CN105732630B - 一种cbz-缬更昔洛韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种CBZ‑缬更昔洛韦制备方法，属于缬更昔洛韦的制备领域。它包括如下步骤，将更昔洛韦、溶剂一、DCC、DMAP和CBZ‑L‑缬氨酸室温下搅拌反应后加水，搅拌，抽滤，得到的滤液浓缩至干，加入反应物一升温回流，冷却至0度以下，滴加碱溶液一，压滤得到滤饼一和滤液一；将滤饼一溶解在溶剂二中，再加水，析出白色固体即得到CBZ‑缬更昔洛韦单酯粗品二；再将其和反应物二投入反应釜中升温，冷却，压滤得到滤饼三即纯品CBZ缬更昔洛韦单酯。本发明将剩余的双酯继续浓缩分离产生单酯，解决双酯的浪费，提高单酯的转化率及产率，节约成本，使得最终制备的纯品CBZ‑缬更昔洛韦单酯纯度在98％以上。
Description
技术领域
本发明属于缬更昔洛韦的制备领域，更具体地说，涉及一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法。
背景技术
缬更昔洛韦是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯(前体药物)，口服后被小肠和肝内的酰酶迅速转化成更昔洛韦，用于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎，以及器官移植后的巨细胞病毒(CMV)感染，为国际首选的预防CMV感染药物。巨细胞病毒(CMV)属于疱疹病毒科，该病毒在有正常免疫功能的个体中处于静息状态，但当如AIDS患者、器官移植后接受免疫抑制剂的患者等，其免疫功能受损时，该病毒就会引起病症。在HIV/AIDS患者中CMV最常见的病症为CMV视网膜炎，这是一种可导致失明的眼部感染。
目前盐酸缬更昔洛韦主要制备生成方法有：1.以更昔洛韦为原料，直接与N-苄氧基羰基-L-缬氨酸-N-酰基酸酐(或N-苄氧羰基-L--缬氨酸)缩合，通过控制反应条件得到更昔洛韦单酯，再经氢化还原合成盐酸缬更昔洛韦；2.以更昔洛韦为原料，先用原酸酯保护一个羟基，再与N-苄氧羰基-L-缬氨酸与另一个羟基缩合，得到双酯酯，然后通过水解反应和氢化还原反应合成盐酸缬更昔洛韦；3.以嘌呤类化合物为原料，与活泼亲电试剂反应得到更昔洛韦的单酯产物，然后经加氢和脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。方法1反应过程有双酯产生，而单酯与双酯的分离较困难，不利于工业化生产。方法2所用的原酸酯价格昂贵，且脱保护基较困难。方法3工艺繁琐，成本太高，不利于工业化生产。
因此，综上所述，现有阶段普遍存在的缺点是生成了大量的双酯和残留大量的更昔洛韦，如果更昔洛韦残留少就形成更多的双酯，单酯的含量进一步降低，如果减少双酯的含量，则更昔洛韦含量大幅度残留，单酯含量得不到保证并且很低，一般专利文献都是做到一个单酯在40-50％的比例，更昔洛韦和双酯在50-60％的比例，然后用繁琐的分离方法分离，单酯与双酯的分离难以实现，且分离后的双酯没有用处，只能回收水解更昔洛韦。所以，对CBZ-缬更昔洛韦的合成简化其工艺步骤，减少其原料残存、降低成本是工业化生产中的难点。
因此，亟需一种适用于大规模工业化生产且工艺简单、生产成本低、产率高的CBZ-缬更昔洛韦的合成工艺，即一种CBZ-缬更昔洛韦的制备方法。
发明内容
1、要解决的问题
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种更昔洛韦制备方法，将剩余的双酯继续浓缩分离产生单酯，有效解决了双酯的浪费，并提高了单酯的转化率及产率，从而减少CBZ-缬更昔洛韦单酯的合成成本，减少浪费，节约成本和污染物的排放，并且保证了合成的单酯质量，使得最终制备的纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯纯度在98％以上。
2、技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于，其中涉及制备过程中的关键中间体2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧-嘌呤-9-)甲氧基]-3-羟基-1-丙基N-(苄氧羰基)-L缬氨酸酯(以下简称“CBZ-缬更昔洛韦单酯”)的制备方法；所述CBZ-缬更昔洛韦单酯的制备方法包括如下步骤：
(1)取更昔洛韦制备中水解压滤后蒸干成50重量份的更昔洛韦或市售50重量份的更昔洛韦纯品中加入50-200质量份的溶剂一，再加入90-120质量份的DCC、2-3质量份的DMAP和90-120质量份的CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌反应5-12h；
(2)向所述步骤(1)搅拌反应后的产物中加入10重量份的水，搅拌，抽滤，并将得到的滤液浓缩至干；
(3)向所述步骤(2)所得产物中加入150-200质量份的反应物一升温至回流，冷却至0℃以下；
(4)向所述步骤(3)冷却至0℃的产物中滴加8-10重量份的碱溶液一，生成大量白色固体，压滤，得到滤饼一即CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液一；
(5)将所述步骤(4)所得滤液一浓缩至一半，再滴加2-5重量份的碱溶液二，析出白色固体，压滤得到滤饼二即CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液二；
(6)将滤液二合并下一批滤液处理返回所述步骤(5)继续反应；
(7)将步骤(4)所得滤饼一和所述步骤(5)所得滤饼二溶解在2-4倍量的溶剂二中，再加入10-20倍量的水，析出白色固体即得到CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二；
