，依折麦布为10mg。在本发明的另一个优选实例中，每一份含奥贝胆酸和依折麦布的组合物中所含奥贝胆酸为10mg，依折麦布为10mg。
在本发明的药物组合物中，还可包括其他药学可接受的载体。对于所述载体的类型并没有具体的限制，可以是具体选自药学上可接受的填充剂、药学上可接受的崩解剂、药学上可接受的粘合剂及药学上可接受的润滑剂的一种或几种。在本发明中，对于其他载体的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实例中，所述药学可接受的载体的含量为100-5000重量份。
在本发明中，对于药学上可接受的填充剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的填充剂。在本发明的一个优选实例中，所述填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素及它们的混合物。在本发明的另一个优选实例中，所述填充剂为单水乳糖、微晶纤维素及它们的混合物。在本发明中，对于填充剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述填充剂的用量为10-3000重量份，优选为20-2500重量份，更优选为35-2000重量份，以10重量份依折麦布计。
在本发明中，对于所述崩解剂的类型没有任何限制，它可以是药学上可接受常规崩解剂。在本发明的一个优选实例中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠及它们的混合物。本发明中，所述崩解剂的含量应在5-50重量份，优选为10-40重量份，更优选为14-30重量份，以10重量份依折麦布计。
在本发明中，对于所述粘合剂的类型没有任何限制，它可以是药学上可接受的常规粘合剂。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂选聚维酮K30或羟丙纤维素。
在本发明中，对于药学上可接受的润滑剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的润滑剂。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁。在本发明中，对于润滑剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述润滑剂的用量为0-40重量份，优选为0-20重量份，更优选为0-10重量份，以10重量份依折麦布计。
在本发明中，所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接受的加强制剂特性的添加剂。此类添加剂是本领域技术人员所熟知的，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其他。其中填充剂为乳糖、甘露醇、预胶化淀粉和微晶纤维素等。崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠等。粘合剂为水、聚维酮K30、羟丙纤维素等。润滑剂为硬脂酸镁等。
本发明的具体实施例如下：
实施例1-4制备药物组合物
表1 处方
按表1中处方，用湿法制粒工艺，制备药物组合物的片剂：
称取处方量的奥贝胆酸和依折麦布，十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠，分别过80目筛后混合15min，混合均匀，用5质量％聚维酮K30水溶液，制成软材，过24目筛制成湿颗粒，60摄氏度烘干，过24目整粒，再加入硬脂酸镁混匀，压制成片，硬度控制在50N～100N，包衣。
实施例5-8制备药物组合物
表2 处方
| 成分/片(mg) | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 |
| 奥贝胆酸 | 2.5 | 5 | 5 | 10 |
| 依折麦布 | 5 | 10 | 5 | 10 |
| 甘露醇 | 21.9 | 43.75 | 21.9 | 43.75 |
| 预胶化淀粉 | 143 | 286 | 140.5 | 281 |
| 交联聚维酮 | 10.5 | 21 | 10.5 | 21 |
| 纯化水 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 微粉硅胶 | 1.75 | 3.5 | 1.75 | 3.5 |
| 硬脂酸镁 | 0.9 | 1.75 | 0.9 | 1.75 |
按表2中处方，用湿法制粒工艺，制备药物组合物的片剂：
称取处方量的奥贝胆酸和依折麦布，甘露醇、预胶化淀粉和交联聚维酮，分别过80目筛后混合均匀，加入纯化水适量，制成软材，过24目筛制成湿颗粒，60摄氏度烘干，过24目整粒，再加入微粉硅胶和硬脂酸镁混匀，压制成片，硬度控制在40N～130N，包衣。
