CN105722526A - 选择性pyy化合物及其用途 - Google Patents
选择性pyy化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105722526A CN105722526A CN201480062213.5A CN201480062213A CN105722526A CN 105722526 A CN105722526 A CN 105722526A CN 201480062213 A CN201480062213 A CN 201480062213A CN 105722526 A CN105722526 A CN 105722526A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethyoxyl
- amino
- acetyl group
- hpyy
- seqidno
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- -1 PYY compound Chemical class 0.000 claims description 354
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 282
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 263
- 101100289894 Caenorhabditis elegans lys-7 gene Proteins 0.000 claims description 119
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 62
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 38
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 38
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 38
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 33
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 33
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 20
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 claims description 16
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 15
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 15
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 claims description 12
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 claims description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000036186 satiety Effects 0.000 claims description 9
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 claims description 9
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 8
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 8
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 claims description 8
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 claims description 2
- 102100038991 Neuropeptide Y receptor type 2 Human genes 0.000 abstract description 35
- 101710197945 Neuropeptide Y receptor type 2 Proteins 0.000 abstract description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 abstract 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 abstract 1
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 337
- 238000000034 method Methods 0.000 description 121
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 82
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 66
- 239000002585 base Substances 0.000 description 66
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 65
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 39
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 33
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 0 C*(C(CCC(NCCCOCCOCCOCCCN=C(C)N)=O)=O)I Chemical compound C*(C(CCC(NCCCOCCOCCOCCCN=C(C)N)=O)=O)I 0.000 description 30
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 30
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 26
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 26
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 20
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 20
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000006870 function Effects 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 10
- SSJGXNSABQPEKM-SBUIBGKBSA-N pyy peptide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SSJGXNSABQPEKM-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 9
- 102100029549 Neuropeptide Y receptor type 5 Human genes 0.000 description 9
- 101710198055 Neuropeptide Y receptor type 5 Proteins 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000028435 Neuropeptide Y4 receptor Human genes 0.000 description 8
- 108010002245 Neuropeptide Y4 receptor Proteins 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 7
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 7
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 6
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 108010079103 peptide YY (1-36) Proteins 0.000 description 6
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 5
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 5
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010152 Bonferroni least significant difference Methods 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N icosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC CBFCDTFDPHXCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 3
- XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)ethoxy]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCOCCOCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 XQPYRJIMPDBGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical group 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 3
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 3
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical class O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 2
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- JOSXCARTDOQGLV-UHFFFAOYSA-N 14-hydroxymyristic acid Chemical compound OCCCCCCCCCCCCCC(O)=O JOSXCARTDOQGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKPJYNMYCVCRM-UHFFFAOYSA-N 16-Hexadecanolide Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCCCCCCO1 LOKPJYNMYCVCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 208000035180 MODY Diseases 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- 101800003845 Neuropeptide Y Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KTMHOMPRVKBRKH-UHFFFAOYSA-N bromomethyl hexadecanoate Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)OCBr KTMHOMPRVKBRKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000013118 diabetic mouse model Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N ethyl (2z)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000006950 maturity-onset diabetes of the young Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 108010004034 stable plasma protein solution Proteins 0.000 description 2
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 BUBGAUHBELNDEW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[[(4-methylphenyl)-diphenylmethyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 YPTNAIDIXCOZAJ-LHEWISCISA-N 0.000 description 1
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 1
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYSMHWILUNYBFW-GRIPGOBMSA-N 3'-amino-3'-deoxy-N(6),N(6)-dimethyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(N(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N)[C@H]1O RYSMHWILUNYBFW-GRIPGOBMSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PDMUULPVBYQBBK-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-butoxy-4-methoxyphenyl)methyl]-2-imidazolidinone Chemical class C1=C(OC)C(OCCCC)=CC(CC2NC(=O)NC2)=C1 PDMUULPVBYQBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-carboxyphenyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C=C1 FZTIWOBQQYPTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 102100040794 Beta-1 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N CCCCC(N)=O Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWMDMTSNSXYYSP-UHFFFAOYSA-N CCCNC(N)=N Chemical compound CCCNC(N)=N BWMDMTSNSXYYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000251556 Chordata Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 239000005696 Diammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000270431 Heloderma suspectum Species 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 229940122942 Leptin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 description 1
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLIACVVOZYBSBS-UHFFFAOYSA-N Methyl hexadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC FLIACVVOZYBSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- HHFMVYPBRWCEPW-UHFFFAOYSA-N NC(CCCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O)O Chemical compound NC(CCCCCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O)O HHFMVYPBRWCEPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAWVZMVZDJDCAL-UHFFFAOYSA-N NC(CCCCCCCCCCCCCCCS=O)=O Chemical compound NC(CCCCCCCCCCCCCCCS=O)=O JAWVZMVZDJDCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N Semaglutide Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)COCCOCCNC(=O)CCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)C(N)Cc1cnc[nH]1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)C(=O)NC(C)C(=O)NC(Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O DLSWIYLPEUIQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010046516 Wheat Germ Agglutinins Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 108010014494 beta-1 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N chembl1976978 Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC=CC=C12 BQFCCCIRTOLPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019838 diammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000010794 food waste Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000020245 homoiothermy Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 description 1
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 210000004896 polypeptide structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000985 reactive dye Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000628 reference dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229950011186 semaglutide Drugs 0.000 description 1
- 108010060325 semaglutide Proteins 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N taspoglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NC(C)(C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C(C)(C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 WRGVLTAWMNZWGT-VQSPYGJZSA-N 0.000 description 1
- 108010048573 taspoglutide Proteins 0.000 description 1
- 229950007151 taspoglutide Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HHOCVBCPKOZGFZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 14-hydroxytetradecanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCO HHOCVBCPKOZGFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N α-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical compound OC(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
Abstract
本发明涉及在与hPYY(1-36)的位置30相对应的位置处的氨基酸被色氨酸置换的PYY化合物及其衍生物,其具有连接至与hPYY(1-36)的位置7相对应的位置的修饰基团。本发明的化合物是选择性Y2受体激动剂。本发明还涉及包含这样的PYY化合物和药学上可接受的辅料的药物组合物,以及该PYY化合物的医疗用途。
Description
技术领域
本发明涉及肽YY(PYY)的类似物和/或衍生物及其制药用途。
序列表的援引并入
标题为“序列表”的序列表为35329个字节,于2014年10月22日创建并通过引用并入本文。
背景技术
PYY在进餐过程中从在远端小肠和结肠中的L-细胞中释放。已知PYY在胃肠(GI)道中具有外周作用,并且还在中枢起到饱腹感信号的作用。PYY作为具有C-末端酰胺的36氨基酸肽(PYY(1-36))被天然地分泌,但被切割成PYY(3-36),其构成约50%的循环PYY。负责该降解的酶是二肽基肽酶IV(DPPIV)。PYY(3-36)快速地被蛋白酶及其他清除机制消除。已经报道,PYY(3-36)在猪中的半衰期<30分钟。因此,PYY显示出次优的药代动力学性质,这意味着该肽必须每天施用至少两次。
PYY(1-36)以非常小的选择性激活Y1、Y2和Y5受体而以略微更小的选择性激活Y4受体,但DPPIV处理过的PYY(3-36)显示出对Y2受体的选择性比对Y1、Y4和Y5受体的选择性增加,尽管保留了一定的Y1和Y5亲和性。已知Y2受体活化降低食欲和食物摄取,而Y1和Y5受体活化导致食欲和食物摄取增加。此外,Y1和Y5受体活化可导致血压升高。
根据这些肽中的某些肽在动物模型和人中所显示出的效果,以及根据肥胖者具有低基础水平的PYY以及该肽较低的进餐响应这一事实,PYY(3-36)已被建议在肥胖症以及相关疾病的治疗中使用。此外,已经证明Y2激动剂在胃肠(GI)道中具有抗分泌和促吸收作用。已经提示了Y2激动剂在一些胃肠病症的治疗中的潜在应用。
根据在例如Zucker大鼠和饮食诱发的肥胖(DIO)小鼠中所显示出的效果,Y2选择性PYY(3-36)类似物对葡萄糖代谢具有积极影响,并因此被建议用于糖尿病的治疗。
WO2009/138511A1涉及长效Y2和/或Y4受体激动剂。WO2011/033068A1涉及针对C-末端蛋白水解分解而稳定化的PYY类似物。WO2011/058165A1涉及具有延长的药代动力学性质的Y2受体激动剂。
对于对Y受体调节具有响应的病况如肥胖症和糖尿病的治疗,使用对Y受体亚型Y2具有特异性且重要的是也显示出延长的药代动力学性质的PYY类似物将是有吸引力的,由此该PYY类似物可在具有比PYY或PYY(3-36)更低的施用频率的给药方案中使用。
发明概述
本发明涉及PYY化合物。本发明的PYY化合物可包含与人PYY(3-36)(hPYY(3-36),SEQIDNO:2)相比至多10个氨基酸修饰,并且在与人PYY(1-36)(hPYY(1-36),SEQIDNO:1)的位置30相对应的位置处的氨基酸被色氨酸置换。
在一个方面,所述PYY化合物进一步在与hPYY(1-36)的位置35相对应的位置处包含N(α)-甲基精氨酸。
另外或可替代地,在一个方面,所述PYY化合物还包含在与hPYY(1-36)的位置7相对应的位置处的赖氨酸,以及连接至该赖氨酸的ε氨基基团的修饰基团。
在一个方面,本发明还涉及包含这样的PYY化合物和药学上可接受的辅料的药物组合物,以及该PYY化合物的医疗用途。
另外或可替代地,在一个方面,本发明涉及为Y2受体激动剂的PYY化合物。
另外或可替代地,在一个方面,本发明涉及相比于对Y受体亚型Y1、Y4和Y5,显示出对Y受体亚型Y2的选择性的PYY化合物。
另外或可替代地,在一个方面,本发明涉及具有比hPYY(3-36)的半衰期更长的半衰期的PYY化合物。另外或可替代地,在一个方面,本发明涉及具有比hPYY(1-36)的半衰期更长的半衰期的PYY化合物。
发明详述
本发明涉及PYY化合物。本发明的PYY化合物可包含与hPYY(3-36)相比至多10个氨基酸修饰,并且在与hPYY(1-36)的位置30相对应的位置处的氨基酸被色氨酸置换。
而且,在一个方面,在与hPYY(1-36)的位置35相对应的位置处的精氨酸残基具有添加至α氨基基团的甲基基团,这意味着在与hPYY(1-36)的位置35相对应的位置处的残基因此为N(α)-甲基精氨酸。
另外或可替代地,在一个方面,所述PYY化合物还包含在与hPYY(1-36)的位置7相对应的位置处的赖氨酸,以及连接至该赖氨酸的ε氨基基团的修饰基团。
另外或可替代地,在一个方面,本发明涉及为Y受体亚型Y2激动剂的PYY化合物。
另外或可替代地,在一个方面,本发明涉及相比于对Y受体亚型Y1、Y4和Y5,显示出对Y受体亚型Y2的选择性的PYY化合物。
在一个方面,对特定受体相比于对其他受体具有“选择性”的肽是指这样的肽:如在受体功能试验如Actone功能效力试验中体外测量并按照EC50值进行比较,或者在测量受体结合亲和力的闪烁迫近分析(ScintillationProximityAssay,SPA)中体外测量并按照Ki值进行比较,其显示出对一种Y受体相比于对其他Y受体为至少10倍,如至少20倍、至少50倍或至少100倍的效力。
在下文中,希腊字母可由其符号或相应的书面名称来表示,例如:α=alpha;β=beta;ε=epsilon;γ=gamma;ω=omega;等等。
PYY化合物
如本文所用的术语“hPYY(1-36)”是指人肽YY,其序列作为SEQIDNO:1包括在序列表中。具有SEQIDNO:1的序列的肽也可称为天然hPYY。
如本文所用的术语“PYY化合物”是指为hPYY(1-36)的变体的肽或化合物。如本文所用的术语“PYY化合物”还可指为hPYY(3-36)(SEQIDNO:2)的变体的肽或化合物。
如本文所用的术语“PYY化合物”还可指为hPYY(4-36)的变体的肽或化合物。
本发明的PYY化合物的C-末端是酰胺,正如天然hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)和hPYY(3-36)(SEQIDNO:2)各自的C-末端一样。
本发明的PYY化合物可以是PYY类似物和/或其衍生物。
术语“PYY类似物”用于其中存在至少一个在骨架中的氨基酸修饰的PYY化合物。
术语“PYY衍生物”用于包含至少一个共价连接的非氨基酸取代基的PYY化合物。
因此,PYY类似物的衍生物是包含至少一个氨基酸修饰和至少一个共价连接的非氨基酸取代基的PYY化合物。
相比于hPYY(3-36),本发明的PYY化合物可包含至多10个氨基酸修饰。
在整个申请中使用的术语“氨基酸修饰”以相比于hPYY(3-36)的氨基酸修饰的含义使用。该修饰可以是氨基酸缺失、氨基酸添加、一种氨基酸被另一种氨基酸置换、或共价连接至该肽的氨基酸的取代基的结果。
本发明的PYY化合物在与hPYY(1-36)的位置30相对应的位置处包含色氨酸,这意味着除了在与hPYY(1-36)的位置30相对应的位置处的该修饰之外,本发明的PYY化合物还可包含与hPYY(3-36)相比至多9个氨基酸修饰。
作为一个示例,与hPYY(3-36)相比,[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)包含4个氨基酸置换。
作为另一个示例,与hPYY(3-36)相比,[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)包含5个氨基酸置换和1个缺失,这意味着与hPYY(3-36)相比,该化合物具有6个氨基酸修饰。
在又一个方面,本发明的PYY肽可呈现出与hPYY(3-36)至少70%、75%或80%的序列同一性。作为用于确定两种类似物之间的序列同一性的方法的实例,将两种肽[NMeArg35]hPYY(3-36)和hPYY(3-36)进行比对。类似物[NMeArg35]hPYY(3-36)相对于hPYY(3-36)的序列同一性通过用比对的残基的总数减去不同残基的数目(即,比对的相同残基的数目)除以hPYY(3-36)中残基的总数而得出。相应地,在所述实例中,序列同一性为(34-1)/34。
本发明的PYY化合物或PYY类似物可参照以下方面进行描述:i)hPYY(1-36)中与被改变的氨基酸残基相对应的氨基酸残基(即,hPYY(1-36)中的相应位置)的编号,和ii)实际的变化。
以下是合适的类似物命名的非限制性实例。[NMeArg35]hPYY(3-36)用来命名人PYY(1-36)的一种类似物,其中在位置35处的天然存在的精氨酸已被N(α)-甲基精氨酸置换(在与hPYY(1-36)的位置35相对应的位置处的精氨酸残基具有添加至α氨基基团的甲基基团),并且分别在位置1和2处的天然存在的酪氨酸和脯氨酸已缺失。
同样地,[Trp30]hPYY(3-36)用来命名人PYY(3-36)的一种类似物,其中在人PYY(1-36)的位置30处的天然存在的亮氨酸已被色氨酸置换。
以下是PYY类似物的衍生物的合适命名的非限制性实例。7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)用来命名hPYY(3-36)(SEQIDNO:2)的类似物的一种衍生物,其中[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]指与人PYY(3-36)相比的氨基酸变化——编号参照PYY(1-36)的相应位置,并且其中取代基[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-连接至在与hPYY(1-36)的位置7相对应的位置处的赖氨酸的ε氨基基团。
表述“与…等同的位置”或“对应的位置”用于表征变体PYY序列中相对于hPYY(1-36)发生变化的位点。
通常在整个申请中,当提及PYY类似物的特定位置时,所提及的位置是与hPYY(1-36)的该特定位置相对应的PYY类似物的位置。
在整个申请中所用的表述,PYY化合物在与hPYY(1-36)的某位置相对应的位置处包含特定氨基酸,意指在该位置处的天然氨基酸已被该特定氨基酸替换。
氨基酸残基可用其全名、其单字母密码和/或其三字母密码来表示。这三种方式是完全等同的。
“包含”某些特定变化的类似物可包含与hPYY(1-36)相比进一步的变化。在一个方面,该类似物“具有”该指定的变化。
PYY类似物
PYY类似物是与hPYY(1-36)相比其中一些氨基酸残基已经被修饰的PYY肽。这些修饰包括单独或组合形式的置换、***和/或缺失。
在特定的方面,本发明的PYY类似物包含一个或多个“非必需”氨基酸残基修饰。在本发明的上下文中,“非必需”氨基酸残基是在人PYY氨基酸序列中可被改变,即删除或置换,而不消除或不显著降低PYY类似物对Y2受体的活性的残基。
置换。在一个方面,氨基酸可通过保守置换进行置换。如本文所用的术语“保守置换”表示一个或多个氨基酸被另外的生物学相似的残基替换。实例包括具有相似特征的氨基酸残基如小氨基酸、酸性氨基酸、极性氨基酸、碱性氨基酸、疏水性氨基酸以及芳香族氨基酸的置换。
在一个方面,本发明的PYY类似物可包含一个或多个非天然氨基酸和/或非氨基酸例如氨基酸模拟物在PYY序列中的置换。
缺失和截短。在一个方面,本发明的PYY类似物可相对于人PYY的氨基酸序列缺失一个或多个氨基酸残基,其单独发生或与一个或多个***或置换组合。
***。在一个方面,本发明的PYY类似物可具有一个或多个***到人PYY的氨基酸序列中的氨基酸残基,其单独发生或与一个或多个缺失和/或置换组合。
在一个方面,本发明的PYY类似物可包含一个或多个非天然氨基酸和/或非氨基酸在PYY序列中的***。
PYY肽可来源于脊椎动物,如人、小鼠、绵羊、山羊、牛或马。术语“脊椎动物”意指脊索动物门的主要分支—脊椎动物亚门的成员,其包括鱼、两栖动物、爬行动物、禽类和哺乳动物,所有这些动物的特征都在于分节的脊柱和明显的分化良好的头部。术语“哺乳动物”指人类以及哺乳纲中具有内环境稳定机制的动物界中的其他温血成员,例如,陪伴哺乳动物、动物园哺乳动物以及食物来源哺乳动物。陪伴哺乳动物的一些实例是犬科动物(例如,狗)、猫科动物(例如,猫)和马;食物来源哺乳动物的一些实例是猪、牛、羊等。在一个方面,哺乳动物是人或陪伴哺乳动物。在一个方面,哺乳动物是人(男性或女性)。
例如在本发明的PYY化合物的上下文中使用的术语“肽”是指包含一系列由酰胺(或肽)键相互连接的氨基酸的化合物。
本发明的PYY肽包含至少24个通过肽键连接的组成性氨基酸。在特定的实施方案中,该PYY肽包含至少33个氨基酸。在特定的实施方案中,该PYY肽包含至少34个氨基酸。
氨基酸是含有胺基团和羧酸基团并任选地包含一个或多个常被称为侧链的其他基团的分子。
术语“氨基酸”包括蛋白原(proteinogenic)(或编码的或天然的)氨基酸(20种标准氨基酸中的),以及非蛋白原(或非编码的或非天然的)氨基酸。蛋白原氨基酸是天然地并入蛋白质中的那些氨基酸。标准氨基酸是由遗传密码编码的那些氨基酸。非蛋白原氨基酸或者未见于蛋白质中,或者不通过标准细胞机器产生(例如,它们可能已经经历翻译后修饰)。非蛋白原氨基酸的非限制性实例是Aib(α-氨基异丁酸)、N(α)-甲基精氨酸)以及蛋白原氨基酸的D-异构体。蛋白原氨基酸的D-异构体的一个实例是天冬氨酸的D-异构体,其还可书写为D-Asp。
在下文中,对其旋光异构体没有说明的PYY化合物的所有氨基酸应理解为指L-异构体(除非另有说明)。
PYY衍生物
如本文在PYY肽或类似物的上下文中所用的术语“衍生物”是指其中一个或多个取代基已共价连接至该肽的化学修饰的PYY肽。
在本发明的一个方面,所述取代基可以是N-末端取代基。
另外或可替代地,在一个方面,所述取代基可以是修饰基团或可替代地指延长部分。
N-末端取代基
在本发明的一个方面,PYY化合物包含共价连接至在PYY化合物的N-末端的氨基酸残基中的α-氨基基团的取代基。在一个方面,在与hPYY(1-36)的位置1-3相对应的位置处的氨基酸残基缺失,并且N-末端取代基共价连接至与hPYY(1-36)的位置4相对应的位置处的氨基酸残基。
在一个方面,所述N-末端取代基是烷氧基基团。在一个方面,所述N-末端取代基是包含至多12个碳原子的烷氧基基团。在另一个方面,所述N-末端取代基是包含至多6个碳原子的烷氧基基团。
修饰基团/延长部分
在一个方面,PYY化合物包含共价连接至与hPYY(1-36)的位置7相对应的位置处的氨基酸残基的取代基或修饰基团。在一个进一步的方面,该取代基或修饰基团能够与蛋白质形成非共价缀合物,由此促进该衍生物随血流的循环,并且由于PYY衍生物与白蛋白的缀合物仅通过肾脏清除缓慢地除去,该取代基或修饰基团还具有延长该衍生物的作用时间的效果。因此,该取代基或修饰基团作为整体也可被称为延长部分。
所述修饰基团可通过酰化,即经由在修饰基团的羧酸基团与赖氨酸残基的ε氨基基团之间形成的酰胺键而共价连接至PYY肽的赖氨酸残基。赖氨酸的氨基基团还可通过还原氨化与修饰基团的醛偶联。在另一个方面,半胱氨酸的巯基基团可通过迈克尔加成偶联至修饰基团的马来酰亚胺基基团,或通过亲核取代偶联至修饰基团的氯乙酰基或碘乙酰基基团。
在一个方面,所述修饰基团可通过酰化,即经由在修饰基团的羧酸基团与赖氨酸残基的ε氨基基团之间形成的酰胺键而共价连接至在与hPYY(1-36)的位置7相对应的位置处的赖氨酸残基。
本发明的衍生物可以以不同的立体异构形式存在,该立体异构形式具有相同的分子式和键合原子的序列,仅在其原子在空间中的三维取向上不同。本发明的示例性衍生物的立体异构性在实验部分中使用标准命名法以名称及结构的形式说明。除非另外说明,本发明涉及所请求保护的衍生物的所有立体异构形式。
在本文中,对其旋光异构体没有说明的PYY化合物的所有氨基酸应理解为指L-异构体(除非另有说明)。
药学上可接受的盐
本发明的PYY化合物可以是药学上可接受的盐的形式。
例如,盐通过碱与酸之间的化学反应形成,例如:2NH3+H2SO4→(NH4)2SO4。
所述盐可以是碱性盐、酸性盐,或者其可以两者都不是(即中性盐)。在水中碱性盐产生氢氧根离子,而酸性盐产生水合氢离子。
本发明的衍生物的盐可通过分别在阴离子或阳离子基团间添加阳离子或阴离子来形成。这些基团可位于本发明的衍生物的肽部分,和/或位于侧链中。
本发明的衍生物的阴离子基团的非限制性实例包括在侧链(如果存在)以及肽部分中的游离羧基基团。肽部分通常包括在内部酸性氨基酸残基如Asp和Glu处的游离羧基基团。
在肽部分中的阳离子基团的非限制性实例包括在N-末端(如果存在)的游离氨基基团,以及内部碱性氨基酸残基如His、Arg和Lys的任何游离氨基基团。
功能性质
在第一个功能方面,本发明的PYY化合物具有优良的Y2受体效力。另外或可替代地,在第二个方面,这些PYY化合物与Y2受体非常好地结合。如通过这些PYY化合物与Y2受体强烈结合的能力所反映的,结合其相比于hPYY(1-36)和hPYY(3-36)使受体完全活化的能力,优选这些PYY化合物是完全Y2受体激动剂。
另外或可替代地,在第二个功能方面,本发明涉及相比于对Y受体亚型Y1、Y4和Y5,显示出对Y受体亚型Y2的选择性的PYY化合物。
另外或可替代地,在第三个功能方面,本发明的PYY化合物具有改善的药代动力学性质。另外或可替代地,在第四个功能方面,本发明的PYY化合物具有延长的半衰期和/或降低的清除率。另外或可替代地,在第五个功能方面,其具有降低血糖的体内效果。另外或可替代地,在第六个功能方面,其具有降低食物摄取的体内效果。另外或可替代地,在第七个功能方面,其具有减轻体重的体内效果。
生物活性—体外效力
根据第一功能方面,本发明的PYY化合物是有生物活性的或有生物效力的。
在特定的实施方案中,效力和/或活性是指体外效力,即在功能性Y2受体试验中的表现,更具体地指激活人Y2受体的能力。
术语半数最大有效浓度(EC50)通常是指参考剂量响应曲线,诱发响应达到基线与最大值之间的一半时的浓度。EC50用作化合物效力的量度,并代表观察到其最大效果的50%时的浓度。
本发明的衍生物的体外效力可如实施例39中所述进行确定,并确定所讨论的衍生物的EC50。EC50值越低,效力越高。
在本发明的一个方面,本发明的衍生物具有对应于100nM或以下的EC50的体外效力,该体外效力采用实施例39的方法确定。在一个方面,本发明的衍生物具有对应于50nM或以下的EC50的体外效力,该体外效力采用实施例39的方法确定。在一个方面,本发明的衍生物具有对应于25nM或以下的EC50的体外效力,该体外效力采用实施例39的方法确定。
生物活性—体外受体结合
根据第二个功能方面,本发明的PYY化合物与Y2受体非常好地结合。这可以如实施例40中所述进行确定。
通常,与Y2受体的结合应尽可能的好,这对应于低Ki值。Ki值通过Cheng-Prusoff等式Ki=IC50/(1+[L]/Kd)确定,其中IC50是激动剂的半数最大抑制浓度,[L]是放射配体的浓度,且Kd是结合的解离常数。
作为示例,在特定的方面,Y2受体结合亲和力(Ki)低于100nM。在本发明的一个方面,Y2受体结合亲和力(Ki)低于50nM。在本发明的一个方面,Y2受体结合亲和力(Ki)低于10nM。
生物活性—体内药理学
在另一个特定的实施方案中,本发明的PYY化合物在体内有效力,这可以如本领域已知的在任何合适的动物模型以及临床试验中确定。
糖尿病db/db小鼠是合适的动物模型的一个实例,并且例如如实施例42中所述,可以在这样的小鼠中体内确定血糖降低效果。
此外,如同样在实施例42中描述的,对db/db小鼠的食物摄取的抑制是用于确定对食物摄取和体重的影响的合适的模型。
通常,1μmol/kg剂量的葡萄糖降低效果应尽可能的好,其对应于较低的相对%葡萄糖水平。
作为示例,在本发明的特定方面,给药(1μmol/kg)后16小时,相对%葡萄糖水平低于80%。在本发明的一个方面,给药(1μmol/kg)后16小时,相对%葡萄糖水平低于70%。在本发明的一个方面,给药(1μmol/kg)后16小时,相对%葡萄糖水平低于60%。
作为示例,在本发明的特定方面,给药(1μmol/kg)后16小时,%相对食物摄取低于40%。在本发明的一个方面,给药(1μmol/kg)后16小时,%相对食物摄取低于30%。在本发明的一个方面,给药(1μmol/kg)后16小时,%相对食物摄取低于20%。
作为示例,在本发明的特定方面,给药(1μmol/kg)后4小时,相对%葡萄糖水平低于80%。在本发明的一个方面,给药(1μmol/kg)后4小时,相对%葡萄糖水平低于70%。在本发明的一个方面,给药(1μmol/kg)后4小时,相对%葡萄糖水平低于60%。
作为示例,在本发明的特定方面,给药(1μmol/kg)后4小时,%相对食物摄取低于40%。在本发明的一个方面,给药(1μmol/kg)后4小时,%相对食物摄取低于30%。在本发明的一个方面,给药(1μmol/kg)后4小时,%相对食物摄取低于20%。
药代动力学概况
根据第三个功能方面,本发明的PYY化合物具有改善的药代动力学性质,如延长的终末半衰期(terminalhalf-life)和/或降低的清除率。
延长终末半衰期和/或降低清除率意味着所讨论的化合物从体内排除变慢。对于本发明的化合物,这导致持续时间延长的药理学作用。
本发明的衍生物的药代动力学性质可适当地在药代动力学(PK)研究中体内确定。进行这样的研究以评价药物化合物如何在体内吸收、分布和排除,以及这些过程如何随时间进程影响化合物在体内的浓度。
在制药药物开发的发现和临床前阶段,可使用动物模型如小鼠、大鼠、猴、狗或猪来进行该表征。这些模型中的任意模型均可用于测试本发明的衍生物的药代动力学性质。
在新药化合物的评价中,终末半衰期和/或清除率的估计与对给药方案的评价相关,是药物开发中的重要参数。
药代动力学概况—在小型猪中的体内半衰期
根据第三个功能方面,本发明的衍生物具有改善的药代动力学性质。
在特定的实施方案中,药代动力学性质可确定为在小型猪中静脉内施用后的体内终末半衰期(T1/2),例如,如本文实施例41中所述。
在本发明的一个方面,在小型猪中的终末半衰期为至少10小时。在本发明的一个方面,在小型猪中的终末半衰期为至少20小时。在本发明的又一个方面,在小型猪中的终末半衰期为至少40小时。
PYY化合物的生产
肽如本发明的PYY化合物的生产是本领域公知的。
例如,本发明的衍生物的PYY部分可通过经典的肽合成,例如,采用t-Boc或Fmoc化学法的固相肽合成或其他公认的技术来生产,参见,例如,Greene和Wuts,“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”,JohnWiley&Sons,1999;FlorencioZaragoza“OrganicSynthesisonsolidPhase”,Wiley-VCHVerlagGmbH,2000;以及“FmocSolidPhasePeptideSynthesis”,W.C.Chan和P.D.White编著,OxfordUniversityPress,2000。
另外或可替代地,它们可以通过重组方法来生产,也就是通过将含有编码该类似物的DNA序列并能够表达该肽的宿主细胞在合适的营养培养基中在允许该肽表达的条件下培养而进行生产。适合于这些肽的表达的宿主细胞的非限制性实例是:大肠杆菌、酿酒酵母以及哺乳动物BHK或CHO细胞系。
例如,包含非天然氨基酸和/或共价连接的取代基的本发明的PYY化合物可以如实验部分所述进行生产。
制备若干本发明的PYY化合物的方法的具体实例包括在实验部分中。
蛋白质纯化
本发明的PYY化合物可通过本领域已知的多种程序进行纯化,该程序包括但不限于色谱法(例如,离子交换色谱法、亲和色谱法、疏水色谱法和反相高效液相色谱法(RP-HPLC))、电泳法或萃取(参见,例如,ProteinPurification,J.-C.Janson和LarsRyden编著,VCHPublishers,NewYork,1989)。
给药方式
除非另外指出或明显与上下文矛盾,否则术语“治疗”意在包括所提及的疾病、病症或病况的预防和最小化两者(即,“治疗”指本发明的PYY化合物或包含本发明PYY化合物的组合物的预防性和治疗性给药两者)。
给药途径可以是将本发明的化合物有效运输到身体中期望的或适当的位置的任何途径,如肠胃外,例如,皮下、肌内或静脉内。或者,本发明的化合物可以口服、经肺、经直肠、经皮、经颊、舌下或经鼻给药。
药物组合物
包含本发明的PYY化合物的可注射组合物可采用制药工业的常规技术来制备,该常规技术包括将成分适当地溶解并混合以得到期望的终产物。因此,根据一种程序,将本发明的PYY化合物溶解于在适当pH下的合适的缓冲液中,以便最小化或避免沉淀。该可注射组合物制成无菌的,例如通过无菌过滤。
组合物可以是稳定化的制剂。术语“稳定化的制剂”是指具有提高的物理和/或化学稳定性(优选两者兼具)的制剂。通常,制剂在使用和储存(按照推荐的使用和储存条件)期间必须是稳定的,直到达到有效期。
术语“物理稳定性”是指由于暴露于热-机械应力和/或与去稳定化界面和表面(如疏水表面)相互作用而导致多肽形成无生物活性和/或不溶性聚集体的倾向。水性多肽制剂的物理稳定性可通过目测的方法,和/或通过在不同温度下暴露于机械/物理应力(例如,搅拌)不同时间段后的浊度测量来评价。或者,可使用多肽构象状态的光谱试剂或探针,例如,硫黄素T(ThioflavinT)或“疏水补片(hydrophobicpatch)”探针来评价物理稳定性。
术语“化学稳定性”是指导致化学降解产物形成的多肽结构的化学(特别是共价的)变化,该化学降解产物可能具有相比于完整多肽降低的生物学效力和/或增加的免疫原性效应。可通过例如SEC-HPLC和/或RP-HPLC测量在暴露于不同环境条件后的不同时间点化学降解产物的量来评价化学稳定性。
在一个方面,本发明提供了具有改善的物理稳定性的PYY化合物。在一个方面,本发明提供了具有改善的化学稳定性的PYY化合物。
联合治疗
采用根据本发明的PYY化合物的治疗还可与一种或多种其他药理学活性物质相组合,该药理学活性物质例如选自抗糖尿病剂、抗肥胖剂、食欲调节剂、抗高血压剂、用于治疗和/或预防由糖尿病引起或与糖尿病相关的并发症的药剂、以及用于治疗和/或预防由肥胖症引起或与肥胖症相关的并发症和病症的药剂。
这些药理学活性物质的实例是:GLP-1受体激动剂、胰岛素、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、胰淀素(amylin)激动剂和瘦素受体激动剂。
在本发明的一个方面,根据本发明的PYY化合物与GLP-1激动剂组合。所述化合物可以以单一剂型提供(其中该单一剂型包含这两种化合物),或者以多部分药剂盒(kit-of-parts)的形式提供,该药剂盒包含作为第一单位剂型的PYY化合物的制剂和作为第二单位剂型的GLP-1激动剂的制剂。
与本发明的PYY化合物组合的GLP-1激动剂的非限制性实例为利拉鲁肽、索马鲁肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、度拉糖肽(ulaglutide)、利司那肽(lixisenatide)、他泊鲁肽(taspoglutide)和阿必鲁肽(albiglutide)。
在WO98/08871的实施例37中公开了利拉鲁肽——由NovoNordiskA/S自2009年销售的用于每日一次施用的单酰化GLP-1衍生物。
WO2006/097537公开了另外的GLP-1衍生物,包括索马鲁肽(实施例4)——正在由NovoNordiskA/S开发的用于每周一次施用的单酰化GLP-1衍生物。
艾塞那肽是毒蜥外泌肽-4(exendin-4)的合成形式,毒蜥外泌肽-4是一种发现于钝尾毒蜥(GilaMonster)的唾液中的激素。它显示出类似于GLP-1的生物学性质。
度拉糖肽是GLP-1-Fc构建体(GLP-1-接头-来自IgG4的Fc)。
利司那肽基于在C端用六个Lys残基修饰的毒蜥外泌肽-4(1-39)。
他泊鲁肽是人GLP-1的氨基酸序列7–36的8-(2-甲基丙氨酸)-35-(2-甲基丙氨酸)-36-L-精氨酰胺衍生物。
阿必鲁肽是重组人血清白蛋白(HSA)-GLP-1杂合蛋白,很可能是与HSA融合的GLP-1二聚体。组分GLP-1肽是一种类似物,其中在位置8处的Ala已被Gly置换。
药物适应症
本发明还涉及用作药物的本发明的PYY化合物。
在本发明的特定方面,本发明的PYY化合物可用于以下的医学治疗:
(i)预防和/或治疗所有形式的糖尿病,如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、MODY(青少年成人型糖尿病(maturityonsetdiabetesoftheyoung))、妊娠期糖尿病和/或HbA1C的减少;
(ii)延缓或阻止糖尿病进展,如2型糖尿病的进展,延缓葡萄糖耐量降低(IGT)向需要胰岛素的2型糖尿病的进展,延缓或阻止胰岛素抗性,和/或延缓不需要胰岛素的2型糖尿病向需要胰岛素的2型糖尿病的进展;
(ⅲ)改善β-细胞功能,如降低β-细胞凋亡、增加β-细胞功能和/或β-细胞量,和/或用于恢复β-细胞的葡萄糖敏感性;
(iv)通过例如减少食物摄取、减轻体重、抑制食欲、诱发饱腹感预防和/或治疗进食障碍(eatingdisorders),诸如肥胖症;治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药物或类固醇给药而引起的肥胖症;减少胃运动;延缓胃排空;增加身体活动;和/或预防和/或治疗肥胖症的共病(comorbidities),例如骨关节炎和/或尿失禁;
(v)预防和/或治疗糖尿病并发症,如血管病;神经病,包括周围神经病变;肾病;和/或视网膜病变;
(vi)改善脂质参数,如预防和/或治疗血脂异常、降低总血清脂质;增加HDL;降低小而密的LDL;降低VLDL;降低甘油三酯;降低胆固醇;降低人体内脂蛋白a(Lp(a))的血浆水平;抑制载脂蛋白a(apo(a))的体外和/或体内产生;
(vii)预防和/或治疗心血管疾病;和/或
(viii)预防和/或治疗睡眠呼吸暂停。
下列适应症是特别优选的:2型糖尿病和/或肥胖症。
在一个方面,本文中公开了用于改变受试者的能量代谢的方法。该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的PYY化合物,由此改变能量消耗。能量在所有的生理过程中燃烧。身体可通过调节这些过程的效率,或改变正在发生的过程的数目和性质,来直接改变能量消耗的速率。例如,在消化过程中,身体耗费能量使食物移动通过肠并消化食物,并且在细胞内,细胞代谢的效率可被改变,以产生更多或更少的热量。
在一个方面,本文公开了用于在本申请中描述的精确循环(circuitry)中的任意和全部操作的方法,这些操作协调地(co-ordinately)改变食物摄取并相互地(reciprocally)改变能量消耗。能量消耗是细胞代谢、蛋白质合成、代谢速率和卡路里使用的结果。因此,在该实施方案中,外周给药导致能量消耗增加,以及卡路里利用效率降低。在一个方面,向受试者施用治疗有效量的根据本发明的PYY化合物,由此增加能量消耗。
尽管“肥胖”通常被定义为身体质量指数超过30,但对于本公开内容而言,“肥胖”的范围内包括需要或希望减轻体重的任何受试者,包括那些身体质量指数小于30的受试者。不希望受到理论的限制,认为外周施用本发明的PYY化合物在减少食物摄取、延迟胃排空、降低营养物可利用性以及引起体重减轻方面的效果取决于其与一种或多种在PP家族中的受体中的或与之相似的独特受体类别的相互作用。更具体地,似乎涉及到与PYY-优选(或Y2)受体相似的一种或多种受体。
具体实施方案
通过以下本发明的非限制性实施方案对本发明进行进一步描述:
1.PYY化合物及其药学上可接受的盐,该PYY化合物包含在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置30相对应的位置处的色氨酸以及相比于hPYY(3-36)的最多10个氨基酸修饰。
2.PYY化合物或其药学上可接受的盐,该PYY化合物包含在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置30相对应的位置处的色氨酸以及相比于hPYY(3-36)的最多10个氨基酸修饰。
3.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其进一步在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置35相对应的位置处包含N(α)-甲基-L-精氨酸。
4.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置35相对应的位置处包含N(α)-甲基-L-精氨酸。
5.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其进一步在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置18相对应的位置处包含谷氨酰胺。
6.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置18相对应的位置处包含谷氨酰胺。
7.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其进一步在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置4相对应的位置处包含精氨酸。
8.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置4相对应的位置处包含精氨酸。
9.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其进一步在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置28相对应的位置处包含Aib。
10.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置28相对应的位置处包含Aib。
11.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置1和2相对应的位置缺失。
12.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置1-3相对应的位置缺失。
13.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置1-3相对应的位置缺失,并且其中该PYY化合物进一步包含N末端取代基,其中该N末端取代基是包含至多12个碳原子的烷氧基基团。
14.根据实施方案13的PYY化合物,其中所述N末端取代基是包含至多10个碳原子的烷氧基基团。
15.根据实施方案13的PYY化合物,其中所述N末端取代基是包含至多8个碳原子的烷氧基基团。
16.根据实施方案13的PYY化合物,其中所述N末端取代基是包含至多6个碳原子的烷氧基基团。
17.根据实施方案13的PYY化合物,其中所述N末端取代基是包含6个碳原子的烷氧基基团。
18.根据实施方案13的PYY化合物,其中所述N末端取代基选自3-甲基丁酰基、3-甲基戊酰基或己酰基。
19.根据实施方案13的PYY化合物,其中所述N末端取代基是3-甲基丁酰基。
20.根据实施方案13的PYY化合物,其中所述N末端取代基是3-甲基戊酰基。
21.根据实施方案13的PYY化合物,其中所述N末端取代基是己酰基。
22.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有最多8个氨基酸修饰。
23.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有最多6个氨基酸修饰。
24.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有最少4个氨基酸修饰。
25.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有最少6个氨基酸修饰。
26.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有最少8个氨基酸修饰。
27.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有4到10个氨基酸修饰。
28.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有6到8个氨基酸修饰。
29.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有4到6个氨基酸修饰。
30.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有4个氨基酸修饰。
31.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有6个氨基酸修饰。
32.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有8个氨基酸修饰。
33.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物表现出与hPYY(3-36)至少70%的序列同一性。
34.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物呈现出与hPYY(3-36)至少75%的序列同一性。
35.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物呈现出与hPYY(3-36)至少80%的序列同一性。
36.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其进一步包含在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置7相对应的位置处的赖氨酸,以及连接至在位置7处的赖氨酸残基的ε氨基基团的修饰基团,其中所述修饰基团被定义为A-B-C-,其中A-包含羧酸、四唑或磺酸。
37.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物包含在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置7相对应的位置处的赖氨酸和连接至所述赖氨酸的ε氨基基团的修饰基团,其中所述修饰基团被定义为A-B-C-。
38.根据实施方案36-37中任一个的PYY化合物,其中A-选自
其中a为12至19的整数,b为10至16的整数,且c为10至16的整数,并且其中*表示与–B-的连接点。
39.根据实施方案38的PYY化合物,其中a为15,b为13,或c为13。
40.根据实施方案36-37中任一个的PYY化合物,其中A-选自
其中a为12至19的整数,c为10至16的整数,并且其中*表示与–B-的连接点。
41.根据实施方案40的PYY化合物,其中a为15,或c为13。
42.根据实施方案36-37中任一个的PYY化合物,其中A-为
其中a为12至19的整数,并且其中*表示与–B-的连接点。
43.根据实施方案42的PYY化合物,其中a为15。
44.根据实施方案36-37中任一个的PYY化合物,其中A-为
其中b为10至16的整数,并且其中*表示与–B-的连接点。
45.根据实施方案44的PYY化合物,其中b为13。
46.根据实施方案36-37中任一个的PYY化合物,其中A-为
其中c为10至16的整数,并且其中*表示与–B-的连接点。
47.根据实施方案46的PYY化合物,其中c为13。
48.根据实施方案36-47中任一个的PYY化合物,其中B-选自
其中d为1或2;e为1或2;且f为2、3或4;并且其中***表示与A-的连接点,且**表示与-C-的连接点。
49.根据实施方案48的PYY化合物,其中B-选自
其中d为1或2;且f为2、3或4;并且其中***表示与A-的连接点,且**表示与-C-的连接点。
50.根据实施方案49的PYY化合物,其中d为1或2;并且f为3。
51.根据实施方案48的PYY化合物,其中B-为
其中d为1或2;并且其中***表示与A-的连接点,且**表示与-C-的连接点。
52.根据实施方案48的PYY化合物,其中B-为
其中f为2、3或4;并且其中***表示与A-的连接点,且**表示与-C-的连接点。
53.根据实施方案52的PYY化合物,其中f为3。
54.根据实施方案36-53中任一个的PYY化合物,其中-C-为
其中g为在1-5范围内的整数,h为在1-5范围内的整数,i为在2至6范围内的整数,j为在2至6范围内的整数,并且其中****表示与-B-的连接点,且*****表示与在与hPYY(1-36)的位置7相对应的位置处的赖氨酸残基的ε氨基基团的连接点。
55.根据实施方案36-53中任一个的PYY化合物,其中-C-为
其中g为在1-5范围内的整数,h为在1-5范围内的整数,i为在2至6范围内的整数,j为在1至6范围内的整数,并且其中****表示与-B-的连接点,且*****表示与在与hPYY(1-36)的位置7相对应的位置处的赖氨酸残基的ε氨基基团的连接点。
56.根据实施方案54-55中任一个的PYY化合物,其中g和h分别为1。
57.根据实施方案54-56中任一个的PYY化合物,其中i选自2、3、4或5,并且j选自1、2或3。
58.根据实施方案36-53中任一个的PYY化合物,其中-C-为
其中g为在1-5范围内的整数,h为在1-5范围内的整数,i为在2至6范围内的整数,并且其中****表示与-B-的连接点,且*****表示与在与hPYY(1-36)的位置7相对应的位置处的赖氨酸残基的ε氨基基团的连接点。
59.根据实施方案58的PYY化合物,其中g和h分别为1。
60.根据实施方案58-59中任一个的PYY化合物,其中i选自2、4或6。
61.根据实施方案60的PYY化合物,其中i为2。
62.根据实施方案60的PYY化合物,其中i为4。
63.根据实施方案60的PYY化合物,其中i为6。
64.根据实施方案58的PYY化合物,其中g和h分别为1,并且i为2。
65.PYY化合物或其药学上可接受的盐,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有最多10个氨基酸修饰,并且其中该PYY化合物包含
(i)在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置30相对应的位置处的色氨酸;
(ii)在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置35相对应的位置处的N(α)-甲基-L-精氨酸;
(iii)在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置18相对应的位置处的谷氨酰胺;
(iv)在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置7相对应的位置处的赖氨酸;和
(v)连接至所述赖氨酸的ε氨基基团的修饰基团,其中所述修饰基团被定义为A-B-C-,其中
A-选自
其中a为15,c为13,并且其中*表示与–B-的连接点;
B-为
其中d为1或2;并且其中***表示与A-的连接点,且**表示与-C-的连接点;并且
-C-为
其中g和h分别为1,i选自2或4,并且其中****表示与-B-的连接点,且*****表示与在与hPYY(1-36)的位置7相对应的位置处的赖氨酸残基的ε氨基基团的连接点。
66.根据实施方案65的PYY化合物,其中该PYY化合物在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置4相对应的位置处包含精氨酸。
67.根据实施方案65-66中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置1和2相对应的位置缺失。
68.根据实施方案65-67中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置1-3相对应的位置缺失,并且其中该PYY化合物进一步包含N末端取代基,其中该N末端取代基选自3-甲基丁酰基、3-甲基戊酰基或己酰基。
69.根据实施方案65-68中任一个的PYY化合物,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有最多8个氨基酸修饰。
70.一种PYY化合物或其药学上可接受的盐,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有最多10个氨基酸修饰,其中与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置1-3相对应的位置缺失,并且其中该PYY化合物包含
(i)在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置30相对应的位置处的色氨酸;
(ii)在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置35相对应的位置处的N(α)-甲基-L-精氨酸;
(iii)在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置18相对应的位置处的谷氨酰胺;
(iv)在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置7相对应的位置处的赖氨酸;
(v)连接至所述赖氨酸的ε氨基基团的修饰基团,其中所述修饰基团被定义为A-B-C-,其中
A-为
其中c为13,并且其中*表示与–B-的连接点;
B-为
其中d为1;并且其中***表示与A-的连接点,且**表示与-C-的连接点;并且
-C-为
其中g和h分别为1,i为2,并且其中****表示与-B-的连接点,且*****表示与在与hPYY(1-36)的位置7相对应的位置处的赖氨酸残基的ε氨基基团的连接点;
(vi)在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置4相对应的位置处的精氨酸;和
(vii)N末端取代基,其中该N末端取代基选自3-甲基丁酰基、3-甲基戊酰基或己酰基。
71.根据实施方案70的PYY化合物,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有最多8个氨基酸修饰。
71a.根据实施方案70的PYY化合物,其中与hPYY(3-36)相比,该PYY化合物具有6个氨基酸修饰。
72.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物不是盐。
73.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其选自以下化合物:
[Trp30]hPYY(3-36)(SEQIDNO:3)
[Trp30,NMeArg35]hPYY3-36(SEQIDNO:4)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:5)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:6)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:7)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:8)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-四唑-5-基)-十六碳酰基氨基磺酰基]丁酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:9)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Aib28,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:10)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:11)
4-N{α}-(己酰基)-7-N{ε}-2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:12)
4-N{α}-(3-甲基-戊酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:13)
4-N{α}-(3-甲基-戊酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:14)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:15)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:16)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(4-36)(SEQIDNO:17)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:18)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:19)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-磺基十四碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:20)
74.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其选自以下化合物:[Trp30]hPYY(3-36)(SEQIDNO:3)
[Trp30,NMeArg35]hPYY3-36(SEQIDNO:4)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:5)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:6)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:7)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:8)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-四唑-5-基)-十六碳酰基氨基磺酰基]丁酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:9)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Aib28,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:10)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:11)
4-N{α}-(己酰基)-7-N{ε}-2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:12)
4-N{α}-(3-甲基-戊酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:13)
4-N{α}-(3-甲基-戊酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:14)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:15)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:16)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(4-36)(SEQIDNO:17)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:18)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:19)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-磺基十四碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:20)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-羧基-十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:21)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-羧基-十四碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:22)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile28,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:23)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:24)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:25)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:26)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:27)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]-乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:28)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丙氧基]-乙氧基]乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]-乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:29)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[(2S)-2-氨基-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-氨基]己酰基]]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:30)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:31)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Val3,Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:32)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,D-Asp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:33)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,isoAsp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:34)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,D-isoAsp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:35)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(4-36)(SEQIDNO:36)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(3-36)(SEQIDNO:37)
75.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:3。
76.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:4。
77.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:5。
78.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:6。
79.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:7。
80.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:8。
81.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:9。
82.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:10。
83.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:11。
84.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:12。
85.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:13。
86.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:14。
87.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:15。
88.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:16。
89.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:17。
90.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:18。
91.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:19。
92.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:20。
93.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:21。
94.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:22。
95.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:23。
96.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:24。
97.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:25。
98.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:26。
99.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:27。
100.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:28。
101.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:29。
102.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:30。
103.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:31。
104.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:32。
105.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:33。
106.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:34。
107.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:35。
108.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:36。
109.根据实施方案1-2中任一个的PYY化合物,其中该PYY化合物为SEQIDNO:37。
110.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其为人Y2受体激动剂。
111.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其为完全人Y2受体激动剂。
112.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其为选择性人Y2受体激动剂。
113.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其为选择性完全人Y2受体激动剂。
114.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其能够激活人Y2受体。
115.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其能够在使用表达人Y2受体的全细胞的试验中激活人Y2受体。
116.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其能够在实施例39的Actone功能效力试验中激活人Y2受体。
117.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其能够与人Y2受体结合。
118.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其能够与人Y2受体结合,其中所述与人Y2受体的结合在竞争性结合试验如实施例40的试验中进行测量。
119.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其具有改善的药代动力学性质。
120.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其具有延长的半衰期和/或降低的清除率。
121.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其具有降低血糖的体内效果,所述效果在db/db小鼠模型中的单剂量研究中确定。
122.根据前述实施方案中任一个的PYY化合物,其具有降低食物摄取的体内效果,所述效果在db/db小鼠模型中的单剂量研究中确定。
123.药物组合物,其包含根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
124.根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物,其用作药物。
125.根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物,其用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病及相关疾病,如进食障碍、糖尿病并发症、心血管疾病和/或睡眠呼吸暂停;和/或用于改善脂质参数、改善β-细胞功能,和/或用于延缓或阻止糖尿病进展。
126.根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物,其用于治疗和/或预防糖尿病。
127.根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物,其用于治疗和/或预防2型糖尿病。
128.根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物在制备药物中的用途,该药物用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病及相关疾病,如进食障碍、糖尿病并发症、心血管疾病和/或睡眠呼吸暂停;和/或用于改善脂质参数、改善β-细胞功能,和/或用于延缓或阻止糖尿病进展。
129.根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物中的用途。
130.根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物在制备用于治疗和/或预防2型糖尿病的药物中的用途。
131.一种通过施用药学活性量的根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物治疗和/或预防所有形式的糖尿病及相关疾病,如进食障碍、糖尿病并发症、心血管疾病和/或睡眠呼吸暂停;和/或用于改善脂质参数、改善β-细胞功能,和/或用于延缓或阻止糖尿病进展的方法。
132.一种通过施用药学活性量的根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物治疗和/或预防糖尿病的方法。
133.一种通过施用药学活性量的根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物治疗和/或预防2型糖尿病的方法。
134.根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物,其用于治疗和/或预防进食障碍如肥胖症,例如通过减少食物摄取、减轻体重、抑制食欲、诱发饱腹感;治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药物或类固醇给药而引起的肥胖症;减少胃运动;延缓胃排空;增加身体活动;和/或预防和/或治疗肥胖症的共病,例如骨关节炎和/或尿失禁。
135.根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物,其用于治疗和/或预防肥胖症。
136.根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物在制备药物中的用途,该药物用于治疗和/或预防进食障碍如肥胖症,例如通过减少食物摄取、减轻体重、抑制食欲、诱发饱腹感;治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药物或类固醇给药而引起的肥胖症;减少胃运动;延缓胃排空;增加身体活动;和/或预防和/或治疗肥胖症的共病,例如骨关节炎和/或尿失禁。
137.根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖症的药物中的用途。
138.一种通过施用药学活性量的根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物,例如通过减少食物摄取、减轻体重、抑制食欲、诱发饱腹感而治疗和/或预防进食障碍如肥胖症;治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药物或类固醇给药而引起的肥胖症;减少胃运动;延缓胃排空;增加身体活动;和/或预防和/或治疗肥胖症的共病如骨关节炎和/或尿失禁的方法。
139.一种通过施用药学活性量的根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物治疗和/或预防肥胖症的方法。
140.一种药物组合物,其包含根据实施方案1-122中任一个的PYY化合物、GLP-1激动剂和至少一种药学上可接受的辅料。
141.根据实施方案140的药物组合物,其中所述GLP-1激动剂为利拉鲁肽。
142.根据实施方案140的药物组合物,其中所述GLP-1激动剂为索马鲁肽。
143.根据实施方案140-142中任一个的药物组合物,其中所述PYY化合物为SEQIDNO:18。
144.根据实施方案140-143中任一个的药物组合物,其用作药物。
145.根据实施方案140-143中任一个的药物组合物,其用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病及相关疾病,如进食障碍、糖尿病并发症、心血管疾病和/或睡眠呼吸暂停;和/或用于改善脂质参数、改善β-细胞功能,和/或用于延缓或阻止糖尿病进展和/或进食障碍如肥胖症,例如通过减少食物摄取、减轻体重、抑制食欲、诱发饱腹感;治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药物或类固醇给药而引起的肥胖症;减少胃运动;延缓胃排空;增加身体活动;和/或预防和/或治疗肥胖症的共病,例如骨关节炎和/或尿失禁。
146.根据实施方案140-143中任一个的药物组合物,其用于治疗和/或预防糖尿病。
147.根据实施方案140-143中任一个的药物组合物,其用于治疗和/或预防2型糖尿病。
148.根据实施方案140-143中任一个的药物组合物,其用于治疗和/或预防肥胖症。
149.根据实施方案140-143中任一个的药物组合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病和/或肥胖症的药物中的用途。
150.一种通过施用药学活性量的根据实施方案140-143中任一个的药物组合物治疗和/或预防所有形式的糖尿病及相关疾病,如进食障碍、糖尿病并发症、心血管疾病和/或睡眠呼吸暂停;和/或用于改善脂质参数、改善β-细胞功能,和/或用于延缓或阻止糖尿病进展的方法。
151.一种通过施用药学活性量的根据实施方案140-143中任一个的药物组合物,例如通过减少食物摄取、减轻体重、抑制食欲、诱发饱腹感而治疗和/或预防进食障碍如肥胖症;治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药物或类固醇给药而引起的肥胖症;减少胃运动;延缓胃排空;增加身体活动;和/或预防和/或治疗肥胖症的共病如骨关节炎和/或尿失禁的方法。
实施例
该实验部分从缩写列表开始,随后为包括用于合成和表征本发明化合物的通用方法的部分。然后为若干个涉及具体PYY化合物的制备的实施例,在最后,也包括若干个涉及这些化合物的活性和性质的实施例(标题为药理学方法的部分)。
这些实施例用于说明本发明。
缩写列表
ACN:乙腈
Aib:α-氨基异丁酸
Boc:叔丁氧羰基
CH3CN:乙腈
cpm:每分钟计数
DCM:二氯甲烷
DIC:二异丙基碳二亚胺
DIPEA:二异丙基乙胺
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
Et2O:***
Fmoc:9H-芴-9-基甲氧基羰基
HFIP:六氟异丙醇
HMWP:高分子量蛋白质
h:小时
H2O:水
HOAc:乙酸
HOAt:1-羟基-7-氮杂苯并***
HOBt:1-羟基苯并***
Min:分钟
Mtt:4-甲基三苯甲基
MW:分子量
NMeArg:N(α)-甲基-L-精氨酸
NMF:1-甲基-甲酰胺
NMP:1-甲基-吡咯烷-2-酮
OtBu:叔丁酯
Pbf:2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
PyBOP:苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
rpm:每分钟转数
r.t:室温
tBu:叔丁基
TFA:三氟乙酸
TIPS:三异丙基硅烷
Trt:三苯甲基
材料与方法
通用制备方法
该部分涉及用于肽骨架的固相合成和连接至骨架的侧链的合成的方法(SPPS法,包括氨基酸偶联、Fmoc-氨基酸去保护的方法,用于从树脂上切割肽以及用于其纯化的方法)。
1.与树脂结合的受保护的肽骨架的合成
用于肽骨架的自动化逐步组装的程序。根据在固相肽合成仪Prelude(ProteinTechnologies,Tucson,USA)上0.25mmol规模或0.4mmol规模的Fmoc策略,采用制造商提供的机器加工方案合成了受保护的肽基树脂。所使用的Fmoc-保护的氨基酸衍生物是以下推荐的标准品:由例如Bachem、IrisBiotech、ProteinTechnologies或Novabiochem提供的Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH或Fmoc-Val-OH等。如果没有另外指定,则使用氨基酸的天然L-形式。通过使用在NMP(N-甲基吡咯烷酮)中DIC(二环己基碳二亚胺)和OzymaPure(2-氰基-2-(羟基亚氨基)-乙酸乙酯,Merck,Novabiochem,Switzerland)介导的偶联来实现偶联。采用相对于树脂替代物过量4-8倍(4-8当量)的氨基酸,如上所述完成Fmoc-氨基酸的偶联。偶联时间在1小时直到4小时的范围内。采用双偶联程序(1小时+1小时)使Fmoc-Arg(pbf)-OH偶联。用于合成肽酰胺的树脂可以是TentagelRAM(RappPolymere,Germany)、RinkamidChemMatrix树脂(MatrixInnovation,Canada)、Rink-Amide树脂(Merck/Novabiochem)。所使用的受保护的氨基酸衍生物是标准的Fmoc-氨基酸(由例如ProteinTechnologies或Novabiochem提供)。用Mtt保护待衍生的赖氨酸的ε氨基基团。N-末端氨基酸或构件作为Boc-保护的氨基酸,例如,Boc-Ile进行偶联。或者,根据以上针对Fmoc-氨基酸所述的偶联程序将异戊酸偶联。采用以下步骤完成在Prelude上的逐步固相组装:1)通过使用在NMP中的25%哌啶去保护(去除Fmoc),持续2x4min,步骤2)用NMP和DCM洗涤(去除哌啶),步骤3)通过添加1/10体积的在NMP中的3MDIC和1/10体积的在NMP中的可力丁引发过量4-8当量的Fmoc-氨基酸(在NMP中的0.3MOxymaPure中的0.3MFmoc-氨基酸)的偶联,持续1-4小时。通过不时用氮气鼓泡完成混合,步骤4)洗涤(通过使用NMP和DCM去除过量的氨基酸和试剂)。最后一步包括用DCM洗涤,这使得该树脂备用于白蛋白结合部分在赖氨酸侧链上的连接。
2.修饰基团与树脂结合的受保护的肽骨架的连接
手工去除Mtt-保护(赖氨酸(Mtt))的程序:在修饰基团合成之前,必须去除在连接位点上的Mtt基团(赖氨酸)。将该树脂置于注射器或反应烧瓶中并用75%六氟异丙醇(HFIP)+25%DCM处理2X30分钟以去除Mtt基团。然后如上所述用DCM和NMP洗涤该树脂,并用在NMP中的5%DIPEA或在NMP中的25%哌啶进行中和(中和步骤),随后在偶联白蛋白部分之前进行NMP洗涤。或者省略中和步骤。
Prelude去除Mtt-保护(赖氨酸(Mtt))的程序:在Prelude上,将树脂用75%六氟异丙醇(HFIP)+25%DCM处理2x2分钟,随后处理2X30分钟,以去除在赖氨酸上的Mtt基团。然后将该树脂用DCM和NMP洗涤,之后为使用在NMP中的25%哌啶持续4分钟的中和步骤,随后将该树脂备用于修饰基团的合成。
将修饰基团手工合成至赖氨酸残基上的程序:
采用DIC和OxymaPure,以相对于树脂替代物的4-8当量将构件Fmoc-8-氨基-3,6-二氧杂辛酸(CASNo.166108-71-0)、Fmoc-TTDS-OH(CASNo.172089-14-4,IRISBiotechGmbH)、Fmoc-L-Glu-OtBu(84793-07-7)和二十烷二酸单叔丁酯(CASNo.843666-40-0)偶联。偶联时间为2-16小时,通常随后为采用1M乙酸酐持续15-60min的加帽步骤。通过采用在NMP中的25%哌啶处理10-30分钟,随后洗涤来去除Fmoc-基团。将16-磺基十六烷酸溶解于在60摄氏度或以上的NMP或N-甲基甲酰胺(NMF)中,并用相对于该磺基十六烷酸为1当量的PyBOP进行活化,并且还添加相对于该磺基十六烷酸为2当量的二异丙基乙胺(DIPEA)。在临添加活化的磺基十六烷酸之前,将肽基树脂用热的NMP或NMF洗涤。采用3-4倍过量的磺酸构件并使偶联进行>16小时。
将修饰基团自动化合成至赖氨酸残基上的程序:
为了合成修饰基团,使用了以下的构件:Fmoc-8-氨基-3,6-二氧杂辛酸、Fmoc-TTDS-OH、Fmoc-Glu-OtBu和二十烷二酸单叔丁酯(CASNo.843666-40-0)。采用DIC和OxymaPure,以相对于树脂替代物物的4-8当量将修饰基团偶联。偶联时间为2-16小时,通常随后为采用1M乙酸酐持续20min的加帽步骤。如在肽骨架的SPPS中描述的,通过采用在NMP中的25%哌啶处理2x4分钟,随后洗涤来去除Fmoc-基团。所有其他合成步骤也都与以上针对骨架合成所述的相同。通过如上所述的手工程序,采用pyBOP作为偶联剂实现16-磺基十六烷酸的偶联。
3.连接有或没有修饰基团的与树脂结合的肽的切割以及纯化
在TFA去保护之前,将肽基树脂用DCM或***洗涤并干燥。通过添加20-40ml(0.25mmol规模)或30-60(0.4mmol规模)ml92%TFA、5%TIPS和3%H2O持续2-4小时来去除肽和侧链保护基团。然后将TFA过滤,并在一些情况下用氩气流进行浓缩,并且添加***以使肽沉淀。将肽用***洗涤3-5次并干燥。
检测和表征的通用方法
该部分涉及用于检测和表征所得肽的方法,包括LCMS、MALDI和UPLC方法。
1.LC-MS方法(LCMS1)
使用AgilentTechnologiesLC/MSDTOF(G1969A)质谱仪来确定从Agilent1200系列HPLC***洗脱后的肽的分子量。使用Agilents软件计算质量数据的去卷积。
洗脱液:
缓冲液A:在水中的0.1%TFA
缓冲液B:在CH3CN中的0.1%TFA
LC-MSWatersAcquity(LCMS2)
LC-***:WatersAcquityUPLC
柱子:WatersAcquityUPLCBEH,C-18,1.7μm,2.1mmx50mm
检测器:Waters(Micromass)LCTPremierXE
线性梯度:5%到95%B
梯度运行时间:4.0分钟
总运行时间:7.0分钟
流速:0.4ml/分钟
柱温:40℃
溶剂A:99.90%MQ-水,0.1%甲酸
溶剂B:99.90%乙腈,0.1%甲酸
2.UPLC方法
UPLC2法
缓冲液A:0.05%TFA
缓冲液B:CH3CN+0.05%TFA
流速:0.4ml/min
梯度:5-95%B,(16min),
柱子:AcquityUPLCBEHC18,1.7um,2.1x150mm柱
柱温:40℃
UPLC26v01法
缓冲液A:0.05%TFA
缓冲液B:CH3CN+0.05%TFA
流速:0.45ml/min
梯度:5-60%缓冲液B(0.5–4min.)
柱子:AcquityUPLCBEHC181.7um,2.1x50mm
柱温:40℃
UPLC29v01法
缓冲液A:0.05%TFA
缓冲液B:CH3CN+0.05%TFA
流速:0.45ml/min
梯度:15-35%缓冲液B(0.5–4min.)
柱子:AcquityUPLCBEHC181.7um,2.1x50mm
柱温:40℃
UPLC30v01法
缓冲液A:0.05%TFA
缓冲液B:CH3CN+0.05%TFA
流速:0.45ml/min
梯度:20-40%缓冲液B(0.5–4min.)
柱子:AcquityUPLCBEHC181.7um,2.1x50mm
柱温:40℃
UPLC31v01法
缓冲液A:0.05%TFA
缓冲液B:CH3CN+0.05%TFA
流速:0.45ml/min
梯度:25-45%缓冲液B(0.5–4min.)
柱子:AcquityUPLCBEHC181.7um,2.1x50mm
柱温:40℃
UPLC02v01法
***:WatersAcquityUPLC***
缓冲液A:在H2O中的0.05%TFA
缓冲液B:CH3CN+0.05%TFA
流速:0.40ml/min
梯度:5-95%缓冲液B(16min.)
柱子:AcquityUPLCBEHC181.7um,2.1x150mm
柱温:40℃
UPLC07v01法
***:WatersAcquityUPLC***
缓冲液A:0.09M磷酸氢二铵(水溶液)和10%乙腈,pH3.6
缓冲液B:20%异丙醇、20%水和60%乙腈
流速:0.50ml/min
梯度:35-65%缓冲液B(2-17min.)
柱子:PhenomenexKinetexC18,1.7um,2.1mmx150mm柱
柱温:60℃
UPLC16v01法
***:WatersAcquityUPLC***
缓冲液A:0.2M硫酸钠、0.02M磷酸氢二钠、0.02M磷酸二氢钠、90%水和10%乙腈,pH7.2
缓冲液B:70%乙腈,30%水
流速:0.40ml/min
梯度:20-50%缓冲液B(3-20min.)