(8)将50重量份的所述CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二和80-100重量份的反应物二投入反应釜中升温，冷却，压滤得到滤饼三即纯品CBZ缬更昔洛韦单酯，残留的双酯溶解在溶剂二中。
优选地，所述反应物一与反应物二为同一物质。
优选地，步骤(1)中所述溶剂一为DMF和DMSO中的至少一种。
优选地，步骤(3)中所述反应物一为150-200重量份的氯仿、200重量份的甲苯和二甲苯中任一种。
优选地，步骤(4)中所述碱溶液一为丙胺、甲胺、三乙胺、浓度为20％的氢氧化钠水溶液中任一种。
优选地，步骤(4)中所述碱溶液二为丙胺、丙胺、三乙胺、浓度为20％氢氧化钠水溶液中任一种。
优选地，所述碱溶液二的重量份是碱溶液一的0.4-0.8倍。
优选地，步骤(7)中所述溶剂二为乙醇溶液、DMF和DMSO中任一种。
优选地，步骤(8)中所述反应物二为氯仿、甲苯和二甲苯中任一种。
3、有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
(1)本发明将剩余的双酯继续浓缩分离产生单酯，有效解决了双酯的浪费，并提高了单酯的转化率及产率，从而减少CBZ-缬更昔洛韦单酯的合成成本，减少浪费，节约成本和污染物的排放，并且保证了合成的单酯质量，使得最终制备的纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯纯度在98％以上；
(2)本发明还具有操作步骤少，残留的双酯溶解在溶剂二中，有效解决了单酯与双酯的分离较困难的问题，实用于抗病毒原料药盐酸缬更昔洛韦的合成，使得缬更昔洛韦成本大幅度降低，可实现更昔洛韦“一锅煮”的方式直接合成CBZ-缬更昔洛韦单酯，极大的简化了工艺，并且制得的单酯质量获得了提高，本方法降低了缬更昔洛韦成本，适合工业化大规模生产。
附图说明
图1为本发明实施例1所得的CBZ-缬更昔洛韦单酯在254nm波长下的检测色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
取更昔洛韦制备中水解压滤后蒸干成50Kg的更昔洛韦，加入200kgDMF、100K gDCC和3.0Kg DMAP，再加入110.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌9h，加入10Kg水，搅拌，抽滤，得到的滤液浓缩至干，加入200Kg氯仿升温回流，冷却至0度以下，然后滴加10Kg丙胺，生成大量白色固体，压滤，得到滤饼一即CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液一，然后将滤液一浓缩至一半，再滴加5Kg丙胺，析出白色固体，压滤得到滤饼二即CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液二，将滤液二合并下一批滤液继续浓缩压滤处理。将得到的滤饼一和滤饼二溶解在4倍乙醇溶液中，加入10倍量的水，析出白色固体，这一步将单酯中的残留更昔洛韦降低至1％以下，得到CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二。将50Kg的CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二和100Kg的氯仿投入反应釜中升温，冷却，压滤得到滤饼三即纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯，残留的双酯溶解在氯仿中，使得最终制备的纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯纯度在98％以上。
表1为CBZ-缬更昔洛韦单酯成品纯度表，如下：
从表1和图1可以看出CBZ-缬更昔洛韦单酯成品纯度已经超过98％，更昔洛韦残留也是1％以下，CBZ-缬更昔洛韦双酯未检测出，因此可以做出质量复核USP的盐酸缬更昔洛韦原料药。
实施例2
取更昔洛韦制备中水解压滤后蒸干成50Kg的更昔洛韦，加入100kgDMF、150K gDCC和3.0Kg DMAP，再加入120.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌8h，加入10Kg水，搅拌，抽滤，得到的滤液浓缩至干，加入150Kg氯仿升温至回流，冷却至0度以下，然后滴加8Kg甲胺，生成大量白色固体，压滤，得到滤饼一即CBZ缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液一，再将滤液一浓缩至一半，再滴加5Kg丙胺，析出白色固体，压滤得到滤饼二即CBZ缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液二，将滤液二合并下一批滤液继续浓缩压滤处理。然后将得到的滤饼一和滤饼二溶解在2倍DMF溶液中，加入20倍量的水，析出白色固体，这一步将单酯中的残留更昔洛韦降低至1％以下，得到CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二。将50Kg的CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二和80Kg氯仿投入反应釜中升温，冷却，压滤得到滤饼三即纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯，残留的双酯溶解在氯仿中，使得最终制备的纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯纯度在98％以上。
实施例3
取市售50Kg的更昔洛韦纯品，加入50kgDMSO、90K g DCC和3.0Kg DMAP，再加入110.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌5h，加入10Kg水，搅拌，抽滤，得到的滤液浓缩至干，加入200Kg甲苯升温至回流，冷却至0度以下，然后滴加10Kg三乙胺，生成大量白色固体，压滤，得到滤饼一即CBZ缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液一，将滤液一浓缩至一半，再滴加2Kg三乙胺，析出白色固体，压滤得到滤饼二即CBZ缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液二，将滤液二合并下一批滤液继续浓缩压滤处理。然后将得到的滤饼一和滤饼二溶解在2倍DMSO溶液中，加入15倍量的水，析出白色固体，这一步将单酯中的残留更昔洛韦降低至1％以下，得到CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二。将50Kg的CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二和100Kg甲苯投入反应釜中升温，冷却，压滤得到滤饼三即纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯，残留的双酯溶解在甲苯中，使得最终制备的纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯纯度在98％以上。
实施例4
取市售50Kg的更昔洛韦纯品，加入100kgDMSO，50KgDMF，120K g DCC和2.0KgDMAP，再90.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌12h，加入10Kg水，搅拌，抽滤，得到的滤液浓缩至干，加入200Kg二甲苯升温至回流，冷却至0度以下，然后滴加10Kg浓度为20％的氢氧化钠水溶液，生成大量白色固体，压滤，得到滤饼一即CBZ缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液一，再将滤液一浓缩至一半，再滴加2Kg浓度为20％的氢氧化钠水溶液，析出白色固体，压滤得到滤饼二即CBZ缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液二，将滤液二合并下一批滤液继续浓缩压滤处理。然后将得到的滤饼一和滤饼二溶解在2倍DMSO溶液中，加入15倍量的水，析出白色固体，这一步将单酯中的残留更昔洛韦降低至1％以下，得到CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二。将50Kg的CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二和100Kg二甲苯投入反应釜中升温，冷却，压滤得到滤饼三即纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯，残留的双酯溶解在二甲苯中，使得最终制备的纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯纯度在98％以上。
基于上述，本发明将剩余的双酯继续浓缩分离产生单酯，有效解决了双酯的浪费，并提高了单酯的转化率及产率，从而减少CBZ-缬更昔洛韦单酯的合成成本，减少浪费，节约成本和污染物的排放，并且保证了合成的单酯质量，使得最终制备的纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯纯度在98％以上；本发明还具有操作步骤少，残留的双酯溶解在溶剂二中，有效解决了单酯与双酯的分离较困难的问题，工艺简单，实用于抗病毒原料药盐酸缬更昔洛韦的合成，使得缬更昔洛韦成本大幅度降低，质量提高，本方法降低了缬更昔洛韦成本，适合工业化大规模生产。
以上示意性的对本发明及其实施方式进行了描述，该描述没有限制性，附图中所示的也只是本发明的实施方式之一，实际的结构并不局限于此。所以，如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于：取更昔洛韦制备中水解压滤后蒸干成50Kg的更昔洛韦，加入200kgDMF、100K gDCC和3.0Kg DMAP，再加入110.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌9h，加入10Kg水，搅拌，抽滤，得到的滤液浓缩至干，加入200Kg氯仿升温回流，冷却至0度以下，然后滴加10Kg丙胺，生成大量白色固体，压滤，得到滤饼一即CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液一，然后将滤液一浓缩至一半，再滴加5Kg丙胺，析出白色固体，压滤得到滤饼二即CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液二，将滤液二合并下一批滤液继续浓缩压滤处理；将得到的滤饼一和滤饼二溶解在4倍乙醇溶液中，加入10倍量的水，析出白色固体，这一步将单酯中的残留更昔洛韦降低至1％以下，得到CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二；将50Kg的CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二和100Kg的氯仿投入反应釜中升温，冷却，压滤得到滤饼三即纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯，残留的双酯溶解在氯仿中，使得最终制备的纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯纯度在98％以上。