实施例9-12制备药物组合物
表3 处方
按表2中处方，用湿法制粒工艺，制备药物组合物的片剂：
称取处方量的奥贝胆酸和依折麦布，乳糖、微晶纤维素(1)和交联羧甲基纤维素钠(1)、十二烷基硫酸钠，分别过80目筛后混合均匀，2.5质量％羟丙纤维素水溶液适量，制成软材，过20目筛制成湿颗粒，60摄氏度烘干，过24目整粒，再加入交联羧甲基纤维素钠(2)和微晶纤维素(2)及硬脂酸镁混匀，压制成片，硬度控制在50N～100N，包衣。
实施例13-16制备分散片
表4 处方
按表4中处方，制备分散片：称取处方量的奥贝胆酸和依折麦布，交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素、交联聚维酮，分别过80目筛后混合均匀，5质量％聚维酮60体积％乙醇溶液适量，用流化床一步制粒，加入微粉硅胶，压制成片。
实施例17-20制备胶囊剂
表5 处方
按表5中处方，制备胶囊剂：称取处方量的奥贝胆酸和依折麦布，乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠，分别过80目筛后混合均匀，2.5质量％羟丙纤维素水溶液适量，制成软材，过40目筛制成湿颗粒，60摄氏度烘干，过40目整粒，再加入硬脂酸镁混匀，以2号胶囊，填充胶囊，装量为250mg。
实施例21-24制备颗粒剂
表6 处方
| 成分/片(mg) | 实施例21 | 实施例22 | 实施例23 | 实施例24 |
| 奥贝胆酸 | 2.5 | 5 | 5 | 10 |
| 依折麦布 | 5 | 10 | 5 | 10 |
| 蔗糖 | 850 | 850 | 850 | 850 |
| 糊精 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| 甘露醇 | 87.5 | 80 | 82.5 | 75 |
| 50体积％乙醇 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 5 | 5 | 5 | 5 |
按表6中处方，制备颗粒剂：称取处方量的奥贝胆酸和依折麦布，蔗糖、甘露醇、糊精分别过80目筛后混合均匀，得到奥贝胆酸和依折麦布合物，加入50体积％乙醇适量，制成软材，28目过筛制成湿颗粒，60度干燥，过22目整粒，即得，装量为1000mg/袋。
实施例25药理研究
下面研究以奥贝胆酸与依折麦布所组成的药物组合物对非酒精性脂肪肝的作用。
1实验材料
1.1药品及试剂
奥贝胆酸，白色粉末，中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司提供。临用前以0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配置成所需浓度的混悬药液，供动物灌胃给药用。
依折麦布，黄色或黄棕色粉末，中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司提供。临用前以0.5％羧甲基纤维素钠配置成所需浓度的混悬药液，供动物灌胃给药用。
1.2动物
SD大鼠，清洁级，雄性，体重(150±10)g，湖南斯莱克景达实验动物有限公司。1.3仪器及耗材
血清总胆固醇(TC)，甘油三脂(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)试剂盒，购于日本和光纯药工业株式会社。
1.4饲料配方
基础饲料主要营养成分：粗蛋白24.3％，粗脂肪7.5％，粗纤维3.5％，粗灰分8.6％，钙1.16％，磷0.7％，含水量7.5％。
高脂饲料：基础饲料78.8％，猪油10.0％，蛋黄粉10.0％，胆固醇1.0％，胆盐0.2％。
2方法与结果
2.1取SD大鼠120只，体重为150g±10g，在实验环境下(温度20～25℃，相对湿度45％～65％及光照12h/d)将大鼠适应性喂养一周后禁食12h，随机分成两组：空白对照组(10只)给与基础饲料+纯净水；模型组(110只)：给予高脂饲料+纯净水，每七天称体重1次，造模28天，剔除模型组体重小于220g的大鼠，得到NAFLD模型，称重，记为初始重量。
2.2将造模成功的模型对照组SD大鼠随机分成10组，给药，分别为：
模型对照组：相同体积的生理盐水
依折麦布组：1mg/(kg.d)依折麦布
奥贝胆酸低剂量组：0.5mg/(kg.d)奥贝胆酸
奥贝胆酸高剂量组：1mg/(kg.d)奥贝胆酸
依折麦布+奥贝胆酸低剂量1组：0.5mg/(kg.d)依折麦布+0.25mg/(kg.d)奥贝胆酸
依折麦布+奥贝胆酸低剂量2组：0.5mg/(kg.d)依折麦布+0.5mg/(kg.d)奥贝胆酸
依折麦布+奥贝胆酸中剂量1组：1mg/(kg.d)依折麦布+0.5mg/(kg.d)奥贝胆酸
