CN105732756B - 一种脂溶性***衍生物的纯化方法 - Google Patents

一种脂溶性***衍生物的纯化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105732756B
CN105732756B CN201610065324.2A CN201610065324A CN105732756B CN 105732756 B CN105732756 B CN 105732756B CN 201610065324 A CN201610065324 A CN 201610065324A CN 105732756 B CN105732756 B CN 105732756B
Authority
CN
China
Prior art keywords
dexamethasone
ethyl acetate
proportion
purification process
mixed liquor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610065324.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105732756A (zh
Inventor
邓玉恒
吴文化
杜琳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHENYANG SUNSHINE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Original Assignee
Capital Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Capital Normal University filed Critical Capital Normal University
Priority to CN201610065324.2A priority Critical patent/CN105732756B/zh
Publication of CN105732756A publication Critical patent/CN105732756A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105732756B publication Critical patent/CN105732756B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及脂溶性***衍生物的纯化方法，该方法包括：采用200～300目硅胶，进行湿法装柱；将***衍生物粗品上样，采用比重为0.7900～0.8000之间的第一环己烷‑乙酸乙酯混合液洗脱，除去杂质；然后采用比重为0.8100～0.8300的第二环己烷‑乙酸乙酯混合液洗脱，收集***衍生物斑点的接收液，该接收液经浓缩后，加入丙酮，***衍生物晶体析出。本发明的方法是环境友好、操作简便、工艺可控性好和成本降低的有效的脂溶性***衍生物的纯化方法，两种特定比重的环己烷‑乙酸乙酯混合液配合洗脱，使杂质与***衍生物充分分离，且洗脱液在减压蒸馏回收后，经比重调配在规定范围后，可以方便地重复使用。

Description

一种脂溶性***衍生物的纯化方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及脂溶性***衍生物的纯化方法，更具体而言，涉及***经过一步合成而转化为脂溶性药用原料即脂溶性***衍生物的纯化方法。
背景技术
***是一种人工合成的肾上腺皮质激素，常被用作抑制剂或预防过敏反应的药物，可作为危重疾病的急救和各类炎症的治疗用药。但是长期或大量应用可引起物质代谢和水盐代谢紊乱，出现类肾上腺皮质功能亢进综合征等副反应。***是水溶性药物，现代医学发现将***修饰为某些脂溶性成分后，可以作为活性物质的前体在人体内经酶缓慢水解，释放出***，在病灶部位显示更高的药物浓度，比水溶性***制剂的活性高出5～6倍，而水溶性***在肌肉注射部位显示更高的浓度(Annals of theRheumatic Diseases,1982,41,263-267)。说明***修饰为脂溶性成分，制成脂溶性制剂后，药物靶向作用更强，用量可以更少，从而减少各种副反应发生。
16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-棕榈酸酯(也称为***棕榈酸酯)为脂溶性的***衍生物，在医学上用作类风湿性关节炎的治疗。现有的合成方法(J.Pharm.Pharmacol.,1982,34,49-50)是***与棕榈酰氯在15℃下进行合成反应，温度高，容易产生副反应，引入很多的杂质，使后续产物精制工作难度增加；且使用***溶解棕榈酰氯，容易对操作人员和环境产生污染。
中国专利文献CN102391342B公开了一种***棕榈酸酯化合物的精制方法，包括如下步骤：将***棕榈酸酯粗品溶解于异丙醇有机溶剂中，经活性炭脱色后，加入水析出***棕榈酸酯沉淀，然后将该沉淀用乙醇/乙酸乙酯混合溶剂溶解后进行大孔吸附树脂吸附分离，达到精制纯化的目的。该方法经过溶解、脱色、沉淀、溶解、吸附、洗脱等步骤，而且其中包括两次溶剂溶解，***棕榈酸酯有所损失，这将不利于高收率。
本发明人致力于***衍生物的研究，对***衍生物的合成、纯化进行了不断的改进和创新，使工艺参数严格可控，是符合现代环保意识下生产、低污染、人员劳动保护性好的合成、纯化工艺，是生产企业降低生产成本、缩短生产周期、生产管理可控的好的工艺方案，特别是，简化和优化了纯化工艺。
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种环境友好、操作简便、工艺可控性好和成本降低的有效的脂溶性***衍生物的纯化方法。
根据本发明，本发明提供的脂溶性***衍生物的纯化方法，所述***衍生物为16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-棕榈酸酯，其特征是，该方法包括：采用200～300目硅胶，进行湿法装柱；将***衍生物粗品上样，采用比重为0.7900～0.8000之间的第一环己烷-乙酸乙酯混合液洗脱，除去杂质；然后采用比重为0.8100～0.8300的第二环己烷-乙酸乙酯混合液洗脱，收集***衍生物斑点的接收液，该接收液经浓缩后，加入丙酮，***衍生物晶体析出。
下面，更具体地描述本发明的脂溶性***衍生物的纯化方法。
根据本发明，本发明采用柱层析法对***衍生物粗品进行纯化，所述***衍生物粗品可以为化学合成所制备的、尚没有经过纯化的***衍生物粗产物，特别是，***与十六酰氯(又称为棕榈酰氯)反应，生成的16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-棕榈酸酯，反应式如下：
具体地，在0℃～8℃的温度下，在吡啶和氯代烷烃存在下，***与十六酰氯进行酯化反应；在反应完成后加入水，分出有机层，然后用盐酸洗涤该有机层；洗涤后的有机层，经浓缩得到粘稠的膏状物，即***衍生物粗品。
***与十六酰氯的反应在0℃～8℃的温度下进行，优选在0℃～3℃的温度下进行，在该温度范围的温度下反应，副反应少，从而杂质少，便于后续精制。
优选的是，将***溶解于吡啶中，将十六酰氯均匀分散于氯代烷烃中，然后向***吡啶溶液中缓慢加入十六酰氯氯代烷烃溶液，优选以滴加的方式加入十六酰氯氯代烷烃溶液。对于吡啶和氯代烷烃的用量不作限定，只要是***完全溶解于吡啶中，十六酰氯完全均匀分散于氯代烷烃中，均形成均一的溶液即可。
所述氯代烷烃可以为二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷或其混合物，且优选二氯甲烷。
在***与十六酰氯的反应中，***与十六酰氯的用量比优选为1：1～1：2，按摩尔计。
在***与十六酰氯的反应中，采用TLC跟踪反应，当***几乎或完全消失时，向反应液中加入水，优选加入冰水，例如加入约1倍反应液体积的冰水，搅拌，以终止反应。在静置分层后，分离去除水相，然后用2％至10％(按体积比)的盐酸(约1～2倍反应液体积)洗涤下层有机层，洗涤后的有机层，减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的膏状物。
在采用柱层析法对***衍生物粗品进行纯化中，使用200～300目硅胶，按照本领域的常规方法进行湿法装柱，例如，可以采用所述第一环己烷-乙酸乙酯混合液浸润硅胶进行湿法装柱。
本发明的纯化方法的特征在于，在湿法装柱之后，将***衍生物粗品上样，采用两种特定比重的环己烷-乙酸乙酯混合液配合洗脱，使杂质与***衍生物充分分离，方便地得到高纯度的***衍生物。而且，洗脱液在蒸馏回收之后，在调整比重之后，可以重复使用。
更具体地，采用比重为0.7900～0.8000之间的第一环己烷-乙酸乙酯混合液，优选比重为0.7920～0.7950之间的第一环己烷-乙酸乙酯混合液先行洗脱，以除去杂质。对所述第一环己烷-乙酸乙酯混合液的用量不作限定，优选为1～3.5个柱体积，以充分洗脱出杂质。
然后采用比重为0.8100～0.8300的第二环己烷-乙酸乙酯混合液洗脱，优选比重为0.8160～0.8250的第二环己烷-乙酸乙酯混合液洗脱，收集***衍生物斑点(Rf＝约0.6，展开液为第二环己烷-乙酸乙酯混合液)的接收液，该接收液经浓缩后，加入丙酮，***衍生物晶体析出。特别是，接受液经减压蒸干溶剂，趁热转入烧杯内，加入丙酮，静置，晶体析出，过滤、干燥，得到***衍生物晶体。根据需要，还可以进一步采用丙酮进行重结晶。
比重为0.7900～0.8000之间的第一环己烷-乙酸乙酯混合液、比重为0.8100～0.8300的第二环己烷-乙酸乙酯混合液的配制，例如，可以向环己烷中逐渐加入乙酸乙酯达到所需要的比重，使用比重计可以测量比重；也可以向乙酸乙酯中逐渐加入环己烷达到所需要的比重。
有益效果
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)硅胶柱分离纯化：采用毒害小的常规化学试剂，特别是混合溶剂洗脱，而且混合溶剂根据计算，可以调整并循环使用；减少有机溶剂的消耗，降低生产成本，减少人员的伤害，保护环境。
①所用的洗脱溶剂：现有技术的洗脱剂含有苯，本发明采用环己烷-乙酸乙酯混合液为流动相进行洗脱，且优选比重为0.7920-0.7950之间的第一环己烷-乙酸乙酯混合液先行洗脱，之后改用比重为0.8160-0.8250的第二环己烷-乙酸乙酯混合液洗脱，两种特定比重的环己烷-乙酸乙酯混合液配合洗脱，使杂质与***衍生物充分分离，方便地得到高纯度的***衍生物；在柱层析过程中，采用TLC跟踪。
②洗脱溶剂的循环使用：由于混合溶剂经减压蒸发后，组成比例发生改变，从而极性也相应变化。以体积比配制的混合溶剂无法重复使用，生产中浪费很大。特别是当待分离物质极性相差不大，分离效果受洗脱液极性的细微变化影响很大的情况时，按体积比配制的洗脱液回收后会出现明显的极性差异，从而影响分离效果，以致无法达到分离的目的。本发明将洗脱液混合比例按照混合后比重加以确认，用组分试剂予以调整，严格控制洗脱液极性范围，使柱层析精制具有很好的可控性、重现性，便于生产管理和生产一线工人操作，同时使回收的混合试剂可以重复使用，节约了大量生产成本。
(2)合成反应控制反应温度：现有技术是采用***与棕榈酰氯在15℃下进行合成反应，温度高，容易产生副反应，引入很多的杂质，使后续精制工作难度增加；本发明是***与棕榈酰氯反应，在0℃～8℃的温度下缓慢混合、反应，避免上述不利情况发生，提高产量。
(3)合成反应使用的溶剂：现有技术是使用***溶解棕榈酰氯，而本发明采用棕榈酰氯氯代烷烃(例如二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷)溶液，毒性小，降低对操作人员和环境的污染。
(4)合成反应后去除反应溶剂：本发明在反应完成后，使用2％-10％的盐酸洗涤反应有机层，以清除吡啶等化学试剂的残留。
具体实施方式
下文，结合具体实施例来对本发明做进一步的说明，下面各实施例仅用于举例说明本发明，而本发明的范围不局限于此。
实施例1
1.脂溶性***衍生物的合成
称取50g***，量取150ml吡啶，分别倒入合成反应瓶中，搅拌使***充分溶解，开启冷却塔使溶液降温在2-4℃；量取十六酰氯65ml、二氯甲烷200ml混合，搅匀，向反应瓶中缓慢滴加加入十六酰氯二氯甲烷溶液，该反应液保持在2-4℃的温度下，在匀速搅拌下进行反应。
采用TLC跟踪检测，当***几乎或完全消失时，向反应瓶中加入冰水，搅拌，以终止反应；分离弃除水相，用2％的盐酸(约1-2倍反应液体积)洗涤下层有机层；洗涤后的有机层，减压蒸馏除去有机试剂，得到粘稠的膏状物。
2.柱层析纯化
用200～300目硅胶1000g填充6.5×100cm的玻璃柱，用流动相浸润硅胶并装柱，将上述步骤得到的膏状物直接上样，流动相为比重0.7935的第一环己烷-乙酸乙酯混合液，然后用该流动相进行洗脱，共使用6.8升；换用比重为0.8200的第二环己烷-乙酸乙酯混合液洗脱，使用6.7升，层析过程采用TLC跟踪，收集并合并具有单一斑点的接收液(Rf＝约0.6，展开液为第二环己烷-乙酸乙酯混合液)，减压浓缩至小体积，趁热转入烧杯中，倒入10ml丙酮，静置，使晶体析出；析出后的晶体再用丙酮重结晶，过滤，减压干燥，得到无色粉末状晶体62g，纯度98.5％(HPLC)，总收率77.5％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ0.88(t,3H),0.92(d,3H),1.04(s,3H),1.25(m,24H),1.55(m,3H),1.63(m,2H),1.67(m,2H),1.82(m,2H),2.17(m,1H),2.21(m,2H),2.40(m,2H),2.42(m,1H),2.44(m,2H),2.60(m,1H),4.35(m,1H),4.89(s,2H),6.10(s,1H),6.33(d,1H),7.22(d,1H)。
上述两种洗脱液减压蒸馏后得到比重为0.8100左右的混合液4.2升、0.7900左右的混合液4.5升，经调配至规定范围后，可以重复使用。并且，(4.2+4.5)/(6.8+6.7)＝64.4％，即64.4％的流动相得到回收可以重复使用。
实施例2
1.脂溶性***衍生物的合成
称取500g***，量取1500ml吡啶，分别倒入合成反应罐中，搅拌使充分溶解，开启冷却循环塔使溶液降温在2-4℃。量取十六酰氯700ml、二氯甲烷2300ml混合，搅匀，向反应罐中缓慢滴加加入十六酰氯二氯甲烷溶液，该反应液保持在2-4℃的温度下，在匀速搅拌下进行反应。
采用TLC跟踪检测，当***几乎或完全消失时，向反应罐中加入冰水，搅拌，以终止反应。分离弃除水相，用6％的盐酸(4000ml)洗涤下层有机层，洗涤后的有机层减压蒸馏除去有机试剂，得到粘稠的膏状物。
2.柱层析纯化
用200～300目硅胶8000g填充18.5×100cm的玻璃柱，用流动相(即第一环己烷-乙酸乙酯混合液)浸润硅胶并装柱；将上述步骤得到的膏状物直接上样，配制比重0.7920-0.7950范围内的第一环己烷-乙酸乙酯混合液洗脱液(配制后比重分别为0.7940、0.7935)，然后用该洗脱液进行洗脱，共使用36升；换用比重0.8160-0.8250范围内的第二环己烷-乙酸乙酯混合液洗脱液(三次配制后比重分别为0.8220、0.8215、0.8190的环己烷-乙酸乙酯混合液)洗脱，共使用50升，层析过程采用TLC跟踪，收集并合并具有单一斑点的接收液(Rf＝约0.6，展开液为第二环己烷-乙酸乙酯混合液)，减压浓缩至小体积，趁热转入烧杯中，倒入120ml丙酮，静置，使晶体析出；析出后的晶体再用丙酮重结晶，过滤，减压干燥，得到无色粉末状产品478g，纯度98.8％(HPLC测得)，总收率59.8％。
上述两种洗脱液减压蒸馏后得到比重为0.8100左右的混合液38升、0.7900左右的混合液24升，经调配至规定范围后，可以重复使用。并且，(38+24)/(36+50)＝72.1％，说明有72.1％的混合有机试剂得到回收，经过调配到规定比重范围内重复使用。

Claims (10)

1.一种脂溶性***衍生物的纯化方法，所述***衍生物为16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-棕榈酸酯，其特征是，该方法包括：采用200～300目硅胶，进行湿法装柱；将***衍生物粗品上样，采用比重为0.7900～0.8000之间的第一环己烷-乙酸乙酯混合液洗脱，除去杂质；然后采用比重为0.8100～0.8300的第二环己烷-乙酸乙酯混合液洗脱，收集***衍生物斑点的接收液，该接收液经浓缩后，加入丙酮，***衍生物晶体析出，
其中，所述比重为0.7900～0.8000之间的第一环己烷-乙酸乙酯混合液、比重为0.8100～0.8300的第二环己烷-乙酸乙酯混合液的配制，是向环己烷中逐渐加入乙酸乙酯达到所需要的比重，或者是，向乙酸乙酯中逐渐加入环己烷达到所需要的比重，该比重是使用比重计来测量的。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征是，所述第一环己烷-乙酸乙酯混合液的比重为0.7920～0.7950。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征是，所述第二环己烷-乙酸乙酯混合液的比重为0.8160～0.8250。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的纯化方法，其特征是，所述第一环己烷-乙酸乙酯混合液的用量为1～3.5个柱体积，以充分洗脱出杂质。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的纯化方法，其特征是，所述***衍生物斑点Rf＝0.6，其中展开液为第二环己烷-乙酸乙酯混合液。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征是，该方法还包括采用丙酮对***衍生物晶体进行重结晶。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的纯化方法，其特征是，所述***衍生物粗品为***与十六酰氯反应生成的16α-甲基-11β,17α,21-三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-棕榈酸酯粗品。
8.根据权利要求7所述的纯化方法，其特征是，所述***与十六酰氯反应按如下步骤进行：在0℃～8℃的温度下，在吡啶和氯代烷烃存在下，***与十六酰氯进行酯化反应；在反应完成后加入水，分出有机层，然后用盐酸洗涤该有机层；洗涤后的有机层，经浓缩得到粘稠的膏状物，即***衍生物粗品。
9.根据权利要求8所述的纯化方法，其特征是，所述***与十六酰氯反应按如下步骤进行：将***溶解于吡啶中，将十六酰氯均匀分散于氯代烷烃中，然后向***吡啶溶液中以滴加的方式加入十六酰氯氯代烷烃溶液；在***与十六酰氯的反应中，采用TLC跟踪反应，当***几乎或完全消失时，向反应液中加入冰水，在静置分层后，分离去除水相，然后用2％至10％(按体积比)的盐酸洗涤下层有机层，洗涤后的有机层，减压蒸馏除去有机溶剂，得到粘稠的膏状物。
10.根据权利要求8或9所述的纯化方法，其特征是，所述氯代烷烃为二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷或其混合物。
CN201610065324.2A 2016-01-29 2016-01-29 一种脂溶性***衍生物的纯化方法 Active CN105732756B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610065324.2A CN105732756B (zh) 2016-01-29 2016-01-29 一种脂溶性***衍生物的纯化方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610065324.2A CN105732756B (zh) 2016-01-29 2016-01-29 一种脂溶性***衍生物的纯化方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105732756A CN105732756A (zh) 2016-07-06
CN105732756B true CN105732756B (zh) 2017-11-03

Family

ID=56247056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610065324.2A Active CN105732756B (zh) 2016-01-29 2016-01-29 一种脂溶性***衍生物的纯化方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105732756B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110041391B (zh) * 2019-04-01 2021-12-07 江苏远大仙乐药业有限公司 一种***棕榈酸酯的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4427649A (en) * 1976-03-19 1984-01-24 Imperial Chemical Industries Limited Pharmaceutical compositions
CN101410098A (zh) * 2006-01-23 2009-04-15 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 包括含亲脂性药物的纳米胶囊的微球

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100338876B1 (ko) * 1993-12-22 2002-10-31 킹 짐(주) 테이프인자장치

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4427649A (en) * 1976-03-19 1984-01-24 Imperial Chemical Industries Limited Pharmaceutical compositions
CN101410098A (zh) * 2006-01-23 2009-04-15 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 包括含亲脂性药物的纳米胶囊的微球

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Liposome-incorporated dexamethasone palmitate:Chemical and physical properties;H. Benameur 等;《International Journal of Pharmaceutics》;19930331;第89卷(第3期);第157-167页 *
Use of a lipid emulsion as a novel carrier for corticosteroids;Y.MIZUSHIMA 等;《J. Pharm. Pharmacol.》;19810511;第34卷;第49-50页 *
***棕榈酸酯的合成;张兰英 等;《山东医药工业》;20010131;第20卷(第1期);第1页 *
***棕榈酸酯的合成工艺改进;李春钢 等;《中国城乡企业卫生》;20120228(第1期);第85-86页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105732756A (zh) 2016-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101360757B (zh) 高纯度17α-氰甲基-17β-羟基-雌-4，9-二烯-3-酮及其合成方法
CN102348706B (zh) 生产啶南平衍生物的方法
CN104447934B (zh) 一种醋酸阿比特龙的纯化方法
CN102947312B (zh) 生产啶南平衍生物的方法
CN105732756B (zh) 一种脂溶性***衍生物的纯化方法
CN107513050A (zh) 一种烯酸溴内酯化的制备方法
CN103254212B (zh) 番荔枝内酯衍生物及其制备方法和用途
CN106749226A (zh) 一种avatrombopag马来酸盐晶型C的制备方法
CN110128385A (zh) 一种通过十二酰氯化学修饰的槲皮素衍生物及其合成方法
CN101792477B (zh) 具抗癌活性的乙酰熊果酰三乙醇胺单酯及其制备方法
CN108440623A (zh) 一种卡培他滨中间体的制备方法及其产品
CN114213496A (zh) 一种分离羊毛甾醇和二氢羊毛甾醇的方法
CN114478837A (zh) 一种舒更葡糖钠衍生物的制备方法
CN111377988B (zh) 一种卡培他滨中间体
CN111499653A (zh) 一种单流程制备双氢青蒿素原料药的方法
CN107011403B (zh) 一种提高胆固醇纯度的制备方法
CN105348278B (zh) 一种琥珀酸索利那新杂质的制备方法
CN111662356A (zh) 一种氟维司群的杂质控制方法
CN104592253B (zh) 一种替西罗莫司的新合成方法
CN112940062B (zh) 一种16-去氢***的制备方法
CN101089012B (zh) 用甾体皂苷的E/F全开环合成26-氯-3β,16β-二乙酰氧基-22-酮-(5-)胆甾烷(烯)的方法
CN105061398A (zh) 一种埃索美拉唑钠的精制方法
CN105566315B (zh) 一种索利那新的后处理及制备琥珀酸索利那新的方法
US9758464B2 (en) Continuous flow process for the preparation of Ingenol-3-mebutate
CN103288891B (zh) 一种蔗糖-6-乙酸酯的纯化方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210618

Address after: Room 1424, 4 / F, Mudan Chuangye building, 2 Huayuan Road, Haidian District, Beijing

Patentee after: Beijing Zhonglian Technology Service Co.,Ltd.

Address before: 100048 No. 105 West Third Ring Road North, Beijing, Haidian District

Patentee before: Capital Normal University

Effective date of registration: 20210618

Address after: 224500 No.53 private enterprise Pioneer Park, Tongyu Town, Binhai County, Yancheng City, Jiangsu Province

Patentee after: Binhai Yangma technical service studio

Address before: Room 1424, 4 / F, Mudan Chuangye building, 2 Huayuan Road, Haidian District, Beijing

Patentee before: Beijing Zhonglian Technology Service Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210629

Address after: 110027 No.1-3, No.10 Road, Shenyang Economic and Technological Development Zone, Liaoning Province

Patentee after: SHENYANG SUNSHINE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 224500 No.53 private enterprise Pioneer Park, Tongyu Town, Binhai County, Yancheng City, Jiangsu Province

Patentee before: Binhai Yangma technical service studio