2.一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于：取更昔洛韦制备中水解压滤后蒸干成50Kg的更昔洛韦，加入100kgDMF、150KgDCC和3.0Kg DMAP，再加入120.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌8h，加入10Kg水，搅拌，抽滤，得到的滤液浓缩至干，加入150Kg氯仿升温至回流，冷却至0度以下，然后滴加8Kg甲胺，生成大量白色固体，压滤，得到滤饼一即CBZ缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液一，再将滤液一浓缩至一半，再滴加5Kg丙胺，析出白色固体，压滤得到滤饼二即CBZ缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液二，将滤液二合并下一批滤液继续浓缩压滤处理；然后将得到的滤饼一和滤饼二溶解在2倍DMF溶液中，加入20倍量的水，析出白色固体，这一步将单酯中的残留更昔洛韦降低至1％以下，得到CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二；将50Kg的CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二和80Kg氯仿投入反应釜中升温，冷却，压滤得到滤饼三即纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯，残留的双酯溶解在氯仿中，使得最终制备的纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯纯度在98％以上。
3.一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于：取市售50Kg的更昔洛韦纯品，加入50kgDMSO、90K g DCC和3.0Kg DMAP，再加入110.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌5h，加入10Kg水，搅拌，抽滤，得到的滤液浓缩至干，加入200Kg甲苯升温至回流，冷却至0度以下，然后滴加10Kg三乙胺，生成大量白色固体，压滤，得到滤饼一即CBZ缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液一，将滤液一浓缩至一半，再滴加2Kg三乙胺，析出白色固体，压滤得到滤饼二即CBZ缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液二，将滤液二合并下一批滤液继续浓缩压滤处理；然后将得到的滤饼一和滤饼二溶解在2倍DMSO溶液中，加入15倍量的水，析出白色固体，这一步将单酯中的残留更昔洛韦降低至1％以下，得到CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二；将50Kg的CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二和100Kg甲苯投入反应釜中升温，冷却，压滤得到滤饼三即纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯，残留的双酯溶解在甲苯中，使得最终制备的纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯纯度在98％以上。
4.一种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，其特征在于：取市售50Kg的更昔洛韦纯品，加入100kgDMSO，50KgDMF，120Kg DCC和2.0KgDMAP，再90.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌12h，加入10Kg水，搅拌，抽滤，得到的滤液浓缩至干，加入200Kg二甲苯升温至回流，冷却至0度以下，然后滴加10Kg浓度为20％的氢氧化钠水溶液，生成大量白色固体，压滤，得到滤饼一即CBZ缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液一，再将滤液一浓缩至一半，再滴加2Kg浓度为20％的氢氧化钠水溶液，析出白色固体，压滤得到滤饼二即CBZ缬更昔洛韦单酯粗品一和滤液二，将滤液二合并下一批滤液继续浓缩压滤处理；然后将得到的滤饼一和滤饼二溶解在2倍DMSO溶液中，加入15倍量的水，析出白色固体，这一步将单酯中的残留更昔洛韦降低至1％以下，得到CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二；将50Kg的CBZ-缬更昔洛韦单酯粗品二和100Kg二甲苯投入反应釜中升温，冷却，压滤得到滤饼三即纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯，残留的双酯溶解在二甲苯中，使得最终制备的纯品CBZ-缬更昔洛韦单酯纯度在98％以上。
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Denomination of invention: A Preparation Method of CBZ Valganciclovir Granted publication date: 20181130 Pledgee: China Postal Savings Bank Limited by Share Ltd. Anqing branch Pledgor: ANHUI HAIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980000631 |
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