依折麦布+奥贝胆酸中剂量2组：1mg/(kg.d)依折麦布+1mg/(kg.d)奥贝胆酸
依折麦布+奥贝胆酸高剂量1组：2mg/(kg.d)依折麦布+1mg/(kg.d)奥贝胆酸
依折麦布+奥贝胆酸高剂量2组：2mg/(kg·d)依折麦布+2mg/(kg·d)奥贝胆酸
2.3每日上午分别给予空白对照组基础饲料+纯净水，模型对照组及各药物组给予高脂饲料+纯净水。下午分别给药物剂量组灌胃给药相应剂量的奥贝胆酸和依折麦布；空白对照组和模型对照组分别给予等容积的0.5质量％羧甲基纤维素钠溶液，持续35天。
2.4实验结束时，大鼠禁食12h，称取大鼠体重，腹腔注射2％戊巴比妥钠麻醉大鼠，摘除眼球取血，3000rpm，4℃离心10min，分离血清检测生化指标。解剖大鼠，采集肝脏，称重。
2.5相关指标检测及计算方法
实验过程中各组大鼠均未出现死亡的情况。明显观察到空白对照组的大鼠皮毛有光泽、顺滑，而模型对照组大鼠不喜动，毛发无光泽且蓬乱。
取大鼠血清用血清总胆固醇(TC)，甘油三脂(TG)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)试剂盒按要求检测测定。
肝指数＝肝脏重量/体重
检测结果见表7及表8。
表7 奥贝胆酸及依折麦布对非酒精肝大鼠体重、肝重及肝指数变化的影响
表8 奥贝胆酸及依折麦布对非酒精肝大鼠血清中TG、TC、HDL-C、LDL-C水平变化的影响
注：1与空白对照组比较：★P<0.05，★★P<0.01
2与模型对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
3与依折麦布组比较：#P＜0.05，##P＜0.01
4与奥贝胆酸高剂量组比较：&P＜0.05，&&P＜0.01
2.6实验结果分析
从表7数据分析：与空白对照组相比，模型对照组终体重量，肝重及肝指数极显著升高。其中，与模型对照组相比，依折麦布+奥贝胆酸高剂量1组和2组以及和依折麦布+奥贝胆酸中剂量2组的大鼠肝指数极显著降低；与模型对照组相比，依折麦布奥贝胆酸低剂量1组和2组以及依折麦布奥贝胆酸中剂量1组，大鼠肝指数也明显降低。
与依折麦布组或奥贝胆酸高剂量组相比，各依折麦布+奥贝胆酸的组合物剂量组的大鼠肝指数也有显著差异或极显著性差异，说明依折麦布与奥贝胆酸联合用药在抑制高脂摄食大鼠体重增加和肝脏肥大、降低肝指数，减轻肝脏充血、水肿等症状上有很好的协同增效作用。
从表8数据分析：与空白对照组相比，模型对照组TG、TC、LDL-C、HDL-C浓度都有极显著性差异。与模型对照组相比，依折麦布+奥贝胆酸高剂量1组和2组以及依折麦布+奥贝胆酸中剂量2组的TG、TC、LDL-C、HDL-C浓度都有极显著性差异；与模型对照组相比，依折麦布+奥贝胆酸低剂量1组和2组以及依折麦布+奥贝胆酸中剂量1组的TC、LDL-C、HDL-C浓度都有显著性差异。与依折麦布组或奥贝胆酸高剂量组相比，各依折麦布+奥贝胆酸的组合物剂量组的TG、TC、LDL-C、HDL-C浓度也有显著差异或极显著性差异。
同时从表8数据可以发现：依折麦布单独用药时，对降低大鼠血清中的LDL-C，增加HDL-C水平有明显的作用，但对降低大鼠血清中TG、TC水平的影响不明显。奥贝胆酸单独用药时，无论低剂量组和高剂量组对大鼠血清中的LDL-C浓度的降低和HDL-C浓度的增加均无明显作用，但能显著降低TG、TC的浓度。两者联合用药时，无论低剂量组、中剂量组及高剂量组，均能降低大鼠血清中TG、TC、LDL-C浓度，同时增加HDL-C浓度，说明依折麦布与奥贝胆酸联合用药在降低血清总胆固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇方面存在着明显的协同增效作用，对非酒精性脂肪肝治疗和预防具有明显优势。
2.7实验结论
法尼酯衍生物X受体的特异性激动剂奥贝胆酸和胆固醇吸收抑制剂依折麦布组成复方，在降低血清总胆固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇方面存在着明显的协同增效作用，对非酒精性脂肪肝治疗和预防有明显优势。试验表明：包含奥贝胆酸与依折麦布的药物组合物，具有明显的协同作用，较单独用药对非酒精性脂肪肝治疗有明显促进作用；同时可将其组合物制成的制剂既方便病人服用，又可以提高给药后生物利用度。在达到相同药效情况下，两类药物组合使用可显著降低了每种药物的使用剂量，进而降低了患者用药风险。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (34)
1.一种药物组合物，其特征在于，包含选自奥贝胆酸和其可药用盐中的至少一种的第一组分和选自依折麦布和其可药用盐中的至少一种的第二组分，
单位剂量的所述药物组合物中所述奥贝胆酸的质量为2.5mg～10mg，
所述第一组分与所述第二组分的质量比为1：(0.2～2)。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包含药学可接受的载体，其中，所述第一组分、所述第二组分和药学可接受的载体的质量比为1：(0.2～2)：(30～400)。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，单位剂量的所述药物组合物中奥贝胆酸的质量为2.5mg、5mg或10mg。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，所述药学可接受的载体为选自药学上可接受的溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药学可接受的载体为乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
109重量份的乳糖；
44重量份的微晶纤维素；
20重量份的交联羧甲基纤维素钠；
4重量份的十二烷基硫酸钠；
6重量份的聚维酮K30；
2重量份的硬脂酸镁。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
166重量份的乳糖；
66重量份的微晶纤维素；
30重量份的交联羧甲基纤维素钠；
6重量份的十二烷基硫酸钠；
9重量份的聚维酮K30；
3重量份的硬脂酸镁。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
43.75重量份的甘露醇；
286重量份的预胶化淀粉；
21重量份的交联聚维酮；
3.5重量份的微粉硅胶；
1.75重量份的硬脂酸镁。
9.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
43.75重量份的甘露醇；
281重量份的预胶化淀粉；
21重量份的交联聚维酮；
3.5重量份的微粉硅胶；
1.75重量份的硬脂酸镁。
10.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
249.6重量份的乳糖；
105重量份的微晶纤维素；
22.4重量份的交联羧甲基纤维素钠；
7重量份的十二烷基硫酸钠；
2.4重量份的羟丙纤维素；
3.5重量份的硬脂酸镁。
11.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
244.6重量份的乳糖；
105重量份的微晶纤维素；
22.4重量份的交联羧甲基纤维素钠；
7重量份的十二烷基硫酸钠；
2.4重量份的羟丙纤维素；
3.5重量份的硬脂酸镁。
12.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
14重量份的交联羧甲基纤维素钠；
307重量份的微晶纤维素；
10.5重量份的交联聚维酮；
4重量份的聚维酮K30；
3.5重量份的微粉硅胶。
13.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
14重量份的交联羧甲基纤维素钠；
302重量份的微晶纤维素；
10.5重量份的交联聚维酮；
4重量份的聚维酮K30；
3.5重量份的微粉硅胶。
14.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
75重量份的微晶纤维素；
365重量份的乳糖；
30重量份的交联羧甲基纤维素钠；
10重量份的十二烷基硫酸钠；
4.8重量份的羟丙纤维素；
5重量份的硬脂酸镁。
15.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
37.5重量份的微晶纤维素；
175重量份的乳糖；
15重量份的交联羧甲基纤维素钠；
5重量份的十二烷基硫酸钠；
2.4重量份的羟丙纤维素；
2.5重量份的硬脂酸镁。
16.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
75重量份的微晶纤维素；
360重量份的乳糖；
30重量份的交联羧甲基纤维素钠；
10重量份的十二烷基硫酸钠；
4.8重量份的羟丙纤维素；
5重量份的硬脂酸镁。
17.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
37.5重量份的微晶纤维素；
170重量份的乳糖；
15重量份的交联羧甲基纤维素钠；
5重量份的十二烷基硫酸钠；
2.4重量份的羟丙纤维素；
2.5重量份的硬脂酸镁。
18.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
1700重量份的蔗糖；
100重量份的糊精；
175重量份的甘露醇；
10重量份的硬脂酸镁。
19.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
5重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
1700重量份的蔗糖；
100重量份的糊精；
160重量份的甘露醇；
10重量份的硬脂酸镁。
20.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
1700重量份的蔗糖；
100重量份的糊精；
165重量份的甘露醇；
10重量份的硬脂酸镁。
21.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含：
10重量份的奥贝胆酸；
10重量份的依折麦布；
1700重量份的蔗糖；
100重量份的糊精；
150重量份的甘露醇；
10重量份的硬脂酸镁。
22.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物呈口服固体制剂、液体制剂、栓剂或贴剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其特征在于，所述液体制剂为选自注射剂、糖浆剂、乳剂和混悬剂中的至少一种。
24.根据权利要求22所述的药物组合物，其特征在于，所述口服固体制剂为选自片剂、颗粒剂、胶囊剂和丸剂中的至少一种。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂为选自分散片、缓释片和多层片中的至少一种。
26.根据权利要求24所述的药物组合物，其特征在于，所述丸剂为选自速释微丸、缓释微丸和肠溶微丸中的至少一种。
27.一种制备权利要求1所述的药物组合物的方法，其特征在于，包括：
称取第一组分和第二组分；
将所述第一组分和第二组分进行混合，以便得到所述药物组合物，
其中，
所述第一组分为选自奥贝胆酸和其可药用盐中的至少一种，
所述第二组分为选自依折麦布和其可药用盐中的至少一种。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，进一步包括：
(a)分别称取适量的奥贝胆酸、依折麦布和药学可接受的载体，分别过80目筛后混合均匀，以便得到第一混合物；
(b)向所述第一混合物中加入粘合剂，制成软材；
(c)将所述软材过24目筛，以便得到颗粒；
(d)将所述颗粒于60摄氏度下烘干后过24目筛进行整粒；
(e)向经过所述整粒后的颗粒中加入适量的润滑剂，以便得到压片前颗粒；
(f)将所述压片前颗粒进行压片和包衣，以便获得所述药物组合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述药学可接受的载体为乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠中的至少一种。
30.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述粘合剂为5％聚维酮K30水溶液。
31.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
32.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述压片采用的压力为40～130N。
33.根据权利要求28所述的方法，其特征在于，所述压片采用的压力为50～100N。
34.权利要求1-26任一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗非酒精性脂肪肝。
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| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 430075 Guanggu Biological City B3-4, 666 High-tech Avenue, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province Applicant after: Sino US huashitong biomedical technology (Wuhan) Co.,Ltd. Address before: 430075 Guanggu Biological City B3-4, 666 High-tech Avenue, Donghu New Technology Development Zone, Wuhan City, Hubei Province Applicant before: WATERSTONE PHARMACEUTICALS(WUHAN) Co.,Ltd. |
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| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |