CN105688288B - 胶原基复合口腔修复膜材料及其制备方法 - Google Patents

胶原基复合口腔修复膜材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了胶原基复合口腔修复膜材料及其制备方法，该方法包括如下步骤：首先使用氧化羧甲基壳聚糖对Ⅰ型胶原进行交联改性，并同时采用热驱动法促进胶原的自组装，随后对胶原基材料先后进行进一步交联与预钙化处理，最后在添加有微量PAA溶液的1~10倍SBF溶液中进行仿生矿化，产物经冷冻干燥、灭菌处理，即得胶原基复合口腔修复膜材料。该膜材料通过胶原的自组装与仿生矿化，在制备方法上模拟人体天然牙的形成过程，因此具有良好的生物相容性，同时该膜具有良好的力学性能、抗菌抑菌性以及适宜可控的降解速率，且原料价廉易得，可广泛地应用于口腔修复领域。

Description

胶原基复合口腔修复膜材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及胶原基复合口腔修复膜材料及其制备方法，属于口腔医用材料领域。
背景技术
口腔修复膜是通过在口腔软组织与骨缺损之间建立一层生物屏障，来创造一个良好的再生修复空间，它可以通过选择性地阻挡迁移速度较快的细胞进入骨缺损区，同时又促进诱导口腔伤口愈合。显然，良好的口腔修复膜应具有机械屏障作用、血管化作用、参与代谢过程和诱导作用等。
胶原是一种具有生物功能的结构蛋白质，占人体蛋白质总量的1/3，是构成皮肤、软骨、韧带、肌腱等***或器官的主要成分。天然的I型胶原具有较好的力学性能和重要的生物学性质，具有可生物降解性和良好的生物相容性，还非常有利于组织培养中的细胞黏附、增殖和分化等功能，其在生物医学领域有着广泛的应用价值。虽然I型胶原有如此多的优点，但仍存在单纯胶原凝胶力学强度较差，具有抗原性等，限制了它的应用，因此，研究人员寻找各种方法来提高其性能以弥补其不足。羧甲基壳聚糖是一种水溶性壳聚糖衍生物，羧甲基基团的存在有利于后期Ca2+离子的沉积。羧甲基壳聚糖也继承了壳聚糖的诸多优点如抗菌抑菌性、抗肿瘤、促进伤口愈合等性能。氧化后的羧甲基壳聚糖引入了醛基，可与胶原上的氨基发生席夫碱反应，原位交联，具有较高的反应活性，可提高胶原基复合膜材料的力学性能、可降解吸收性等。
自组装性是胶原的一个重要性质。人体天然牙的基本有机框架是由Ⅰ型胶原分子构成的，其形成过程主要有：胶原基质的合成、细胞外组装以及生物矿化。在形成过程中，Ⅰ型胶原分子本身先进行了一系列多级有序的自组装，其分级结构为：原胶原分子→胶原微纤维→胶原纤维→矿化基质的三维网状结构。胶原纤维提供了后期羟基磷灰石的沉积基板，在胶原纤维孔区的非胶原成分提供了羟基磷灰石形核的位点并排列了形成取向，可起到桥接羟基磷灰石与胶原的作用。
目前，口腔修复膜材料主要是一些材料的简单复合。例如，专利CN104922732A公开了一种口腔生物膜制备方法，将胶原与硫酸软骨素配置成浆液，真空冷冻干燥压制成胶原复合薄膜，再向两层胶原复合薄膜中喷涂胶原—硫酸软骨素浆液，真空冷冻干燥，高温真空交联、灭菌处理后即得胶原—硫酸软骨素复合口腔生物膜。专利CN101081314B公开了一种复合羟基磷灰石的胶原/壳聚糖支架的制备方法，其首先制备了交联的胶原/壳聚糖支架，接着采用化学沉积的方法将羟基磷灰石复合到支架上，最后利用矿化的方法获得活性的复合骨支架。
上述方法中，存在以下不足：（1）大部分胶原原材料是胶原分子或胶原的水解产物，与人体天然牙中的胶原纤维成分不同或已失去胶原本身具有生物活性的三股螺旋结构；（2）复合的材料与胶原不能形成大量有效交联，影响修复膜材料的力学性能与可降解吸收性等；（3）复合的材料本身不具备优良的性能，不能赋予修复膜材料以新的更为优异的性能；（4）仿生矿化过程简单，未加入其他元素进行矿化的调控。
发明内容
本发明的目的是为口腔医用材料领域提供一种生物相容性良好的胶原基复合材料，该膜材料在制备方法上模拟人体天然牙的形成过程，同时通过复合还具有良好的力学性能、抗菌抑菌性以及适宜可控的降解吸收性，原料价廉易得，具有良好的应用前景。
本发明的目的是由以下技术措施来实现的：
（1）氧化羧甲基壳聚糖的制备：将10~100重量份的去离子水加入到不锈钢反应釜中，然后将羧甲基壳聚糖与氧化剂以1:0.1~2.5的质量比加入，并使之溶解完全。接着，在0~20℃下避光搅拌反应10~50h，再加入5~50重量份的氯化钠与50~1000体积份的无水乙醇，静置，将底部液体以10000~15000r/min离心10~30min，最后在去离子水中透析3~5d，冷冻干燥即得氧化羧甲基壳聚糖；
（2）热驱动Ⅰ型胶原自组装：将Ⅰ型胶原溶解在缓冲液中，使得Ⅰ型胶原浓度为1~5mg/ml。将搅拌均匀的Ⅰ型胶原溶液在37℃下孵化10~24h后，加入氧化羧甲基壳聚糖搅拌3~6h，再在37℃下继续孵化10~24h，最后将产物冷冻干燥备用；
（3）胶原基材料的预处理：将步骤（2）所得胶原基材料浸入交联剂溶液中交联0.5~12h，然后将材料在37℃下浸没于0.1~0.5mol/L的Ca(NO3)2溶液中4~24h，每12h更换一次Ca(NO3)2溶液，取出后用去离子水轻轻冲洗3次；
（4）胶原基材料的仿生矿化：将步骤（3）所得胶原基材料在37℃下浸没于1~10倍的SBF溶液中，并添加微量聚丙烯酸（PAA）溶液，使其浓度为20~60 μg/ml，仿生矿化12~336h，每12h更换一次1~10倍的SBF溶液，取出用去离子水轻轻冲洗3次，经冷冻干燥、灭菌处理，即得胶原基复合口腔修复膜材料。
所述的胶原基复合口腔修复膜材料及其制备方法，其特征在于，所述氧化剂为高碘酸钠或高氯酸钠中的一种或两种。
所述的胶原基复合口腔修复膜材料及其制备方法，其特征在于，所述缓冲液为pH值为7~7.5的磷酸盐缓冲液。
所述的胶原基复合口腔修复膜材料及其制备方法，其特征在于，所述氧化羧甲基壳聚糖与Ⅰ型胶原的质量比为1~3:10。
所述的胶原基复合口腔修复膜材料及其制备方法，其特征在于，所述交联剂为1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)-碳化二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、京尼平、原花青素、戊二醛的任一种或两种。
所述的胶原基复合口腔修复膜材料及其制备方法，其特征在于，所述胶原基材料与1~10倍SBF溶液的质量比为1:25~300。
由上述方法制备得到的胶原基复合口腔修复膜材料，其关键性能指标应符合以下要求：
外观：白色或微黄色膜状物，柔软，无肉眼可见杂质；
重金属含量：≤10μg/ml;
细胞毒性：细胞毒性反应不大于1级；
无菌试验：无菌；
致敏试验：无迟发性的超敏反应；
皮内反应试验：原发性刺激指数PII<0.4。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明采用热驱动促进胶原自组装，在制备方法上模拟人体天然牙的形成过程，使胶原基复合材料具有良好的生物相容性；
（2）本发明采用氧化羧甲基壳聚糖对Ⅰ型胶原进行复合改性，氧化羧甲基壳聚糖与Ⅰ型胶原产生原位交联，能显著提高Ⅰ型胶原的稳定性以及可降解吸收性，同时羧甲基基团的存在有利于后期Ca2+离子的沉积。根据协同理论，本发明的胶原基复合膜材料也具有抗菌抑菌性、抗氧化性、促进伤口愈合等优点；
（3）本发明采用预处理与人体生理体液仿生矿化相结合的方法，在胶原基材料上引入了具有生物活性的羟基磷灰石，与人体天然牙的成分与结构相似，有利于口腔修复；
（4）本发明在仿生矿化过程中添加微量聚丙烯酸（PAA）溶液，有利于在胶原基材料上构建从纳米到微米的多级有序结构，可进一步提高膜材料的生物相容性。
具体实施方式
下面通过实施对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是，本实施例只用于对本发明进行进一步说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述发明的内容做出一些非本质的改进和调整。
实施例1
（1）氧化羧甲基壳聚糖的制备：将60重量份的去离子水加入到不锈钢反应釜中，然后将羧甲基壳聚糖与氧化剂以1:1的质量比加入，并使之溶解完全。接着，在20℃下避光搅拌反应48h，再加入5重量份的氯化钠与600体积份的无水乙醇，静置，将底部液体以15000r/min离心20min，最后在去离子水中透析5d，冷冻干燥即得氧化羧甲基壳聚糖；
（2）热驱动Ⅰ型胶原自组装：将Ⅰ型胶原溶解在缓冲液中，使得Ⅰ型胶原浓度为3mg/ml。将搅拌均匀的Ⅰ型胶原溶液在37℃下孵化20h后，加入氧化羧甲基壳聚糖搅拌5h，再在37℃下继续孵化20h，最后将产物冷冻干燥备用；
（3）胶原基材料的预处理：将步骤（2）所得胶原基材料浸入1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)-碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺溶液中交联4h，然后将材料在37℃下浸没于0.2mol/L的Ca(NO3)2溶液中6h，取出后用去离子水轻轻冲洗3次；
（4）胶原基材料的仿生矿化：将步骤（3）所得胶原基材料在37℃下浸没于5倍的SBF溶液中，并添加微量聚丙烯酸（PAA）溶液，使其浓度为30 μg/ml，仿生矿化168h，每12h更换一次5倍的SBF溶液，取出用去离子水轻轻冲洗3次，经冷冻干燥、灭菌处理，即得胶原基复合口腔修复膜材料。
实施例2
（1）氧化羧甲基壳聚糖的制备：将80重量份的去离子水加入到不锈钢反应釜中，然后将羧甲基壳聚糖与氧化剂以1:0.5的质量比加入，并使之溶解完全。接着，在10℃下避光搅拌反应24h，再加入10重量份的氯化钠与500体积份的无水乙醇，静置，将底部液体以10000r/min离心20min，最后在去离子水中透析5d，冷冻干燥即得氧化羧甲基壳聚糖；
（2）热驱动Ⅰ型胶原自组装：将Ⅰ型胶原溶解在缓冲液中，使得Ⅰ型胶原浓度为5mg/ml。将搅拌均匀的Ⅰ型胶原溶液在37℃下孵化20h后，加入氧化羧甲基壳聚糖搅拌6h，再在37℃下继续孵化20h，最后将产物冷冻干燥备用；
（3）胶原基材料的预处理：将步骤（2）所得胶原基材料浸入戊二醛溶液中交联4h，然后将材料在37℃下浸没于0.1mol/L的Ca(NO3)2溶液中16h，每12h更换一次Ca(NO3)2溶液，取出后用去离子水轻轻冲洗3次；
（4）胶原基材料的仿生矿化：将步骤（3）所得胶原基材料在37℃下浸没于1.5倍的SBF溶液中，并添加微量聚丙烯酸（PAA）溶液，使其浓度为50 μg/ml，仿生矿化240h，每12h更换一次1.5倍的SBF溶液，取出用去离子水轻轻冲洗3次，经冷冻干燥、灭菌处理，即得胶原基复合口腔修复膜材料。
实施例3
（1）氧化羧甲基壳聚糖的制备：将50重量份的去离子水加入到不锈钢反应釜中，然后将羧甲基壳聚糖与氧化剂以1:1.5的质量比加入，并使之溶解完全。接着，在4℃下避光搅拌反应12h，再加入15重量份的氯化钠与700体积份的无水乙醇，静置，将底部液体以15000r/min离心15min，最后在去离子水中透析5d，冷冻干燥即得氧化羧甲基壳聚糖；
（2）热驱动Ⅰ型胶原自组装：将Ⅰ型胶原溶解在缓冲液中，使得Ⅰ型胶原浓度为1mg/ml。将搅拌均匀的Ⅰ型胶原溶液在37℃下孵化20h后，加入氧化羧甲基壳聚糖搅拌5h，再在37℃下继续孵化20h，最后将产物冷冻干燥备用；
（3）胶原基材料的预处理：将步骤（2）所得胶原基材料浸入京尼平溶液中交联6h，然后将材料在37℃下浸没于0.1mol/L的Ca(NO3)2溶液中10h，取出后用去离子水轻轻冲洗3次；
（4）胶原基材料的仿生矿化：将步骤（3）所得胶原基材料在37℃下浸没于2倍的SBF溶液中，并添加微量聚丙烯酸（PAA）溶液，使其浓度为40 μg/ml，仿生矿化288h，每12h更换一次2倍的SBF溶液，取出用去离子水轻轻冲洗3次，经冷冻干燥、灭菌处理，即得胶原基复合口腔修复膜材料。

Claims (6)

1.胶原基复合口腔修复膜材料，其关键性能指标如下：
外观：白色或微黄色膜状物，柔软，无肉眼可见杂质；
重金属含量：≤10μg/ml;
细胞毒性：细胞毒性反应不大于1级；
无菌试验：无菌；
致敏试验：无迟发性的超敏反应；
皮内反应试验：原发性刺激指数PII<0.4；
制备方法：
（1）氧化羧甲基壳聚糖的制备：将10~100重量份的去离子水加入到不锈钢反应釜中，然后将羧甲基壳聚糖与氧化剂以1:0.1~2.5的质量比加入，并使之溶解完全，接着，在0~20℃下避光搅拌反应10~50h，再加入5~50重量份的氯化钠与50~1000体积份的无水乙醇，静置，将底部液体以10000~15000r/min离心10~30min，最后在去离子水中透析3~5d，冷冻干燥即得氧化羧甲基壳聚糖；
（2）热驱动Ⅰ型胶原自组装：将Ⅰ型胶原溶解在缓冲液中，使得Ⅰ型胶原浓度为1~5mg/ml，将搅拌均匀的Ⅰ型胶原溶液在37℃下孵化10~24h后，加入氧化羧甲基壳聚糖搅拌3~6h，再在37℃下继续孵化10~24h，最后将产物冷冻干燥备用；
（3）胶原基材料的预处理：将步骤（2）所得胶原基材料浸入交联剂溶液中交联0.5~12h，然后将材料在37℃下浸没于0.1~0.5mol/L的Ca(NO3)2溶液中4~24h，每12h更换一次Ca(NO3)2溶液，取出后用去离子水轻轻冲洗3次；
（4）胶原基材料的仿生矿化：将步骤（3）所得胶原基材料在37℃下浸没于1~10倍的SBF溶液中，并添加微量聚丙烯酸（PAA）溶液，使其浓度为20~60 μg/ml，仿生矿化12~336h，每12h更换一次1~10倍的SBF溶液，取出用去离子水轻轻冲洗3次，经冷冻干燥、灭菌处理，即得胶原基复合口腔修复膜材料。
2.权利要求1所述的胶原基复合口腔修复膜材料，其特征在于，制备方法所述氧化剂为高碘酸钠或高氯酸钠中的一种或两种。
3.权利要求1所述的胶原基复合口腔修复膜材料，其特征在于，制备方法所述缓冲液为pH值为7~7.5的磷酸盐缓冲液。
4.权利要求1所述的胶原基复合口腔修复膜材料，其特征在于，制备方法所述氧化羧甲基壳聚糖与Ⅰ型胶原的质量比为1~3:10。
5.权利要求1所述的胶原基复合口腔修复膜材料，其特征在于，制备方法所述交联剂为1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)-碳化二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、京尼平、原花青素、戊二醛的任一种或两种。
6.权利要求1所述的胶原基复合口腔修复膜材料，其特征在于，制备方法所述胶原基材料与1~10倍SBF溶液的质量比为1:25~300。
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