柱子:ACQUITYUPLCBEHShieldRP18,1.7um,2.1mmx150mm柱
柱温:60℃
UPLC60法
***:WatersAcquityUPLC***
缓冲液A:0.02M硫酸钠、0.02M磷酸氢二钠、0.02M磷酸二氢钠、90%水和10%乙腈,pH7.2
缓冲液B:70%乙腈,30%水
流速:0.40ml/min
梯度:20-50%缓冲液B(3-20min.)
柱子:ACQUITYUPLCBEHShieldRP18,1.7um,2.1mmx150mm柱
柱温:60℃
UPLC17法
***:WatersAcquityUPLC***
缓冲液A:0.2M硫酸钠、0.02M磷酸氢二钠、0.02M磷酸二氢钠、90%水和10%乙腈,pH7.2
缓冲液B:70%乙腈,30%水
流速:0.40ml/min
阶梯梯度:10-20%B历时3分钟,然后20-80%B历时17分钟,然后80-90%B历时1分钟
柱子:ACQUITYUPLCBEHShieldRP18,1.7um,2.1mmx150mm柱
柱温:60℃
UPLC61法
***:WatersAcquityUPLC***
缓冲液A:0.02M硫酸钠、0.02M磷酸氢二钠、0.02M磷酸二氢钠、90%水和10%乙腈,pH7.2
缓冲液B:70%乙腈,30%水
流速:0.40ml/min
梯度:10-20%缓冲液B(0-3min)20-80%缓冲液B(3-20min.)
柱子:ACQUITYUPLCBEHShieldRP18,1.7um,2.1mmx150mm柱
柱温:60℃
UPLC-AP-01法
缓冲液A:在H2O中的0.1%TFA
缓冲液B:CH3CN+0.1%TFA
流速:0.40ml/min
梯度:5-95%缓冲液B(16min.)
柱子:AcquityUPLCBEH130;150x2.1;1.7um
柱温:40℃
UPLC-AP-02法
缓冲液A:在90%水/10%乙腈中的20mMNa2HPO4、20mMNaH2PO4、200mMNa2SO4,pH7.20
缓冲液B:70%乙腈/30%水
流速:0.40ml/min
梯度:10-20%缓冲液B(0-3min.);20-50%缓冲液B(3-20min);50-80%(20-21min)
柱子:AcquityUPLCBEHShield,RP181.7um,2.1x150mm
柱温:40℃
3.MALDI-MS方法
使用记录在Microflex(Bruker)上的基质辅助激光解吸飞行时间质谱法(MALDI-MS)来确定肽的分子量。采用α-氰基-4-羟基肉桂酸基质。采用由制造商提供的软件,基于MALDI-MS分析的结果计算产物的分子量。
中间体的合成
16-磺基-十六烷酸的合成
将16-十六内酯(997g,3.92mol)溶解于甲醇(15.1L)中,并添加甲苯-4-磺酸一水合物(90.0g,0.473mol)。将反应混合物在55℃下在50L反应器中加热16小时。冷却后,添加碳酸氢钠(56.0g,0.67mol),并将反应混合物搅拌15min。在Heidolph20L旋转蒸发仪上蒸发溶剂。添加乙酸乙酯(12L),并将混合物用5%的碳酸氢钠溶液(10L)萃取。将有机层分离;将乳液层用乙酸乙酯(3x3L)萃取,分离白色不溶性泥状物质,并将乙酸乙酯层用5%的碳酸氢钠溶液(5L)再次洗涤。将有机层合并,并用饱和的碳酸氢钠溶液(5L)和盐水(10L)洗涤。在Heidolph20L旋转蒸发仪上蒸发溶剂。使粗产物从己烷(8L)中结晶。倒出在己烷中的热溶液,随后使其在冰浴中结晶。将该物质在大烧结滤器(frit)上过滤并用冷己烷(2L)洗涤。将纯物质真空干燥。
产量:1062.2g(95%)。RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇95:5):0.65。
1HNMR谱(300MHz,CDCl3,δH):3.67(s,3H);3.67-3.60(m,2H);2.30(t,J=7.5Hz,2H);1.67-1.53(m,4H);1.25(s,22H)。
将上述酯(957g,3.34mol)在Heidolph20L旋转蒸发仪上溶解于二氯甲烷(7L)中。添加三乙胺(695mL,4.98mol),将反应混合物冷却至0℃(通过将冰放入蒸发仪浴中),并采用微小真空通过外部管线在10分钟内缓慢添加在二氯甲烷(200mL)中的甲磺酰氯(325mL,4.19mol)。然后将反应混合物加热至35℃持续1小时。NMR分析显示完全转化。添加水(690mL)并蒸发溶剂。添加乙酸乙酯(8L),并将混合物用1M盐酸(4L)和5%的碳酸钠溶液(4L)洗涤。由于碳酸钠萃取物形成乳液,因此将该层用乙酸乙酯(4L)萃取并添加至主要部分。将合并的乙酸乙酯层用盐水(4L)洗涤,经无水硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶剂,得到呈白色固体的16-甲磺酰基氧基-十六烷酸甲酯。
产量:1225.4g(100%)。
1HNMR谱(300MHz,CDCl3,δH):4.22(t,J=6.6Hz,2H);3.66(s,3H);3.00(s,3H);2.30(t,J=7.5Hz,2H)1.82-1.67(m,2H);1.68-1.54(m,2H);1.36-1.17(m,22H)。
将上述甲磺酸酯(1.23kg,3.34mol)溶解于丙酮(8L)中,并添加溴化锂(585g,6.73mol),并将反应混合物在50℃下在Heidolph20L旋转蒸发仪上加热12小时。冷却后,蒸发溶剂,添加乙酸乙酯(10L),并将混合物用5%的碳酸氢钠溶液(3x15L)和盐水(8L)洗涤。将溶剂蒸发至干,以产生呈浅黄色油的开始结晶的16-溴-十六烷酸甲酯。
产量:1219g(105%);含有丙酮和丙酮缩醛反应的产物。
RF(SiO2,己烷/乙酸乙酯9:1):0.90。
1HNMR谱(300MHz,CDCl3,δH):3.65(s,3H);3.42(t,J=6.9Hz,2H);2.32(t,J=7.5Hz,2H);1.92-1.77(m,2H)1.69-1.53(m,2H);1.50-1.35(m,2H);1.25(bs,10H)。
将亚硫酸钠(327g,2.60mol)的水(1.26L)溶液和16-溴-十六烷酸甲酯(728g,2.00mol,96%纯度)在1-丙醇(945mL)和甲醇(420mL)中的溶液在装备有机械搅拌器的6L反应器中加热至回流48小时。将反应混合物冷却至27℃并用四氢呋喃(2L)稀释。将反应混合物过滤并将固体物质用四氢呋喃(3x700mL)洗涤。将滤液冷却至0℃并使物质的另一部分沉淀。将该沉淀物过滤并用四氢呋喃(2x200mL)洗涤。将固体合并,并与水(8.4L)在20L的锅中混合。添加氢氧化钠(120g,3.00mol)的溶液。将混合物加热至沸腾,持续约5小时。将硫酸(430mL,8.00mol)的水(500mL)溶液缓慢添加至反应混合物中(形成二氧化硫)。将反应混合物加热至沸腾,持续10min,随后使其冷却至15℃(冰浴)。将混合物在施加真空的布氏漏斗上通过滤纸Seitz(若干层滤纸)过滤。该程序非常缓慢,花费了两天。将固体物质用蒸馏水洗涤若干次,直到滤液的pH在2到3之间。该程序花费了约三天。将泥状白色物质在80℃烘箱中干燥,得到期望的产物。
产量:510g(76%)。
1HNMR谱(300MHz,DMSO-d6,δH):2.45-2.33(m,2H);2.18(t,J=7.3Hz,2H);1.60-1.40(m,4H);1.24(s,22H)。
MS-ESI(负,在H2O/MeCN+NaHCO3中的样品;m/z):335.5(M-H)-,357.5(M-2H+Na)-,167.3(M-2H)2-
14-磺基-十六烷酸的合成
在氩气下,在0℃下,将硼烷-四氢呋喃复合物在四氢呋喃(52mL,52.0mmol)中的1M溶液逐滴添加至十四烷二酸单叔丁酯(10.0g,31.9mmol)在无水四氢呋喃(75mL)中的溶液中。将所得溶液在0℃下搅拌2hr,随后移除冷却浴,并将混合物在室温下搅拌过夜。添加碳酸氢钠的饱和水溶液(150mL),并将所得混合物用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用5%的碳酸钠水溶液(1x150mL)和10%的柠檬酸水溶液(1x100mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥,并蒸发至干。对残余物进行柱色谱分析(Silicagel60A,0.060-0.200mm;洗脱液:二氯甲烷/甲醇100:0-99:1),以得到呈微黄色油的14-羟基-十四烷酸叔丁酯。
产量:9.19g(96%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇9:1):0.60。
1HNMR谱(300MHz,CDCl3,dH):3.60(t,J=6.4Hz,2H);2.18(t,J=7.2Hz,2H);1.61-1.48(m,4H);1.42(s,9H);1.24(bs,18H)。
将氢氧化钾(8.60g,153mmol)的水(100mL)溶液添加至上述酯(9.20g,30.6mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中,并将所得混合物在60℃下加热2天。将混合物冷却至室温;随后用己烷(2x70mL)洗涤,并真空浓缩。逐滴添加浓盐酸(32%,20mL,0.65mol),并将混合物用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并蒸发至干,以得到呈白色固体的14-羟基-十四烷酸。
产量:7.10g(95%)。
RF(SiO2,氯仿/甲醇85:15):0.50。
1HNMR谱(300MHz,CDCl3,dH):3.66(t,J=6.6Hz,2H);2.36(t,J=7.4Hz,2H);1.72-1.52(m,4H);1.29(bs,18H)。
将对甲苯磺酸一水合物(0.28g,1.45mmol)添加至上述14-羟基-十四烷酸(7.10g,29.1mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中,并将所得溶液在室温下搅拌3天。在减压下去除甲醇;将残余物溶解于乙酸乙酯(170mL)中;用5%的碳酸钠水溶液(3x50mL)和盐水(25mL)洗涤;经无水硫酸镁干燥并真空蒸发,以得到呈白色固体的14-羟基-十四烷酸甲酯。
产量:7.28g(97%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇95:5):0.45。
1HNMR谱(300MHz,CDCl3,dH):3.61-3.71(m,5H);2.32(t,J=7.5Hz,2H);1.70-1.52(m,4H);1.44(s,1H);1.28(bs,18H)。
将上述制备的酯(7.28g,28.2mmol)溶解于DCM(60mL)中。添加三乙胺(5.30mL,52.3mmol),将反应混合物冷却至0℃,并在10分钟内缓慢添加甲磺酰氯(2.45mL,31.7mmol)。一小时后,使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。16hr后,添加水(1mL),并将混合物搅拌30分钟。蒸发溶剂,添加乙酸乙酯(80mL),并将混合物用1M盐酸(2x30mL)、5%的碳酸钠溶液(2x20mL)和水(20mL)萃取。用无水硫酸镁干燥后,过滤并蒸发溶剂,得到呈白色固体的16-甲磺酰基十六烷酸甲酯。
产量:9.15g(92%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇95:5):0.70。
1HNMR谱(300MHz,CDCl3,dH):4.24(t,J=6.6Hz,2H);3.68(s,3H);3.01(s,3H);2.32(t,J=7.5Hz,2H)1.83-1.70(m,2H);1.70-1.56(m,2H);1.47-1.20(m,22H)。
将上述制备的甲磺酸酯(9.15g,26.0mmol)溶解于丙酮(230mL)中,并添加溴化锂(4.50g,51.8mmol),并将反应混合物回流过夜。冷却后蒸发溶剂,添加乙酸乙酯(530mL),并将混合物用5%的碳酸氢钠溶液(3x230mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥并蒸发至干,以得到呈橙色油的14-溴-十四烷酸甲酯。
产量:8.34g(100%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇95:5):0.90。
1HNMR谱(300MHz,CDCl3,dH):3.66(s,3H);3.42(t,J=6.9Hz,2H);2.32(t,J=7.5Hz,2H);1.93-1.80(m,2H)1.69-1.56(m,2H);1.50-1.38(m,2H);1.28(bs,16H)。
将上述制备的14-溴-十四烷酸(8.34g,26.0mmol)溶解于正丙醇(10mL)、水(25mL)和1M的氢氧化钠水溶液(32mL)中,并添加亚硫酸钠(5.00g,39.7mmol)。将反应混合物加热至回流22hr。冷却后过滤出白色沉淀物。添加浓盐酸以得到酸性pH,并将沉淀物离心并用水(2x50ml)倾析两次。冻干后,获得呈白色固体的14-磺基-十四烷酸钠盐。
产量:7.3g(85%)。
RF(SiO2,二氯甲烷/甲醇95:5):0.60。
1HNMR谱(300MHz,DMSO-d6,dH):2.40(m,2H);2.18(t,J=7.2Hz,2H);1.61–1.40(m,4H);1.23(bs,18H)。
本发明化合物的合成
实施例1:
SEQIDNO:1
hPYY(1-36)
YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY-NH2
实施例2:
SEQIDNO:2
hPYY(3-36)
IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY-NH2
保留时间HPLC方法UPLC16v01:3.37min(91.4%)
保留时间HPLC方法UPLC29v01:10.07min(85.6%)
MW计算值:4049.6g/mol
MALDIMS:4048.2g/mol
实施例3:
SEQIDNO:3
[Trp30]hPYY(3-36)
保留时间HPLC方法UPLC-AP-01:(96.6%)
MW计算值:4123.6g/mol
LCMS1:((M/3)+3)1374,8;((M/4)+4)1031,3
实施例4:
SEQIDNO:4
[Trp30,NMeArg35]hPYY3-36
保留时间UPLC29v01:3.43分钟(100%)
保留时间UPLC16v01:10.93(90.9%)
MW计算值:4136.6g/mol
LCMS2:((M/1)+1)4136.03;((M/2)+2)2069,02((M/3)+3)1379,68;((M/4)+4)1035,02
实施例5:
SEQIDNO:5
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
保留时间UPLC-AP-01:7.44分钟(95.7%)
MW计算值:4923.6g/mol
LCMS:((M/3)+3)1641.9;((M/4)+4)1231.5;((M/5)+5)985.6
实施例6:
SEQIDNO:6
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
保留时间UPLC-AP-01:7.46分钟(93%)
MW计算值:5343.1g/mol
LCMS2:((M/3+3)1782.6;((M/4)+4)1336.6;((M/5+5)1069.6
实施例7:
SEQIDNO:7
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
保留时间HPLC方法UPLC30v01:3.11分钟(91.6%)
保留时间HPLC方法UPLC16v01:13.89分钟(89.7%)
MW计算值:5213.97g/mol
MALDIMS:5215.8g/mol
实施例8:
SEQIDNO:8
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
保留时间UPLC02v02:6.63分钟(97%)
保留时间UPLC16v01:11.94分钟(93.2%)
MW计算值:4945.67g/mol
LCMS2:((M/4)+4)1237.47;((M/3)+3)1649.61;((M/2)+2)2473.87
实施例9:
SEQIDNO:9
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-四唑-5-基)-十六碳酰基氨基磺酰基]丁酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
保留时间HPLC方法UPLC30v01:3.78分钟(100%)
保留时间HPLC方法UPLC16v01:12.41分钟(96.4%)
MW计算值:5244.0g/mol
LCMS(LCMS1):m/z1748.9((M/3)+3);1311.9((M/4)+4);875((M/6)+6)
实施例10:
SEQIDNO:10
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Aib28,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
保留时间UPLC-AP-01:7.26(91.5%)
MW计算值:5315.0g/mol
LCMS:((M/3)+3)1772.6;((M/4)+4)1329.6;((M/5)+5)1063.5
实施例11:
SEQIDNO:11
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
保留时间UPLC02v02:6.64分钟(94.7%)
保留时间UPLC16v01:12.05分钟(92%)
MW计算值:4973.69g/mol
分子量(实测值):4973.35g/mol
LCMS2:((M/4)+4)1244.22;((M/3)+3)1658.94
实施例12:
SEQIDNO:12
4-N{α}-(己酰基)-7-N{ε}-2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间UPLC16v01:12.72分钟(95.1%)
MW计算值:4958.67g/mol
分子量实测值:4959.22
LCMS2:((M/4)+4)1240.64
实施例13:
SEQIDNO:13
4-N{α}-(3-甲基-戊酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间UPLC02v01:7.76分钟(98%)
保留时间UPLC16v01:9.2分钟(93.2%)
MW计算值:4908.63g/mol
LCMS:未测定
实施例14:
SEQIDNO:14
4-N{α}-(3-甲基-戊酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间UPLC02v01:6.96分钟(99%)
保留时间UPLC07v01:5.04分钟(89%)
保留时间UPLC16v01:13.01分钟(89.6%)
MW计算值:4930.65g/mol
LCMS2:((M/1)+1)4931.6;((M/3)+3)1644.5;((M/4)+4)1233.4
实施例15:
SEQIDNO:15
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间UPLC30v01:3.37分钟(91.7%)
保留时间UPLC16v01:12.18分钟(91.35%)
MW计算值:5045.7g/mol
MALDI(实测值):5045g/mol
实施例16:
SEQIDNO:16
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间UPLC30v01:3.43分钟(94.5%)
保留时间UPLC16v01:12.39分钟(90.24%)
MW计算值:4916.6g/mol
MALDI(实测值):4915g/mol
实施例17:
SEQIDNO:17
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(4-36)
保留时间UPLC30v01:3.50分钟(94%)
保留时间UPLC17v01:8.56(86.3%)
MW计算值:4930.62g/mol
MALDI-MS(实测值):4929.8g/mol
实施例18:
SEQIDNO:18
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间UPLC16v01:12.23分钟(95.2%)
MW计算值:4944.6g/mol
分子量实测值4945.34
LCMS2:M((/4)+4)1237.20
实施例19:
SEQIDNO:19
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间UPLC02v01:7.69分钟(96.7%)
保留时间UPLC17v01:9.50分钟(92.5%)
MW计算值:4922.62g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1231.7.0((M/4)+4);985.3((M/5+5);821.3((M/6+6)
实施例20:
SEQIDNO:20
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-磺基十四碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC30v01:3.32分钟(90.4%)
保留时间HPLC方法UPLC60:17.1分钟(85.2%)
MW计算值:4916.48g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1229.9((M/4)+4);984.33((M/5+5)
实施例21:
SEQIDNO:21
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-羧基-十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC31v01:13.0分钟(97.4%)
保留时间HPLC方法UPLC16v01:3.3分钟(95.8%)
MW计算值:4908.6g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1637.20((M/3)+3);1227.91((M/4)+4);982.52((M/5+5)
实施例22:
SEQIDNO:22:
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-羧基-四碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC30v01:3.8分钟(97%)
保留时间HPLC方法UPLC16v01:10.7分钟(100%)
MW计算值:4880.43g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1627.64((M/3)+3);1220.98((M/4)+4);977.19((M/5+5)
实施例23:
SEQIDNO:23:
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile28,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC2:6.8分钟(100%)
保留时间HPLC方法UPLC17:8.4分钟(91.8%)
MW计算值:4944.53g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1648.2((M/3)+3);1236.2((M/4)+4);988.7((M/5+5)
实施例24:
SEQIDNO:24
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC26.76分钟(100%):
保留时间HPLC方法UPLC178.4分钟(91.7%)
MW计算值:5089.69g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1696.8((M/3)+3);1272.5((M/4)+4);1017.7((M/5+5)
实施例25:
SEQIDNO:25
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC30v01:
保留时间HPLC方法UPLC16v01:
MW计算值:5234.84g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1745((M/3)+3);1308.7((M/4)+4);1046.7((M/5+5)
实施例26:
SEQIDNO:26
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC2:6.7分钟(100%)
保留时间HPLC方法UPLC16v01:8.5分钟(88.9%)
MW计算值:5380.00g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1793((M/3)+3);1344.9((M/4)+4);1075.8((M/5+5)
实施例27:
SEQIDNO:27
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC30v01:3.69分钟(93.2%)
保留时间HPLC方法UPLC16v01:12.21分钟(84.6%)
MW计算值:4956.59.g/mol
MW(实测值):4957.4g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1653.23((M/3)+3);1240.19((M/4)+4);992.36((M/5+5)
实施例28:
SEQIDNO:28
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]-乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC30v01:3.66分钟(92.4%)
保留时间HPLC方法UPLC16v01:12.36分钟(65.6%)
MW计算值:5258.96g/mol
MW(实测值):5258.96g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1753.96((M/3)+3);1315.80((M/4)+4);1052.80((M/5+5)
实施例29:
SEQIDNO:29
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丙氧基]-乙氧基]乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]-乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC30v01:3.68分钟(94.5%)
保留时间HPLC方法UPLC16v01:11.89分钟(85.8%)
MW计算值:5561.32g/mol
MW(实测值):5562.1g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1391.31((M/4)+4);1113.26((M/5+5)
实施例30:
SEQIDNO:30
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[(2S)-2-氨基-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-氨基]己酰基]]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC16v01:11.8分钟(93.29%)
MW计算值:4927.55g/mol
MW(实测值):4928.36g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1232.92((M/4)+4);986.54((M/5+5)
实施例31:
SEQIDNO:31
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC31v01:3.21分钟(95.8%)
保留时间HPLC方法UPLC61v01:12.36分钟(85.9%)
MW计算值:4894.46g/mol
MW(实测值):4894.56g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1632.52((M/3)+3);1224.64((M/4+4)
实施例32:
SEQIDNO:32
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Val3,Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)
保留时间HPLC方法UPLC16v01:12.83分钟(88.6%)
MW计算值:4859.55g/mol
MW(实测值):4960.21g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1240-64((M/4)+4);992.91((M/5+5)
实施例33:
SEQIDNO:33
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,D-Asp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC30v01:3.82分钟(95.3%)
保留时间HPLC方法UPLC17v01:9.07分钟(90.5%)
MW计算值:4944.53g/mol
MW(实测值):4944.60g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1237.15((M/4)+4);989.68((M/5+5)
实施例34:
SEQIDNO:34
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,isoAsp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC30v01:1.87分钟(89.0%)
保留时间HPLC方法UPLC17v01:8.65分钟(74.3%)
MW计算值:4944.53g/mol
MW(实测值):4943.36g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1236.84((M/4)+4);989.68((M/5+5)
实施例35:
SEQIDNO:35
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,D-isoAsp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间HPLC方法UPLC30v01:3.72分钟(98.1%)
保留时间HPLC方法UPLC61:12.78分钟(96.2%)
MW计算值:4944.53g/mol
实施例36:
SEQIDNO:36
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(4-36)
保留时间UPLC-AP-01:7.78分钟(96%)
MW计算值:4909.48g/mol
MW(实测值):4909.8g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1637.6((M/3)+3);1228.2((M/4)+4);982.9((M/5+5)
实施例37:
SEQIDNO:37
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(3-36)
保留时间UPLC-AP-01:6.51分钟(95.3%)
MW计算值:4960.7g/mol
MW(实测值):4960.2g/mol
LCMS(LCMS1):m/z:1654.46((M/3)+3);1241.1((M/4)+4);992.7((M/5+5)
实施例38:
SEQIDNO:38
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-[Arg4,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)
保留时间UPLC16:13.18分钟(62.5%)
保留时间UPLC29:3.80分钟(92.3%)
MW计算值:4149.6g/mol
MW(实测值):4149.9.2g/mol
LCMS(LCMSv27):m/z:1384.04((M/3)+3);1038.28((M/4)+4);830.83((M/5+5)
药理学方法
本发明的PYY肽衍生物或其类似物作为药物活性剂在减少增重和治疗哺乳动物(如人类)的肥胖症方面以及在治疗糖尿病方面的效用可通过在常规试验和在下文描述的体外及体内试验中的激动剂的活性来证明。
这样的试验还提供了可将本发明的PYY化合物的活性与已知化合物的活性相比较的方法。
实施例39:PYY化合物的受体效力
本实施例的目的在于体外测试PYY化合物的活性或效力。在全细胞试验中,体外效力分别是人Y1、Y2、Y4和Y5受体亚型的活化的量度。
采用如下描述的Actone功能效力试验来确定实施例3-38的PYY化合物的效力。hPYY(3-36)(实施例2,SEQIDNO:2)作为参考包括在内。
Actone功能效力试验
神经肽Y(NPY)受体是Gi-偶联的七跨膜受体,其主要通过抑制腺苷酸环化酶活性(导致由ATP产生的cAMP减少)经由cAMP依赖性途径发信号。Actone试验基于改进的钙通道,该通道具有对cAMP的选择性结合,从而导致细胞钙流入,该细胞钙流入通过钙反应性染料来检测。为了测量由NPY受体活化导致的降低的cAMP水平,添加β1/β2-肾上腺素能受体激动剂异丙肾上腺素来激活腺苷酸环化酶并提高细胞中的cAMP水平。反映由NPY受体活化导致的cAMP水平降低的细胞钙浓度降低通过来自该钙敏感性染料的荧光的减少进行检测。
将表达cAMP敏感性钙通道,以及人NPY受体Y1、Y2、Y4或Y5中的一种的HEK-293细胞(CodexBiosolution,Gaithersburg,MD,USA)以14,000个细胞/孔的密度接种到用聚赖氨酸包被的384孔板中体积为25μl的DMEM培养基中,该DMEM培养基含有10%胎牛血清(FCS)、1%青霉素-链霉素、250μg/ml氨基糖苷抗生素G418和1μg/ml氨基核苷抗生素嘌呤霉素。将细胞在+37℃下在5%CO2、加湿环境中温育过夜,随后添加25μl钙染料缓冲液,该钙染料缓冲液含有:溶解于100ml缓冲液中的1小瓶Calcium5染料(MolecularDevices,Sunnyvale,CA,USA),该缓冲液含有20mMHepes、0.1%卵白蛋白、0.005%吐温20、1.5mM丙磺舒、250μMPDE-抑制剂4-(3-丁氧基-4-甲氧基苄基)咪唑烷-2-酮和8mMCaCl2,并将pH调节至7.40。将细胞与钙染料缓冲液一起温育1小时,随后放置在其中液体处理***同时添加了PYY化合物(1000-1nM最终浓度)和异丙肾上腺素(0.05μM最终浓度)的FLIPRTetra***(MolecularDevices)中,随后紧接着以30秒间隔持续360秒的荧光信号测量(Ex540/Em590)。所有测量均一式两份进行,并且通过采用GraphPadPrismv5.02(GraphPad软件,LaJolla,CA,USA)对S形剂量响应曲线的非线性回归分析来计算EC50值。EC50值在表1中示出。
表1.体外效力
本发明的PYY化合物均显示出优良的Y2效力,而对受体Y1、Y4和Y5的效力大大降低。
实施例40:Y1、Y2、Y4和Y5受体亚型结合
本实施例的目的在于测试PYY化合物分别与Y1、Y2、Y4和Y5受体亚型的体外结合。受体结合亲和力是化合物分别对人Y1、Y2、Y4和Y5受体亚型的亲和力的量度。
实施例3-38的PYY化合物的体外结合在如下所述的闪烁迫近分析(SPA)中确定。hPYY(3-36)(实施例2,SEQIDNO:2)作为参考包括在内。
闪烁迫近分析(SPA)
表达NPY受体的细胞系。所有细胞在+37℃下在具有5%CO2的加湿气氛下培养。可诱导表达人Y1受体的BHK-482-8细胞(P25929,NPY1R_HUMAN,Uniprot)在含10%胎牛血清(FBS)、1%青霉素-链霉素(P/S)、1mg/mlG418抗生素、1mg/ml潮霉素B抗生素和1%非必需氨基酸的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中培养。在收获细胞之前24小时添加1mM异丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)以诱导NPY-Y1受体表达。稳定表达人Y2受体的CHO-K1细胞(P49146,NPY2R_HUMAN,Uniprot)在含10%FBS、1%P/S、150μg/ml潮霉素B和10μg/ml嘌呤霉素抗生素的DMEMF-12中培养。稳定表达人Y4受体的CHO-K1细胞(P50391,NPY4R_HUMAN,Uniprot)在含10%FBS、1%P/S、10μg/ml嘌呤霉素的DMEMF-12中培养。稳定表达人Y5受体的HEK-293细胞(Q15761,NPY5R_HUMAN,Uniprot)在含10%FBS、1%青霉素-链霉素、250μg/mlG418和1μg/ml嘌呤霉素的DMEMF-12培养基中培养。
膜制备。将培养的细胞通过刮擦机械地分离,并在冰冷的PBS(137mMNaCl、2.7mMKCl、4.3mMNa2HPO4、1.47mMKH2PO4,pH调节至7.4)中洗涤并转移至管中,并在+4℃下以1000g离心5分钟。将沉淀物重悬于冰冷的匀浆化缓冲液中;Y1:20mMHepes、10mMEDTA,具有2片完全无EDTA的蛋白酶抑制剂混合物片/50ml(Roche,Mannheim,Germany),pH7.4;Y2、Y4:20mMHepes、5mMMgCl2、1mg/mlBacitracin,pH7.1;Y5:10mMNaCl、20mMHepes、0.22mMKH2PO4、1.26mMCaCl2、0.81mMMgSO4,pH7.4,随后采用组织匀浆器在中速下匀浆化30秒。采用超速离心机将匀浆在+4℃下以35000g离心10分钟,弃去上清液,并添加新鲜的匀浆化缓冲液。沉淀物的匀浆化总共重复三次。将最终的沉淀物重悬于数毫升的匀浆化缓冲液中,并采用Bradford法确定蛋白质浓度,并在酶标仪中在595nm处进行测量。将蛋白质浓度调节至1mg/ml并转移至冻存管(cryotube)中,并在-80℃下储存。在冷冻前向Y5膜中添加250mM蔗糖。
分析。在白色96孔板中以每孔200μl的总体积进行人Y受体SPA结合分析。将含有闪烁液(PerkinElmer,Waltham,MA,USA)的涂覆有麦胚凝集素的珠子在结合缓冲液——Y1、Y2:50mMHepes、1mMCaCl2、5mMMgCl2、0.02%吐温20、0.25%卵白蛋白,pH7.4;Y4、Y5:20mMHepes、10mMNaCl、0.22mMKH2PO4、1.26mMCaCl2、0.81mMMgSO4、0.1%杆菌肽和0.25%卵白蛋白,pH7.4——中重建,并与膜制剂混合,以得到1mg珠子和3μgY1膜/孔、3μgY2膜/孔、1μgY4膜/孔或20μgY5膜/孔的最终浓度。添加每孔50000cpm的放射性配体人[125I]-PYY,这对应于在Y1、Y2和Y5结合分析中的100pM的浓度。在Y4结合分析中使用对应于100pM浓度的每孔50000cpm的放射性配体人[125I]-胰多肽(PP)。
将冷冻干燥的类似物溶于80%二甲基亚砜(DMSO)、19%H2O和1%乙酸(CH3COOH)中,以产生2000μM(Y1、Y4和Y5)和200μM(Y2)的储备溶液,并在结合缓冲液中进行系列稀释(1:10),直到最终浓度在Y1、Y4和Y5分析中为10000nM到1pM而在Y2分析中为1000nM到0.1pM。将板密封并在设置为400rpm的平板摇床上在+25℃下温育2小时,之后在微板闪烁发光计数器上读取发光之前将板在1500rpm下离心10分钟。在读取前,将Y1SPA板在室温下静置16小时。放射性配体的置换通过发光的减少来测量,并且通过对S形剂量-响应曲线的非线性回归分析来计算IC50值。通过Cheng-Prusoff等式(Ki=IC50/(1+[L]/Kd)获得结合亲和力的Ki值,该等式包括受体特异性Kd值(Y1=0.556nM;Y2=0.275nM;Y4=0.111nM;Y5=0.345nM)、放射性配体浓度和IC50值。
表2:Y受体结合亲和力
本发明的PYY化合物均显示出优良的Y2结合,但对受体Y1、Y4和Y5的结合亲和力大大降低。
实施例41:在小型猪中的药代动力学研究
本研究的目的在于确定PYY化合物在向小型猪静脉内施用后的体内半衰期,即,其在体内的时间的延长,由此其作用时间的延长。这在药代动力学(PK)研究中完成,在该研究中确定所讨论的衍生物的终末半衰期。所谓终末半衰期通常指在初始分布期之后测量的,使某个血浆浓度减半所需要的时间。
关于在静脉内施用后在小型猪中的药代动力学评价的体内研究。
动物。购自EllegaardMinipigs,Denmark的15-25kg的雌性小型猪。将动物安置在AnimalUnit,NovoNordiskA/S中,并根据正常程序在AnimalUnit中进行饲养和处理。
在最少2周的适应后,将两个永久的中心静脉导管植入每只动物的尾腔静脉。手术后,在药代动力学实验期间动物均在其正常的单独栏圈中。
体重。每周对动物称重。在给药前使动物在早上禁食,但可自由饮水;在给药期间供应食物。
肽的施用和给药方案。通过中心短导管给予静脉内注射液,在施用后用最少10ml的无菌生理盐水冲洗该导管。测试物质在0.05ml/kg体积中以15nmol/kg给药,n=3。缓冲液:50mM磷酸钠、70mM氯化钠、0.05%吐温80,pH7.4,或20mMHEPES、2.2%甘油、0.05%聚山梨酯80,pH6.5。
血液样品和分析。根据以下时间表通过中心导管取得血液样品:给药前,5、15、30、45min,1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h、48h、72h、96h、120h、168h、192h、216h、240h、264h和288h。在第1天,将导管联接至延伸管,该延伸管将在第1天结束时除去。通过该导管取得样品(0.8ml)。将血液收集在含有EDTA缓冲液(8mM)和50μlVal-Pyr缓冲液(添加含有溶解于50ml抑肽酶(Trasylol)中的3.097gK3EDTA和0.5ml20mMVal-Pyr的稳定化缓冲液。将pH调节至7.4)的试管中。在取得每个血液样品后,用最少5ml的无菌0.9%NaCl和10IE/ml肝素冲洗导管。要求使用无菌技术以避免导管中细菌生长,细菌生长会增加在导管中形成凝块的风险。将样品保持在湿冰上直到离心(10min,4℃,1942g)。之后,将血浆(最少200μl)立即转移到Micronic管中并保持在-20℃下直到分析。通过如下所述的LC/MS对血浆样品进行分析。
数据和结果。使用Phoenix(PharsightInc.,MountainView,CA,USA),通过非房室药代动力学分析对血浆浓度-时间曲线进行分析。采用来自每只动物的单独的浓度-时间值进行计算。
样品分析
血浆样品的定量测定。通过与带有后续质谱检测的液相色谱法耦合的湍流色谱法(TFC/LC/MS)对血浆中的测试物质进行测定。该方法的选择性使得不同化合物能在一个样品中定量,例如,每只动物四种化合物的盒式给药(cassettedosing)。采用作为量的函数的峰面积计算测试物质在未知样品中的浓度。通过回归分析构建基于掺有分析物的血浆样品的校准图。该测定的典型动态范围为1-2,000nmol/l。通过在三个浓度水平下一式两份共同测定质量控制(QC)样品来确保该方法的性能。分析物的储备溶液和工作溶液在血浆中制备并在37℃温育1小时。
样品制备。向40.0μlEDTA-血浆中添加160μl50%甲醇、1%甲酸,然后涡旋并在4℃下以14300rpm(16457g)离心20分钟。将上清液转移至96孔板(该板已经在37℃下与0.4%BSA预温育了半小时)。注射体积为25μl。
为净化样品,使用来自ThermoScientific,Franklin,MA,USA的TurboFlowCyclone柱(0.5x50mm),并在来自Phenomenex,Torrance,CA,USA的OnyxC18柱(2.0x50mm)上进行LC分离。洗脱液为甲醇、乙腈、Milli-Q水和甲酸的等度和梯度组合。通过以正模式电离运行的质谱法进行选择性检测。
数据处理。使用Phoenix(PharsightInc.,MountainView,CA,USA),通过非房室药代动力学分析对血浆浓度-时间曲线进行分析。采用来自每只动物的单独的浓度-时间值进行计算。
表3:半衰期(t1/2)
相比于hPYY(3-36)的半衰期,测试的本发明PYY化合物具有非常长的半衰期。
实施例42:在db/db小鼠中的药效学研究
为了确定在糖尿病情况下PYY化合物对血糖和食物摄取的体内影响,如下所述在肥胖的糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)中测试该化合物。
将雄性db/db小鼠安置在正常的昼夜节律下(下午6点到上午6点的暗周期),并提供自由获取的Altromin饮食。在11-13周龄时,针对血糖以及体重对小鼠进行匹配,并将小鼠分成各9只小鼠的匹配组,且每个笼子容纳3只。在下午4点(时间=0)对小鼠皮下给予指定剂量、体积为2.5ml/kg的指定化合物或载体(50mMNa2HPO4,pH7.4,70mMNaCl,0.05%吐温80),并且在一些实验中,在时间=23小时时给予第二次注射。在注射后指定的时间点,例如,在注射后4小时(4h)、16小时(16h)、23小时(23h)和40小时(40h)测量血糖和食物摄取。从尾静脉取得用于血糖测量的血液样品,将样品放入5μl肝素涂覆的毛细管中,将该毛细管放置在具有体系溶液(250μl)的eppendorf管中。立即在仪器上分析样品。
血糖(BG)测量值报告为相对于治疗前载体校正的%BG的平均值±SEM,并如下计算:
100-[%BG(载体,平均值)-%BG],其中,
%BG=100*[BG(时间=t)/BG(治疗前)]
且%BG(载体,平均值)=相对于处理前的载体,在时间=t时载体组的%BG值的平均值。
食物摄取报告为对于指定的时间间隔,每个笼子的食物摄取与载体组的平均食物摄取的百分比的平均值±SEM。
表4:在db/db小鼠中对血糖的影响。血糖(BG)测量值报告为相对于治疗前,载体校正的%BG的平均值±SEM。
表5:在db/db小鼠中对食物摄取的影响。食物摄取报告为对于指定的时间间隔,每个笼子的食物摄取与载体组的平均食物摄取的百分比的平均值±SEM。
这些数据强有力地支持了本发明的PYY化合物的血糖降低效果和对食物摄取的抑制。
实施例43:物理稳定性
本研究的目的在于测定存在和不存在苯酚时肽制剂的稳定性。作为肽制剂的稳定性的量度,通过体积排阻HPLC(SE-HPLC)对作为时间的函数的高分子量肽的形成(%HMWP)进行分析。
制剂:使类似物在pH8.2的30mM磷酸钠缓冲液、10mMNaCl中溶解至1mM。如果必要的话,用NaOH调节储备溶液的pH。将这些储备溶液在以上提到的缓冲液中或在相应的含苯酚的缓冲液中进一步稀释,得到具有如表6中所示的组成的最终制剂。
温育:将样品分至具有紧螺帽的UPLC小瓶中,并在37℃和5℃下储存温育,将37℃下的样品移至5℃下,或在1、2和4周后进行分析。5℃样品用作起始值。
分析方法:使用50℃柱温的WatersInsulinHMWPSEC柱(7.8x300mm),通过分离SE-HPLC方法分析HMWP含量。采用500mMNaCl、10mMNaH2PO4、5mMH3PO4、50%(v/v)2-丙醇的洗脱液,通过等度洗脱以0.5ml/min的流速对样品进行洗脱。在215nm处进行检测。
从表6中可见,添加N末端取代基如3-甲基-丁酰基减少了聚集体(高分子量蛋白质-HMWP)的形成。将在位置4的赖氨酸改变为精氨酸也减少了聚集体的形成。将N末端取代基的添加和位置4的赖氨酸改变为精氨酸相组合显著减少了聚集体的形成。
表6.HMWP形成
实施例44:在雌性LandraceYorkshireDuroc(LYD)猪中,PYY化合物和GLP-1激动剂
联合治疗的药效作用
为了在猪中确定PYY化合物和GLP-1激动剂联合治疗对食物摄取的体内作用,如下所述测量单独的GLP-1激动剂利拉鲁肽或利拉鲁肽与实施例18的PYY化合物(SEQIDNO:18)的组合的作用。
材料与方法
WO98/08871公开了利拉鲁肽(实施例37),包括利拉鲁肽的制备方法。
在约3个月龄、重30-43kg的雌性LandraceYorkshireDuroc(LYD)猪(Askelygaard,Roskilde,Denmark)(n=4)中研究对食物摄取的影响。在研究前使动物适应1-2周,并在适应过程中和实验期间均始终用猪食(Svine5,Brogaarden,Denmark)自由采食喂养。在实验期间,将动物安置在单独的栏圈中,以使用***Mpigwin(EllegaardSystems,Faaborg,Denmark)测量单独的食物摄取。收集食物的任何溢出(食物废弃物)并称重,并将测得的食物摄取用该量进行手动校正(校正的食物摄取)。
对实施例18的PYY化合物(SEQIDNO:18)进行测试,其以2种不同的剂量(25和50nmol/kg)与3nmol/kg利拉鲁肽组合单次皮下施用。利拉鲁肽从第-4天至第3天每日一次皮下给药(前2天为对应于2nmol/kg的0.017mL/kg,随后剩余6天为对应于3nmol/kg的0.025mL/kg)。PYY类似物在第0天早上给药一次(剂量体积为0.025mL/kg)。PYY类似物在以下缓冲液(还充当PYY注射液的载体)中配制:50mM磷酸钠,70mM氯化钠,0.05%吐温80,pH7.4。利拉鲁肽在以下缓冲液(还充当每日利拉鲁肽注射液的载体)中配制:8mM磷酸盐,184mM丙二醇,58mM苯酚,pH8.15。
计算第0-4天单独食物摄取相对于平均载体食物摄取的百分比,并用双因素ANOVA、随后用Bonferroni事后检验进行统计学评价。计算从第0天至第4天的体重变化,并用单因素ANOVA、随后用Bonferroni事后检验进行统计学评价。
表7.在成长中的幼年LYD猪中,载体、利拉鲁肽3nmol/kg、PYY类似物25nmol/kg与利拉鲁肽3nmol/kg组合以及PYY类似物50nmol/kg与利拉鲁肽3nmol/kg组合给药后第0-1天至第3-4天对载体的食物摄取百分比。在第-4天至第3天的早上每日一次进行利拉鲁肽的给药,而在第0天的早上以单次皮下给药给予实施例18的PYY化合物(SEQIDNO:18)。N=4。数据以平均值表示。双因素ANOVA之后进行Bonferroni事后检验。
表8.在成长中的幼年LYD猪中,载体、利拉鲁肽3nmol/kg、实施例18的PYY化合物(SEQIDNO:18)25nmol/kg与利拉鲁肽3nmol/kg组合以及实施例18的PYY化合物(SEQIDNO:18)50nmol/kg与利拉鲁肽3nmol/kg组合给药后第0天至第4天的体重变化。在第-4天至第3天的早上每日一次进行利拉鲁肽的给药,而在第0天的早上以单次皮下给药给予实施例18的PYY化合物(SEQIDNO:18)。N=4。数据以平均值表示。单因素ANOVA之后进行Bonferroni事后检验。
总之,这些数据有力地支持了PYY类似物与GLP-1类似物组合的抑制食物摄取和体重减轻作用的附加益处。
实施例45.在db/db小鼠中PYY类似物和GLP-1类似物联合治疗的药效作用
为了测定PYY化合物和GLP-1激动剂联合治疗对血糖和体重的体内作用,如下所述在肥胖的糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)中测量单独或组合的PYY化合物、利拉鲁肽的作用。
使用雄性db/db小鼠(9-10周龄)来测量用不同剂量的PYY衍生的类似物——实施例18的PYY化合物(SEQIDNO:18)、利拉鲁肽(Lira)或两者(组合)治疗后对血糖和体重的影响。研究前,将小鼠随机分组,各组针对体重、非空腹血糖和HbA1c进行匹配。根据表9中概述的给药时间表研究各组之间血糖的差异。在首次给药前第-9至0天(数据未示出),使用SEQIDNO:18和利拉鲁肽的增量(Up-titration)来预防突发性食欲丧失。
表9.给药时间表概述
简而言之,在每天11:00和17:00点皮下施用(2.5ml/kg)化合物。在50mM磷酸盐、70mM氯化钠、0.05%聚山梨酯80缓冲液(pH=8.0)中给予实施例18的PYY化合物(SEQIDNO:18)。在50mM磷酸盐、70mM氯化钠、0.05%聚山梨酯80缓冲液(pH=7.4)中给予利拉鲁肽。以每一剂量治疗3-5天后,基于葡萄糖氧化酶法,使用葡萄糖分析仪(Biosen5040)在单一时间点(上午9点)测量血糖。在同一天测量体重。结果示于以下表10中。
表10.单独或组合的不同剂量的实施例18的PYY化合物(SEQIDNO:18)或利拉鲁肽对血糖和体重的影响。数据以平均值表示。通过单因素ANOVA和Tukey多重比较检验分析差异。样品,n=9。
实施例18的PYY化合物(SEQIDNO:18)和利拉鲁肽的组合的血糖降低作用显著大于单独的任一化合物所产生的益处。对于所测试的大多数剂量,在用该组合治疗的小鼠中对血糖水平进行归一化。重要的是,没有观察到低血糖的情况。实施例18的PYY化合物(SEQIDNO:18)和利拉鲁肽的组合的协同效应对于体重的减轻也是明显的。总之,实施例18的PYY化合物(SEQIDNO:18)和利拉鲁肽的组合协同降低了静息血糖(restingbloodglucose)和体重,从而极大地降低了达到与单一治疗所产生的益处相同或类似的益处所必需的药物量。
虽然本文中已阐明并描述了本发明的某些特征,但本领域普通技术人员现在将会想到许多修改、替换、变化和等同变换。因此,应理解,所附权利要求书旨在涵盖所有这些落入本发明的真实范围内的修改和变化。
Claims (15)
1.PYY化合物或其药学上可接受的盐,该PYY化合物包含在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置30相对应的位置处的色氨酸以及相比于hPYY(3-36)的最多10个氨基酸修饰。
2.根据权利要求1所述的PYY化合物,其中该PYY化合物在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置35相对应的位置处包含N(α)-甲基-L-精氨酸。
3.根据前述权利要求中任一项所述的PYY化合物,其中与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置1-3相对应的位置缺失,并且其中该PYY化合物进一步包含N末端取代基,其中该N末端取代基是包含至多12个碳原子的烷氧基基团。
4.根据前述权利要求中任一项所述的PYY化合物,其中该PYY化合物包含在与hPYY(1-36)(SEQIDNO:1)的位置7相对应的位置处的赖氨酸,以及连接至所述赖氨酸的ε氨基基团的修饰基团,其中所述修饰基团被定义为A-B-C-。
5.根据权利要求4所述的PYY化合物,其中A-选自
其中a为12至19的整数,b为10至16的整数,且c为10至16的整数,并且其中*表示与–B-的连接点。
6.根据权利要求4-5中任一项所述的PYY化合物,其中B-选自
其中d为1或2;e为1或2;且f为2、3或4;并且其中***表示与A-的连接点,且**表示与-C-的连接点。
7.根据权利要求4-6中任一项所述的PYY化合物,其中-C-为
其中g为在1-5范围内的整数,h为在1-5范围内的整数,i为在2至6范围内的整数,j为在1至6范围内的整数,并且其中****表示与-B-的连接点,且*****表示与在与hPYY(1-36)的位置7相对应的位置处的赖氨酸残基的ε氨基基团的连接点。
8.根据前述权利要求中任一项所述的PYY化合物,其选自以下化合物:
[Trp30]hPYY(3-36)(SEQIDNO:3)
[Trp30,NMeArg35]hPYY3-36(SEQIDNO:4)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:5)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:6)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:7)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:8)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[4-[16-(1H-四唑-5-基)-十六碳酰基氨基磺酰基]丁酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:9)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Aib28,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:10)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:11)
4-N{α}-(己酰基)-7-N{ε}-2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:12)
4-N{α}-(3-甲基-戊酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:13)
4-N{α}-(3-甲基-戊酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:14)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丁酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:15)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:16)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(4-36)(SEQIDNO:17)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:18)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:19)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-磺基十四碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:20)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-羧基-十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:21)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(14-羧基-四碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:22)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile28,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:23)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:24)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:25)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:26)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:27)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]-乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:28)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[4-[3-[2-[2-[3-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]丙氧基]-乙氧基]乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]-乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]氨基]丙氧基]乙氧基]乙氧基]丙基氨基]-4-氧代丁酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:29)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[(2S)-2-氨基-6-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-氨基]己酰基]]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:30)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(15-羧基十五碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:31)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Val3,Arg4,Lys7,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(3-36)(SEQIDNO:32)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,D-Asp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:33)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,isoAsp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:34)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,D-isoAsp11,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:35)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(4-36)(SEQIDNO:36)
7-N{ε}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-羧基-4-(16-磺基十六碳酰基氨基)-丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]-乙氧基]乙酰基]-[Arg4,Lys7,Gln18,Trp30]hPYY(3-36)(SEQIDNO:37)
4-N{α}-(3-甲基丁酰基)-[Arg4,Gln18,Trp30,NMeArg35]hPYY(4-36)(SEQIDNO:38)
9.一种药物组合物,其包含根据权利要求1-8中任一项所述的PYY化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的PYY化合物,其用作药物。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的PYY化合物,其用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病及相关疾病,如进食障碍、糖尿病并发症、心血管疾病和/或睡眠呼吸暂停;和/或用于改善脂质参数、改善β-细胞功能,和/或用于延缓或阻止糖尿病进展和/或肥胖症,例如通过减少食物摄取、减轻体重、抑制食欲、诱发饱腹感;治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药物或类固醇给药而引起的肥胖症;减少胃运动;延缓胃排空;增加身体活动;和/或预防和/或治疗肥胖症的共病,例如骨关节炎和/或尿失禁。
12.一种药物组合物,其包含根据权利要求1-8中任一项所述的PYY化合物、GLP-1激动剂和至少一种药学上可接受的辅料。
13.根据权利要求12所述的药物组合物,其中所述GLP-1激动剂为利拉鲁肽或索马鲁肽,并且其中所述PYY化合物为SEQIDNO:18。
14.根据权利要求12-13中任一项所述的药物组合物,其用作药物。
15.根据权利要求12-13中任一项所述的药物组合物,其用于治疗和/或预防所有形式的糖尿病及相关疾病,如进食障碍、糖尿病并发症、心血管疾病和/或睡眠呼吸暂停;和/或用于改善脂质参数、改善β-细胞功能,和/或用于延缓或阻止糖尿病进展和/或进食障碍如肥胖症,例如通过减少食物摄取、减轻体重、抑制食欲、诱发饱腹感;治疗或预防暴食症、神经性贪食症和/或由抗精神病药物或类固醇给药而引起的肥胖症;减少胃运动;延缓胃排空;增加身体活动;和/或预防和/或治疗肥胖症的共病,例如骨关节炎和/或尿失禁。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13193082.8 | 2013-11-15 | ||
EP13193082 | 2013-11-15 | ||
US201361906020P | 2013-11-19 | 2013-11-19 | |
US61/906,020 | 2013-11-19 | ||
EP14176725.1 | 2014-07-11 | ||
EP14176725 | 2014-07-11 | ||
PCT/EP2014/074476 WO2015071355A1 (en) | 2013-11-15 | 2014-11-13 | Selective pyy compounds and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105722526A true CN105722526A (zh) | 2016-06-29 |
CN105722526B CN105722526B (zh) | 2020-12-08 |
Family
ID=53056816
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480062213.5A Active CN105722526B (zh) | 2013-11-15 | 2014-11-13 | 选择性pyy化合物及其用途 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9085637B2 (zh) |
EP (1) | EP3068421B1 (zh) |
JP (1) | JP6602760B2 (zh) |
KR (1) | KR20160075819A (zh) |
CN (1) | CN105722526B (zh) |
AU (1) | AU2014350197B2 (zh) |
BR (1) | BR112016010383A2 (zh) |
CA (1) | CA2929672A1 (zh) |
IL (1) | IL245045B (zh) |
MX (1) | MX369818B (zh) |
PL (1) | PL3068421T3 (zh) |
RS (1) | RS59026B1 (zh) |
SI (1) | SI3068421T1 (zh) |
TW (1) | TWI661835B (zh) |
WO (1) | WO2015071355A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109248323A (zh) * | 2017-07-14 | 2019-01-22 | 杭州先为达生物科技有限公司 | 酰化的glp-1衍生物 |
CN114206375A (zh) * | 2019-08-07 | 2022-03-18 | 诺和诺德股份有限公司 | 包含pyy化合物和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI3326620T1 (sl) | 2010-12-16 | 2020-07-31 | Novo Nordisk A/S | Trdne sestave, ki vsebujejo agonist GLP-1 in sol N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kisline |
EP4324475A1 (en) | 2012-03-22 | 2024-02-21 | Novo Nordisk A/S | Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof |
KR20160003848A (ko) * | 2013-05-02 | 2016-01-11 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 치료용 펩티드 |
JP6602760B2 (ja) * | 2013-11-15 | 2019-11-06 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 選択的なpyy化合物及びその使用 |
JP6629198B2 (ja) * | 2013-11-15 | 2020-01-15 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 35位にβ−ホモアルギニン置換を有するHPYY(1−36) |
MA43205A (fr) * | 2015-06-12 | 2018-09-19 | Novo Nordisk As | Composés pyy sélectifs et leurs utilisations |
KR20180135012A (ko) * | 2016-04-28 | 2018-12-19 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 심혈관 병태에서의 세마글루타이드 |
EP3534962B1 (en) | 2016-11-07 | 2020-08-19 | Novo Nordisk A/S | Dchbs-active esters of peg compounds and their use |
MA49617A (fr) | 2017-07-19 | 2020-05-27 | Novo Nordisk As | Analogues d'egf(a), préparation, formulations et utilisations associées |
US20210171598A1 (en) | 2017-12-01 | 2021-06-10 | University Of Copenhagen | Peptide hormone with one or more o-glycans |
JP2021510145A (ja) * | 2018-01-09 | 2021-04-15 | ギラ セラピューティクス インコーポレイテッドGila Therapeutics, Inc. | 代謝異常を処置するための組成物および方法 |
MX2020007598A (es) | 2018-02-02 | 2020-09-03 | Novo Nordisk As | Composiciones solidas que comprenden un agonista del peptido similar al glucagon tipo 1 (glp-1), una sal del acido n-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprilico y un lubricante. |
GB2573145A (en) * | 2018-04-26 | 2019-10-30 | Univ Ulster | Peptides for metabolic disease |
TWI705820B (zh) | 2018-06-22 | 2020-10-01 | 美商美國禮來大藥廠 | Gip/glp1促效劑組合物 |
TW202208410A (zh) | 2018-11-01 | 2022-03-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 蛋白質酪胺酸-酪胺酸類似物及其使用方法 |
AU2020384729A1 (en) * | 2019-11-11 | 2022-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | NPY2 receptor agonists |
BR112022025623A2 (pt) | 2020-08-07 | 2023-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Agonistas solúveis de receptores de npy2 |
US20240091318A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-03-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy comprising long acting glp-1/glucagon and npy2 receptor agonists |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009033710A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of peptide yy, alone or in combination with glucagon-like peptide, for use in medicine |
CN102573888A (zh) * | 2009-09-18 | 2012-07-11 | 诺和诺德公司 | 长效y2 受体激动剂 |
CN102946875A (zh) * | 2010-05-05 | 2013-02-27 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 组合疗法 |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL310897A1 (en) | 1993-03-29 | 1996-01-08 | Univ Cincinnati | Analogues of yy peptide and their application |
US5574010A (en) | 1994-11-14 | 1996-11-12 | The Regents Of The University Of California | Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof |
EP1015007A1 (en) | 1996-11-13 | 2000-07-05 | The University Of Cincinnati | Analogs of peptide yy and uses thereof |
EP0908515A3 (en) | 1997-09-16 | 2000-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Pancreatic polypeptide |
US6046167A (en) | 1998-03-25 | 2000-04-04 | University Of Cincinnati | Peptide YY analogs |
AR019626A1 (es) | 1998-06-08 | 2002-02-27 | Schering Corp | Antagonistas receptores y5 de neuropeptidos. |
US7601691B2 (en) | 1999-05-17 | 2009-10-13 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Anti-obesity agents |
US8273713B2 (en) | 2000-12-14 | 2012-09-25 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating obesity using PYY[3-36] |
US6589938B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-08 | National University Of Singapore | Use of angiotensin I derivatives as an agent for the treatment and prevention of infarction-related cardiac injuries and disorders |
JP2005508324A (ja) | 2001-09-24 | 2005-03-31 | インペリアル カレッジ イノベーションズ リミテッド | 摂食行動の修正 |
US8058233B2 (en) | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
EP2277527A3 (en) | 2003-01-17 | 2011-08-31 | Ipsen Pharma | Peptide YY analogs |
US7572581B2 (en) | 2003-06-30 | 2009-08-11 | Roche Molecular Systems, Inc. | 2′-terminator nucleotide-related methods and systems |
JP2007537981A (ja) | 2003-09-19 | 2007-12-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規の血漿タンパク質親和性タグ |
CN101380476A (zh) | 2003-09-19 | 2009-03-11 | 诺沃挪第克公司 | 治疗肽的清蛋白结合型衍生物 |
SI2932981T1 (sl) | 2003-09-19 | 2021-11-30 | Novo Nordisk A/S | Albumin-vezavni derivati GLP-1 |
BRPI0417684A (pt) | 2003-12-18 | 2007-03-20 | Novo Nordisk As | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
US8603969B2 (en) | 2004-02-11 | 2013-12-10 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Pancreatic polypeptide family motifs and polypeptides comprising the same |
EP2422807A3 (en) | 2004-02-11 | 2012-05-30 | Amylin Pharmaceuticals Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
AU2005224027B2 (en) | 2004-03-17 | 2011-05-26 | 7Tm Pharma A/S | Y2/Y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions |
EP1729792B1 (en) | 2004-03-17 | 2010-12-08 | 7TM Pharma A/S | Y4 selective receptor agonist for therapeutic interventions |
CA2559838A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-09-29 | 7Tm Pharma A/S | Y2 selective receptor agonists for therapeutic interventions |
US20090186811A1 (en) | 2004-03-17 | 2009-07-23 | Thue Schwartz | Y2 Selective Receptor Agonists for Therapeutic Interventions |
GB0412181D0 (en) | 2004-06-01 | 2004-06-30 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
US20090111730A1 (en) | 2004-07-08 | 2009-04-30 | Novo Nordisk A/S | Polypeptide protracting tags |
WO2006020207A2 (en) | 2004-07-19 | 2006-02-23 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite |
WO2006049681A2 (en) | 2004-08-30 | 2006-05-11 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Selective neuropeptide y2 receptor agonists |
US7410949B2 (en) | 2005-01-18 | 2008-08-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof |
GB0504857D0 (en) | 2005-03-09 | 2005-04-13 | Imp College Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
EP1907008A2 (en) | 2005-07-11 | 2008-04-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Formulations for enhanced mucosal delivery of pyy |
JP2009501755A (ja) | 2005-07-18 | 2009-01-22 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 肥満の治療に使用される新規ペプチド |
CA2623088A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-04-12 | 7Tm Pharma A/S | Y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions |
EA200800875A1 (ru) | 2005-09-21 | 2008-08-29 | 7ТиЭм ФАРМА А/С | Рецепторные агонисты, селективные к y2 рецептору, для терапевтического воздействия |
KR101059602B1 (ko) | 2005-12-07 | 2011-08-25 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신경펩타이드 2 수용체 작용물질 |
WO2007068718A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Novo Nordisk A/S | Polypeptide protracting tags |
US20070197445A1 (en) | 2006-01-18 | 2007-08-23 | University Of Cincinnati | Compounds for control of appetite |
CA2646598C (en) | 2006-03-21 | 2014-08-19 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same |
GB0613196D0 (en) | 2006-07-03 | 2006-08-09 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
GB0621973D0 (en) | 2006-11-03 | 2006-12-13 | Philogen Spa | Binding molecules and uses thereof |
US20090099074A1 (en) | 2007-01-10 | 2009-04-16 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Modulating food intake |
WO2008087190A2 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-24 | Novo Nordisk A/S | Use of peptides in combination with surgical intervention for the treatment of obesity |
JP2010516652A (ja) | 2007-01-18 | 2010-05-20 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | 肥満の治療に使用される新規ペプチド |
GB0708226D0 (en) | 2007-04-27 | 2007-06-06 | 7Tm Pharma As | Y-receptor agonists |
EP2500432A3 (en) | 2007-07-09 | 2012-12-19 | Imperial Innovations Limited | Analogues of human pancreatic polypeptide (hPP) and their effects on feeding behaviours |
CN101842109B (zh) | 2007-09-05 | 2014-01-29 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 用a-b-c-d-衍生的肽和它们的治疗用途 |
US8598314B2 (en) | 2007-09-27 | 2013-12-03 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same |
AU2009248041B2 (en) | 2008-05-16 | 2013-10-03 | Novo Nordisk A/S | Long-acting Y2 and/or Y4 receptor agonists |
US8299023B2 (en) | 2008-09-17 | 2012-10-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists |
GB0817067D0 (en) | 2008-09-18 | 2008-10-22 | 7Tm Pharma As | Intestinal treatment |
CN102202681A (zh) | 2008-11-05 | 2011-09-28 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 神经肽-2受体(y-2r)激动剂及其用途 |
EP2398492A4 (en) | 2009-02-20 | 2013-07-17 | Ipsen Pharma Sas | CYTOTOXIC CONJUGATES HAVING NEUROPEPTIDE Y RECEPTOR BINDING COMPOUND |
WO2011045232A2 (en) | 2009-10-13 | 2011-04-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Neuropeptide-2 receptor (y-2r) agonists |
US20130096055A1 (en) | 2009-11-13 | 2013-04-18 | Novo Nordisk A/S | Long-acting y2 receptor agonists |
WO2011131646A1 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Novo Nordisk A/S | Long-acting gastrin derivatives |
GB201101459D0 (en) | 2011-01-27 | 2011-03-16 | Imp Innovations Ltd | Novel compounds and thier effects on fedding behaviour |
US20150141336A1 (en) | 2012-05-29 | 2015-05-21 | Novo Nordisk A/S | Pancreatic Peptide Compounds and Use |
KR20160003848A (ko) | 2013-05-02 | 2016-01-11 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 치료용 펩티드 |
JP6602760B2 (ja) * | 2013-11-15 | 2019-11-06 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 選択的なpyy化合物及びその使用 |
JP6629198B2 (ja) | 2013-11-15 | 2020-01-15 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 35位にβ−ホモアルギニン置換を有するHPYY(1−36) |
MA43205A (fr) * | 2015-06-12 | 2018-09-19 | Novo Nordisk As | Composés pyy sélectifs et leurs utilisations |
-
2014
- 2014-11-13 JP JP2016531028A patent/JP6602760B2/ja active Active
- 2014-11-13 MX MX2016006053A patent/MX369818B/es active IP Right Grant
- 2014-11-13 US US14/540,474 patent/US9085637B2/en active Active
- 2014-11-13 KR KR1020167015805A patent/KR20160075819A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-11-13 RS RS20190792A patent/RS59026B1/sr unknown
- 2014-11-13 AU AU2014350197A patent/AU2014350197B2/en not_active Ceased
- 2014-11-13 CN CN201480062213.5A patent/CN105722526B/zh active Active
- 2014-11-13 SI SI201431251T patent/SI3068421T1/sl unknown
- 2014-11-13 TW TW103139321A patent/TWI661835B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-11-13 EP EP14798834.9A patent/EP3068421B1/en active Active
- 2014-11-13 PL PL14798834T patent/PL3068421T3/pl unknown
- 2014-11-13 WO PCT/EP2014/074476 patent/WO2015071355A1/en active Application Filing
- 2014-11-13 BR BR112016010383A patent/BR112016010383A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-11-13 US US15/036,201 patent/US10246497B2/en active Active
- 2014-11-13 CA CA2929672A patent/CA2929672A1/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-04-11 IL IL245045A patent/IL245045B/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009033710A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of peptide yy, alone or in combination with glucagon-like peptide, for use in medicine |
CN102573888A (zh) * | 2009-09-18 | 2012-07-11 | 诺和诺德公司 | 长效y2 受体激动剂 |
CN102946875A (zh) * | 2010-05-05 | 2013-02-27 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 组合疗法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
REGER REIDELBERGER ET AL: ""Effects of glycine-extended and serine-phosphorylated forms of peptide YY on food intake in rats"", 《PEPTIDES》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109248323A (zh) * | 2017-07-14 | 2019-01-22 | 杭州先为达生物科技有限公司 | 酰化的glp-1衍生物 |
CN109248323B (zh) * | 2017-07-14 | 2023-09-08 | 杭州先为达生物科技有限公司 | 酰化的glp-1衍生物 |
CN114206375A (zh) * | 2019-08-07 | 2022-03-18 | 诺和诺德股份有限公司 | 包含pyy化合物和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2016006053A (es) | 2016-08-17 |
CA2929672A1 (en) | 2015-05-21 |
US10246497B2 (en) | 2019-04-02 |
US20160289283A1 (en) | 2016-10-06 |
JP2017505284A (ja) | 2017-02-16 |
KR20160075819A (ko) | 2016-06-29 |
PL3068421T3 (pl) | 2019-11-29 |
IL245045A0 (en) | 2016-05-31 |
EP3068421A1 (en) | 2016-09-21 |
AU2014350197B2 (en) | 2018-10-04 |
TWI661835B (zh) | 2019-06-11 |
SI3068421T1 (sl) | 2019-08-30 |
BR112016010383A2 (pt) | 2017-12-05 |
EP3068421B1 (en) | 2019-04-17 |
AU2014350197A1 (en) | 2016-05-05 |
US9085637B2 (en) | 2015-07-21 |
WO2015071355A1 (en) | 2015-05-21 |
CN105722526B (zh) | 2020-12-08 |
MX369818B (es) | 2019-11-22 |
JP6602760B2 (ja) | 2019-11-06 |
US20150152150A1 (en) | 2015-06-04 |
RS59026B1 (sr) | 2019-08-30 |
IL245045B (en) | 2019-09-26 |
TW201605467A (zh) | 2016-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105722526A (zh) | 选择性pyy化合物及其用途 | |
AU2016275735B2 (en) | Selective PYY compounds and uses thereof | |
CN103596972B (zh) | 多肽 | |
US8841249B2 (en) | Growth hormones with prolonged in-vivo efficacy | |
US10583172B2 (en) | HPYY(1-36) having a beta-homoarginine substitution at position 35 | |
WO2016124687A1 (en) | Selective pyy compounds and uses thereof | |
ES2732015T3 (es) | Compuestos de PYY selectivos y sus usos | |
ES2745484T3 (es) | Hormonas de crecimiento con eficacia prolongada in vivo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |