CN105683758A - 改善心力衰竭风险的预测的生物标志物 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及实验室诊断领域。具体地，公开了用于基于NT-proBNP、肌钙蛋白T和/或利钠肽的检测确定患者患有心力衰竭(HF)的风险的方法。还公开了用于通过并入来自患者样品的生物标志物数据改善HF风险模型的精确度和速度两者的方法。

Description

改善心力衰竭风险的预测的生物标志物
技术领域
本公开涉及实验室诊断领域。
公开背景
在各种心血管疾病中，心力衰竭预计在未来几十年发生率增长最大(Heidenreich, Circulation. 2011, 123(8): 933-44)。作为公共健康的问题，鉴定处于心力衰竭风险的患者是至关重要的。膳食、行为、生活方式和其他因素的预防性变化可以急剧降低患者经历心力衰竭的可能性，特别是如果该风险得到早期鉴定。然而，诊断处于心力衰竭风险的患者仍然困难，特别是由于当前可用的心力衰竭预测方法的限制。
因此，本公开的根本技术问题可被视为提供用于鉴定具有心力衰竭的升高风险的个体的改进方式和方法。所述问题通过本公开和权利要求书中和在以下说明书中描述的的实施方案得到解决。
公开概述
本公开涉及实验室诊断领域。在一个方面，公开了用于改进诊断患者中的心力衰竭(HF)风险的方法。具体地，患者中HF风险的诊断可以通过测定患者样品中特定生物标志物的量且将该数据与患者数据组合来改进。在一个方面，一些或所有来自临床HF风险模型的患者数据可用于改进HF风险的诊断，包括例如改进诊断的精确度。在另一个方面，将生物标志物量与仅小部分可容易获得的患者数据组合可用于改进HF风险的诊断，包括例如改进诊断的速度。在一个方面，所测量的生物标志物是肌钙蛋白和/或利钠肽。
本公开的方法可手动实施或者可自动实施。所公开方法的一个或多个步骤可以是自动的，例如，通过用于测定患者样品中的肌钙蛋白和/或利钠肽的量的合适的机械人和传感设备，或通过比较来自患者的样品中测定的肌钙蛋白和/或利钠肽的量与合适的参考量的计算机执行的步骤。
本公开的各个方面的上述实施方案可以单独使用或以其任何组合使用，而不脱离本公开的范围。具体方面从以下更详细的描述和权利要求将变得显而易见。
附图简述
本公开的更好理解可以鉴于以下附图获得，所述附图出于说明的目的进行描述，并且不应当被解释为以任何方式限制本公开的范围。
图1.1：10年内的HF事件在男性估计风险的十分位数中的分布(％)。10年内男性心力衰竭(HF)事件在根据ARIC模型、ARIC + cTnT和NT-proBNP模型以及年龄、种族 + cTnT和NT-proBNP模型的估计风险的十分位数中的分布。注：肌钙蛋白建模为6类且NT-proBNP对数转换。ARIC心力衰竭风险预测模型或ARIC模型包含几个组分，诸如年龄、种族、性别、收缩血压、舒张血压、抗高血压药物使用、当前/以前吸烟、糖尿病、体重指数(BMI)、常见冠心病和心率。
图1.2：通过男性估计风险的十分位数的HF的十年风险。通过根据ARIC模型、ARIC + cTnT和NT-proBNP模型以及年龄、种族 + cTnT和NT-proBNP模型的估计风险的十分位数的男性心力衰竭(HF)事件的十年风险。肌钙蛋白建模为6类。NT-proBNP对数转换。ARIC模型如本文前文所述。
图2.1：10年内的HF事件在女性估计风险的十分位数中的分布(％)。10年内女性心力衰竭(HF)事件在根据ARIC模型、ARIC + cTnT和NT-proBNP模型和年龄、种族 + cTnT和NT-proBNP模型的估计风险的十分位数中的分布。肌钙蛋白建模为6类。NT-proBNP对数转换。ARIC模型如本文前文所述。
图2.2：通过女性估计风险的十分位数的HF的十年风险。通过根据ARIC模型、ARIC + cTnT和NT-proBNP模型以及年龄、种族 + cTnT和NT-proBNP模型的估计风险的十分位数的女性心力衰竭(HF)事件的十年风险。
图3.1：通过男性中的cTnT/ NT-proBNP水平的HF的10年风险。通过男性中的cTnT/NT-proBNP的心力衰竭(HF)事件的十年风险，其针对年龄和种族进行调整。
图3.2：通过女性中的cTnT/ NT-proBNP水平的HF的10年风险。通过女性中的cTnT/NT-proBNP的心力衰竭(HF)事件的十年风险，其针对年龄和种族进行调整。
实施方案的详述
本文公开的实施方案并不意在穷举或将本公开内容限制为以下详述中公开的精确形式。相反，选择和描述所述实施方案，使得本领域技术人员可利用其教导。
术语“心力衰竭”或“HF”先前已经描述于社区中动脉粥样硬化风险(Atherosclerosis Risk in Communities, ARIC)研究中(Agarwal,等人, Circ Heart Fail. 2012; 5(4): 422-9）。简而言之，分别使用任何位置的428.x的ICD-9代码的出院记录或者使用428.x或I50的ICD-9或ICD-10代码的死亡证明被视为HF的指示。尽管已经开发许多有效的基于证据的治疗来治症状性HF，但长期后果仍差。因此，HF的预防和预测仍然是重要目标。
如本文所使用的术语“预测风险”是指评估主体将在特定时间窗口(即预测窗口)内患有HF的概率。然而，如本领域技术人员将理解，此类评估通常不意图对于各个和每个所研究主体都是约束性的(binding)。然而，该术语要求可以对于统计学显著的主体部分以合适和准确的方式进行预测。部分是否是统计学显著的可以由本领域技术人员使用各种众所周知的统计评估工具测定，例如置信区间的测定、p值测定、Student氏t检验、和Mann-Whitney检验。关于合适的统计评估工具的细节可见Dowdy和Wearden，Statistics for Research (John Wiley & Sons, New York 1983)。合适的置信区间是至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。合适的p值是0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。
生成一种当前预测HF风险的方法以促进处于风险的个体的预防和早期诊断。美国心脏病学院/美国心脏协会(AHA) HF写作委员会提出HF的一种简单的新的A至D分期***，其中例如A期和B期被定义为具有发生HF的风险因素或环境、但没有临床症状的那些(Hunt等人, 2005, J. Am. Coll Cardiol. 46(6): e1-82, Hunt等人, 2001, Circulation. 104(24): 2996-3007）。尽管比其他现有的风险评估更简单，但分期***的简单性还引入局限性。例如，在随机群体中，该分期***将45岁大或更大的大多数个体鉴定为A期或B期(约56％)(Ammar等人, 2007, Circulation. 115(12): 1563-70)。因此，大多数无症状个体被分类为“处于风险”，且仅少数发生HF。这种过度鉴定表明可需要对风险分层的改善。
为了改善风险预测的精确度，过去十年已经出现临床风险预测工具，诸如健康ABC(Butler等人, 2008, Circ Heart Fail.1(2):125-33)，弗雷明汉HF风险评分(Kannel等人, 1999, Arch Intern Med.159(11):1197-204)，更最近地，社区动脉粥样硬化风险(ARIC)HF评分(Agarwal等人, 2012, Circ Heart Fail.5(4):422-29)。然而，医师对临床风险评分的采用一直不佳，某些研究报道，仅~50%医师在实践中使用它们，表明这些临床风险评分还包含显著缺点(Mosca,等人, 2005, Circulation. 111(4): 499-510)。其他欧洲研究已经报道甚至更少使用临床风险评分(Bonnevie L,等人, 2005, European J. Cardio. Prev. Rehab. 12(1): 52-5; Hobbs等人, 2002, Family Practice. 19(6): 596-604)。
ARIC研究是一项心血管疾病发病率的前瞻性双种族(白人和黑人)研究，其中主体(n=15,792)在1987年和1989年之间从美国的四个社区招募。该研究提供如何可以生成临床风险评分的实例(Chamberlain A.M.等人, 2011, Am J Cardiol. 107(1): 85-91)。参与者接受广泛的检查，包括医疗、社会和人口统计数据。研究参与者每三年复查，其中第一次检查(基线)发生在1987-89年，第二次发生在1990-92年，第三次发生在1993-95年，第四次和最后一次检查发生在1996-98年。医疗数据包括收缩血压和舒张血压、抗高血压药物使用、当前/以前吸烟、糖尿病、体重指数和血液样品。Agarwal等人, 2012, Circ Heart Fail. 5(4): 422-29中提供了关于研究的更多细节。
术语“临床模型评分”是指对应于主体中的HF风险的任何值。在一些实施方案中，该值是数目、量或曲线。在一些实施方案中，临床模型评分由医师可得的临床基础工具之一生成。在某些实施方案中，临床模型评分由以下提供，例如，健康ABC HF风险评分、弗雷明汉HF风险评分或ARIC HF评分。患者的临床模型评分也可以获得自患者信息源，诸如患者记录数据库、医疗史或不一定是在临床环境中的任何类似档案。临床模型评分因此也可以使用历史或公开的患者数据生成。临床模型评分可以使用来自任何来源的患者数据使用任何已知工具或模型来生成，所述已知工具或模型可以准确地预测患者中的HF风险，并且并不意在限于本文所述的示例性实施方案。
术语“肌钙蛋白”是指所有肌钙蛋白同种型。这些同种型是本领域充分表征的，并且描述于，例如Anderson等人, 1995, Circ. Res. 76(4): 681-86, 和 Ferrieres等人, 1998, Clin. Chem. 44(3): 487-93中。在公开的方法中，肌钙蛋白可以是指肌钙蛋白T(“TnT”)和/或肌钙蛋白I(“TnI”)。因此，两种肌钙蛋白可以在本公开的方法中一起即同时或连续测定，或个别测定，即完全不测定其他同种型。术语“肌钙蛋白”还涵盖上述特定肌钙蛋白的变体，即肌钙蛋白T或肌钙蛋白I，包括心肌肌钙蛋白T(“cTnT”)。人肌钙蛋白T和人肌钙蛋白I的氨基酸序列描述于Anderson等人, 1995和Ferrieres等人, 1998。这些文件关于其中公开的肌钙蛋白T(“TnT”)和/或肌钙蛋白I(“TnI”)及其变体的具体序列通过引用并入本文。作为心肌细胞的可收缩装置的部分的TnT先前已用作心肌坏死或损伤的生物标志物。循环心肌肌钙蛋白T(“cTnT”)的低水平可以用高度灵敏的测定法(例如Elecsys® Troponin T hs (Roche Diagnostics))来测量。
术语“NT-B型利钠肽原”或“NT-proBNP”是指脑利钠肽的N-端激素原(NT-proBNP)，脑利钠肽的76个氨基酸的N-端片段。人BNP和NT-proBNP的结构已经详细描述于，例如，国际公开号WO 02/089657和WO 02/083913。在一些实施方案中，如本文所使用的人NT-proBNP是如欧洲专利号EP 0 648 228 B1中公开的人NT-proBNP。这些文件关于其中公开的NT-proBNP及其变体的具体序列通过引用并入本文。
NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)(神经激素活化和血液动力学压力的生物标志物)的水平已与没有先前公认的心血管疾病的成人中的易发性(incident) HF相关。血液中的NT-proBNP水平已与急性充血性HF联系起来，并且其存在表明预后较差的患者(Bhalla等人, 2004, Congest Heart Fail. 10 (1 Suppl 1): 3–27)。NT-proBNP的血浆浓度还通常在具有无症状或有症状的左心室功能障碍的患者中增加，并且与冠状动脉疾病和心肌缺血相关。
术语“利钠肽”包含心利钠肽(ANP)型和脑利钠肽(BNP)型肽及其具有相同预测潜能的变体。根据本公开的利钠肽包含ANP-型和BNP-型肽及其变体(参见例如，Bonow, 1996, Circulation 93(11): 1946-50)。ANP-型肽包含前ANP原 (pre-proANP)、ANP原(proANP)、NT-ANP原和ANP。BNP-型肽包含前BNP原 、BNP原(proBNP)、NT-BNP原和BNP。前肽原(pre-pro peptide)(在前BNP原情况下是134 个氨基酸)包含短信号肽，其被酶促切掉以释放肽原(在proBNP 的情况下是108 个氨基酸)。肽原进一步被切割成N 端肽原(NT-肽原，在NT-proBNP的情况下是76 个氨基酸)和活性激素(在BNP 的情况下是32 个氨基酸、在ANP 的情况下是28 个氨基酸)。用于本公开方法的合适的利钠肽包括NT-proANP、ANP、NT-proBNP、BNP及其变体。ANP 和BNP 是活性激素，且具有比它们各自的非活性对应物NT-proANP和NT-proBNP 更短的半衰期。BNP在血液中代谢，而NT-proBNP则作为完整的分子在血液中循环并因此通过肾脏清除。NT-proBNP的体内半衰期比BNP的体内半衰期长120分钟，其具有仅20分钟的半衰期(Smith等人, 2000, J. Endocrinol. 167(2): 239-46)。使用NT-proBNP的预分析是更稳健的，这使得样品容易转移至中心实验室(Mueller等人, 2004, Clin. Chem. Lab. Med. 42(8): 942-44)。血液样品可以在室温储存几天或可邮寄或运输而没有回收率损失。相比之下，将BNP在室温或4℃储存48小时导致至少20%的浓度损失(Mueller等人, 2004; Wu等人, 2004, Clin. Chem. 50(5): 867-73)。因此，取决于时间进程或目标性质，利钠肽的活性或非活性形式的测量都可以是有利的。在某些实施方案中，利钠肽是NT-proBNP或其变体。
TnT或NT-proBNP可提供关于易发性HF的独立的预后信息，但它们超过临床验证的风险评估工具诸如ARIC HF模型改善风险预测的程度是不清楚的。在本文公开的一个实施方案中，生成新颖的HF风险预测方法和模型以评估当诊断HF风险时测定某些生物标志物水平的水平的影响和可能值。生成模型，所述模型考虑模型因素、患者变量和生物标志物的各种组合。模型、模型因素、患者变量和与每个模型相关的生物标志物进一步描述于本文公开的表中。
这些模型改善HF风险预测能力的比较使用辨别和校准的统计量度进行测试，如表A中的概述形式所显示，并且进一步详细描述于表4和5和以下实施例。
在一个实施方案中，本文公开用于诊断主体中的HF风险的方法。在某些实施方案中，公开对ARIC模型的扩展，其中，将生物标志物数据并入HF风险计算显著改善HF风险预测。对于这些结果的概述，参见表A：模型1相比于模型2。在一个实施方案中，HF风险预测的精确度可以通过将肌钙蛋白(即，cTnT)和NT-proBNP数据与来自ARIC模型的临床HF风险评分组合而显著改善。在某些实施方案中，生物标志物数据是患者样品中的生物标志物的量。
下文详细显示数据的表4比较当生物标志物数据并入HF风险预测时每个模型的精确度。精确度通过曲线下面积(AUC)、净重新分类指数(NRI)和整合辨别指数(IDI)的差异来测量，它们都用负责检查的方法来计算(Nambi,等人, 2010, J. Am Coll Cardiol. 55(15): 1600-7)。将cTnT或NT-proBNP数据并入ARIC HF模型增加男性和女性两者中的HF预测的精确度，如AUC和NRI评分所示(表4)。此外，cTnT和NT-proBNP数据两者的并入导致预测精确度的甚至更加显著和意外的增加(表4和5)。在一个具体实施方案中，生物标志物诸如cTnT和NT-proBNP提供HF风险预测的精确度的累积或协同增加。
将cTnT和NT-proBNP两者并入ARIC HF模型清楚地导致最佳统计的HF风险预测模型。参见，例如，表A：模型1相比于模型2。令人惊讶地，这种优化模型改善了风险预测的精确度，以竞争冠心病的其他高度准确的测试(Polonsky,等人, 2010, JAMA. 303(16): 1610-6.)。这些结果表明，将生物标志物数据整合至HF预测模型显著改善该模型的预测能力。生物标志物数据的整合因此可以并入目前接受的HF预测模型以产生改善的HF预测模型。这种改善的HF预测模型可用于产生患者主体的更精确的临床HF风险评分。
尽管HF风险预测的改善精确度始终是用于预测HF风险的医疗诊断模型的一个主要目标，但还期望避免某些临床HF风险预测的限制的替代模型。在对于患者可以产生风险评分之前，临床风险评分，诸如例如ARIC评分，需要显著量的医师时间。在可以产生临床风险评分之前，大多数临床风险评分需要医师收集患者变量或风险因素的大量列表。例如，产生ARIC评分需要的临床因素显示于表1和4。的确，缺乏时间是医师在他们的实践中临床风险评分适应不良的一个主要原因(Mosca等人 2005, Circulation. 111(4): 499-510)。鉴于在临床实践中实施风险评分的这些困难，简化但相当的方法当然会被更频繁地用于临床实践中的HF风险预测。然而，能够更快产生心力衰竭风险评分的先前测试不可用或具有不可接受的精确度。
在另一个方面，本文公开了新颖HF风险预测方法和可以使用简化模型因素准确地诊断主体中的心力衰竭风险的模型。出乎意料地，生物标志物量数据与患者变量的子集的整合提供具有与全ARIC临床模型相当的精确度的简化模型。
术语“简化模型因素”是指足以准确预测患者中的HF的风险的患者数据变量的集合。在其他实施方案中，简化模型因素包括使用临床模型评分计算HF风险所需的一个或多个变量的任何组合。在其他实施方案中，简化模型因素选自任何HF风险模型的一个或多个组分变量，所述模型包括以下非穷举性实例：ARIC模型、健康ABC模型、弗雷明汉HF风险模型，和/或上述讨论的AHA分期模型。在又其他实施方案中，简化模型因素可以包括以下非穷举性实例中的一个或多个：年龄、种族、性别、收缩血压、舒张血压、抗高血压药物使用、当前/以前吸烟、糖尿病、体重指数(BMI)、常见冠心病和心率。在一个实施方案中，所述简化模型因素是年龄、种族和性别。在另一个实施方案中，所述简化模型因素是年龄和种族。在某些实施方案中，在应用HF风险模型之前，患者群体首先通过一种或多种患者变量定义。例如，在一个实施方案中，性别特异性模型可用于评估如所述的HF风险。可需要在建模之前定义患者群体，因为患者变量已知与其他患者变量相互作用，导致偏斜(skewed)数据和更低的预测精确度。
下面显示的表A呈现本文公开的模型之间的比较测试的概述。为了使简化模型具有临床价值，简化模型的精确度必须与ARIC HF模型(模型1，表A)相当。简而言之，仅并入年龄、种族、性别和某些生物标志物的简化“实验室模式”(模型3，表A)针对无任何生物标志物的全ARIC HF模型(模型1；表A)进行测试。在一个具体实施方案中，添加生物标志物数据允许所述实验室模型以与全ARIC HF模型相当的精确度预测HF，但所述实验室模型只需要一小组容易获得的简化模型因素：年龄、种族和性别。如表5和图1-2中更详细显示，所述实验室模型以与无任何生物标志物的ARIC HF模型相当的精确度预测HF风险。具有生物标志物数据的全ARIC HF模型(模型2：ARIC + cTnT + NTproBNP；表A)以最高精确度预测HF。
表A：所选模型的心力衰竭风险预测精确度的概述
。
如本文所公开，将生物标志物数据并入临床HF预测模型可改善预测精确度，使得可以在不显著损失预测精确度的情况下省略临床HF模型的许多患者变量组分。此外，如一个实施方案中显示，可以在不损失预测精确度的情况下消除许多更费时和/或劳动密集的患者变量。该意外结果证实，从患者样品收集生物标志物数据可用作患者变量的大子集的替代物。
仅通过实例的方式，本文公开的实验室模型不需要医师来确定患者的糖尿病状态，以实现与临床HF模型相当的预测精确度。通过消除立即确定患者是否患有糖尿病的需求，这可需要显著时间以发出且返回来自第三方实验室的患者样品，使用所述实验室模型反而可以容易得多地诊断患者的HF风险。此外，诸如简化模型因素年龄、种族和性别的具体实例中，如果医师不可用，则这些患者变量可以由非医师工作人员获得，也允许显著更快的HF风险结果。消除获得其他劳动密集的患者变量诸如例如体重指数、收缩血压、舒张血压或心率的步骤提供HF的有效得多的预测模型。这种用于预测HF的更有效的模型会导致，例如，成本、时间和培训的降低，并且因此期望增加实践中的医师采用度。
在某些实施方案中，用于诊断本文公开的HF风险的方法可以是自动的。在一个实施方案中，提供HF的精算风险估计会基于公开的实验室模型简化，并且可以如估计肾小球滤过率(eGFR)的大多数机构中目前进行的那样自动地执行(Johnson等人, 2012, Med. J. Aust. 197(4): 224-5)。的确，当用血清肌酸酐的每次测量需要eGFR(连同各种切点)报道时，一些报道表明在临床实践中的有益的积极影响(Cortes-Sanabria L.等人, 2008, Am. J. Kidney Dis. 51(5): 777-88)。简化模型的自动执行可以产生用HF风险预测对临床实践的改善，这将代表对公共卫生的显著改善。
临床医师经常挣扎于确定哪些具有HF的患者可变风险因素(诸如，例如，高血压)的个体进行进一步成像或测试。在一个实施方案中，HF风险的实验室模型允许医师基于实验室测试或风险评分鉴定处于HF的高风险的个体，这可以告知关于如何获得成像测试诸如超声心动图的决定。因此，本文公开的方法将帮助临床医生适当参考仅有限数目的个体用于额外测试。
此外，HF风险的早期检测可导致风险因素的行为和调解的改变，包括原始预防(预防风险因素的发展)，这与各种CVD(包括HF)的发生率的显著降低相关(Folsom,等人, 2009, Circ. Heart Fail, 2(1): 11-7.)，并且应当明显是减少HF的未来努力的焦点。
在一些实施方案中还考虑产生简化HF风险评分，这将代表根据所使用的特定实验室模型的患者的HF风险。简化HF风险评分可以是单一数值、曲线、一系列值、改变的定量或任何其他代表性量。该简化HF风险评分可以与任何数目的模型评分、对照、模型曲线、公开或源自临床的阈值和任何其他诊断值(如本领域普通技术人员可显而易见)进行比较。简化HF风险评分与准确的临床HF风险评分的比较是确定具体简化实验室模型的精确度的方式的只一个实例。量、评分或曲线与一种或多种其他结果的比较是统计领域中众所周知的。简化HF风险评分与临床HF风险评分或一些其他阈值的比较是确定患者中的HF风险的方法的只一个实例，且不应当被解读为限制本公开内容。
在另一个方面，本文公开的方法和模型可用于告知临床试验的设计。在一个实例中，实验室模型可用于快速产生一组符合临床试验的患者的HF风险评分。风险评分可用于鉴定明显是最可能得益于药物、设备、生物剂和/或正在研究的其他医疗干预的患者的最高风险个体。在另一个实施方案中，简化模型因素被鉴定用于特定研究，然后扩展数据源以涵盖历史数据或保存样品。例如，如果存在可行的患者样品以测试生物标志物，患者的HF风险可以仅基于患者的年龄、种族和性别进行预测。相比之下，ARIC模型无法准确地应用至保存样品，除非记录所有需要的患者变量和与样品储存。
在公开方法的又另一个方面，当患者样品中的肌钙蛋白的量是不可检测的，HF的预测风险是微不足道的。如本文所公开，当评估cTnT时(表6)，几乎发生HF的所有个体都具有可检测浓度的cTnT。该结果表明检测不到的cTnT水平具有高阴性预测值。使用本文公开的任何模型，从患者样品获得检测不到的cTnT水平可用于预测患者的微不足道的HF风险。
如本文所使用的术语“NT-proBNP”、“利钠肽”和“肌钙蛋白”也涵盖上述特定多肽的变体。此类变体具有与本公开的特定多肽至少相同的基本生物学和免疫学性质。具体而言，如果它们可通过本说明书中提及的相同特异性测定检测，例如通过使用特异性识别所述多肽的多克隆或单克隆抗体的ELISA测定，那么它们共享相同的基本生物学和免疫学性质。此外，应当理解如根据本公开提及的变体应具有含有至少一个氨基酸取代、缺失和/或添加的氨基酸序列，其中变体的氨基酸序列仍与本公开的多肽的氨基酸序列在肽的整个长度上至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约92％、至少约95％、至少约97％、至少约98％或至少约99％相同。在氨基酸序列或核酸序列的序列同一性的背景下，术语“至少约”是指超过指示的精确数值的序列同一性。在两个氨基酸序列之间的同一性程度可以通过本领域众所周知的算法进行测定。在某些实施方案中，通过在比较窗上比较两个最佳比对的序列测定同一性程度，其中与用于最佳比对的参考序列(其不包含添加或缺失)比较，在比较窗中氨基酸序列的片段可以包含添加或缺失(例如缺口或突出端)。百分比通过以下计算：测定在其上相同氨基酸残基在两个序列中出现的位置数目，以获得匹配位置数目，将匹配位置数目除以比较窗中的位置总数目，并且将结果乘以100，以获得序列同一性百分比。用于比较的序列的最佳比对可以通过以下进行：Smith和Waterman, 1981, Adv. Appl. Math. 2: 482-89的局部同源性算法，Needleman和Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48(3): 443-53的同源性比对算法，Pearson和Lipman, 1988, PNAS U.S.A. 85(8): 2444-48的相似性搜索方法，这些算法的计算机化实现(Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group (GCG), Madison, WI中的GAP、BESTFIT、BLAST、PASTA和TFASTA)，或目视检查。鉴于两个序列已鉴定用于比较，可以采用GAP和BESTFIT以测定其最佳比对，和因此同一性程度。在一个实施方案中，使用用于缺口权重的5.00和用于缺口权重长度的0.30的默认值。上文提及的变体可以是等位基因变体或任何其他物种特异性同系物、旁系同源物或直系同源物。此外，本文提及的变体包括特定多肽或前述类型的变体的片段或亚单位，只要这些片段具有如上文提及的基本免疫学性质和/或生物活性。此类片段可以是例如本公开的多肽的降解产物。还包括的是由于翻译后修饰诸如磷酸化或十四烷基化而不同的变体。
测定在本说明书中提及的NT-proBNP、利钠肽、肌钙蛋白或任何其他肽或多肽的量涉及测量量或浓度。在某些实施方案中，此类测量是半定量或定量的。测量可以直接或间接完成。直接测量涉及基于获得自肽或多肽自身和其强度与样品中存在的肽分子数目直接关联的信号测量肽或多肽的量或浓度。此类信号 - 在本文中有时被称为强度信号 - 可以例如通过测量肽或多肽的特定物理或化学性质的强度值获得。间接测量包括测量获得自二级组分(即不是肽或多肽自身的组分)或生物学读出***的信号，例如可测量的细胞应答、配体、标记或酶促反应产物。
根据本公开，测定肽或多肽的量可以通过用于测定样品中的肽的量的所有已知方式实现。所述方式包括免疫测定设备和方法，其可以多种夹心、竞争或其他测定形式利用标记的分子。所述测定将产生指示肽或多肽的存在或不存在的信号。此外，信号强度可以与样品中存在的多肽的量直接或间接(例如反比例)关联。其他合适的方法包括测量对于肽或多肽特异性的物理或化学性质，诸如其精确分子量或NMR谱。所述方法可包括生物传感器、与免疫测定偶联的光学设备、生物芯片和分析设备诸如质谱仪、NMR分析仪或层析设备。其他合适的方法包括基于微板ELISA的方法、完全自动化或机器人免疫测定(例如，可在Roche ELECSYSTM和cobas®分析仪上获得，例如cobas® 4000和cobas® 6000分析仪系列和cobas® 8000模块化分析仪系列，这是本领域众所周知的)、CBA(酶促钴结合测定，例如可在ROCHE-HITACHITM分析仪上获得)、和乳胶凝集测定(例如可在ROCHE-HITACHITM分析仪上获得)。
在本公开的方法的一个实施方案中，肽或多肽的量通过以下测定：使能够引发细胞应答的细胞(其中强度指示肽或多肽的量)与所述肽或多肽接触足够时间段，和测量细胞应答。对于测量细胞应答，可以将样品或加工的样品添加至细胞培养物，并且测量内部或外部细胞应答。细胞应答可以包括报道基因的可测量表达或物质例如肽、多肽或小分子的分泌。表达或物质应生成与肽或多肽的量关联的强度信号。
在本公开的方法的另一个实施方案中，肽或多肽的量通过以下测定：测量可获得自样品中的肽或多肽的特异性强度信号。如上所述，此类信号可以是在对于肽或多肽特异性的质谱或NMR谱中观察到的对于肽或多肽特异性的m/z变量处观察到的信号强度。
在本公开的方法的另一个实施方案中，肽或多肽的量通过以下测定：使所述肽与特定配体接触，任选地除去未结合的配体，和测量结合的配体的量。结合的配体将生成强度信号。根据本公开的结合包括共价和非共价结合两者。根据本公开的配体可以是任何化合物，例如肽、多肽、核酸或结合本文描述的肽或多肽的小分子。合适的配体包括抗体、核酸、肽或多肽诸如对于肽或多肽及其包含关于肽的结合结构域的片段的受体或结合伴侣、和适配体例如核酸或肽适配体。制备此类配体的方法是本领域众所周知的。例如，合适抗体或适配体的鉴定和产生由商业供应商提供。本领域技术人员熟悉开发具有更高亲和力或特异性的此类配体衍生物的方法。例如，随机突变可以引入核酸、肽或多肽。根据本领域已知的筛选程序例如噬菌体展示，这些衍生物随后可以针对结合进行测试。如本文提及的抗体包括多克隆和单克隆抗体，以及其片段，诸如能够结合抗原或半抗原的Fv、Fab和F(ab)2片段。本公开还包括单链抗体和人源化杂交抗体，其中显示出所需抗原特异性的非人供体抗体的氨基酸序列与人受体抗体的序列组合。供体序列通常将包括供体的至少抗原结合氨基酸残基，但还可以包含供体抗体的其他结构上和/或功能上相关的氨基酸残基。此类杂交物可以通过本领域众所周知的几种方法进行制备。在一些实施方案中，配体或试剂特异性结合肽或多肽。根据本公开的特异性结合意指配体或试剂不应基本上结合(与之“交叉反应”)待分析的样品中存在的另一种肽、多肽或物质。在某些实施方案中，特异性结合的肽或多肽应以比任何其他相关肽或多肽高至少3倍、高至少10倍或高至少50倍的亲和力结合。如果非特异性结合仍可以明确区分且测量，例如根据其在Western印迹上的大小，或通过其在样品中相对更高的丰度，则其可以是可耐受的。配体的结合可以通过本领域已知的任何方法进行测量。在某些实施方案中，所述方法是半定量或定量的。本文中描述了合适方法。
首先，配体的结合可以例如通过NMR或表面等离振子共振直接测量。
其次，如果配体还充当目标肽或多肽的酶促活性的底物，则可以测量酶促反应产物(例如蛋白酶的量可以通过例如在Western印迹上测量经切割的底物的量进行测量)。或者，配体可以自身展示出酶促性质，并且分别由肽或多肽结合的“配体/肽或多肽”复合物或配体可以与合适底物接触，允许通过强度信号的生成进行检测。对于酶促反应产物的测量，底物的量可以是饱和的。底物还可以在反应前用可检测标记进行标记。在一个实施方案中，样品与底物接触足够时间段。足够时间段是指对于产物的可检测且可测量的量产生所需的时间。代替测量产物的量，可以测量对于给定(例如可检测)产物量的出现所需的时间。
第三，配体可以与标记共价或非共价偶联，允许配体的检测和测量。标记可以通过直接或间接方法完成。直接标记涉及标记与配体直接(共价或非共价)偶联。间接标记涉及二级配体与第一配体的结合(共价或非共价)。二级配体应特异性结合第一配体。所述二级配体可以与合适标记偶联和/或是结合二级配体的三级配体的目标(受体)。二级、三级或甚至更高级别配体通常用于增加信号。合适的二级和更高级别配体可以包括抗体、二级抗体和众所周知的链霉抗生物素蛋白-生物素***(Vector Laboratories, Inc.)。配体或底物还可以用如本领域已知的一种或多种标签“标签化”。此类标签随后可以是更高级别配体的目标。合适标签包括生物素、地高辛配基(digoxygenin)、His-标签、谷胱甘肽-S-转移酶、FLAG、GFP、myc-标签、A型流感病毒血凝素(HA)、麦芽糖结合蛋白等。在肽或多肽的情况下，标签可以位于N末端和/或C末端。合适标记是可通过合适检测方法检测的任何标记。典型标记包括金颗粒、乳胶珠、吖啶(acridan)酯、鲁米诺、钌、酶促活性标记、放射性标记、磁性标记(“例如磁珠”包括顺磁和超顺磁标记)、和荧光标记。酶促活性标记包括例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、萤光素酶及其衍生物。用于检测的合适底物包括二氨基联苯胺(DAB)、3,3'-5,5'-四甲基联苯胺、NBT-BCIP(4-氯化硝基四氮唑兰和5-溴-4-氯-3-吲哚基-磷酸盐，可作为现成储存溶液从Roche Diagnostics获得)、CDP-STAR™ (Amersham Bio-sciences)、ECF™ (Amersham Biosciences)。合适的酶-底物组合可以导致有色反应产物、荧光或化学发光，其可以根据本领域已知的方法(例如使用感光胶片或合适的照相机***)进行测量。关于测量酶促反应，类似地应用上文给出的标准。典型的荧光标记包括荧光蛋白(例如GFP及其衍生物)、Cy3、Cy5、Texas Red、荧光素和Alexa染料(例如Alexa 568)。其他荧光标记例如可从Molecular Probes (Oregon)获得。还考虑了作为荧光标记的量子点的使用。典型的放射性标记包括35S、125I、32P、33P等。放射性标记可以通过已知和合适的任何方法进行检测，例如感光胶片或磷光体显像仪。根据本公开的合适测量方法还包括沉淀(特别是免疫沉淀)、电化学发光(电生成的化学发光)、RIA(放射性免疫测定)、ELISA(酶联免疫吸附测定)、夹心酶免疫测试、电化学发光夹心免疫测定(ECLIA)、解离增强的镧系元素荧光免疫测定(DELFIA)、邻近闪烁测定(SPA)、比浊法(turbidimetry)、浊度法(nephelometry)、乳胶增强的比浊法或浊度法、或固相免疫测试。本领域已知的其他方法(诸如凝胶电泳、2D凝胶电泳、SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、蛋白印迹和质谱法)，可以单独或与如上所述的标记或其他检测方法组合使用。
肽或多肽的量还可以通过以下测定：使包含关于如上指定的肽或多肽的配体的固体支持物与包含肽和多肽的样品接触，和测量结合支持物的肽或多肽的量。配体可以选自核酸、肽、多肽、抗体和适配体，并且可以固定化形式存在于固体支持物上。用于制造固体支持物的材料是本领域众所周知的，并且尤其包括商购可得的柱材料、聚苯乙烯珠、乳胶珠、磁珠、胶体金属颗粒、玻璃和/或硅片和表面、硝酸纤维素条、膜、片、duracytes、反应托盘的孔和壁和塑料管。配体或试剂可以结合许多不同载体。众所周知的载体的实例包括玻璃、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、葡聚糖、尼龙、直链淀粉、天然和改性纤维素、聚丙烯酰胺、琼脂糖和磁石。载体的性质对于本公开的目的可以是可溶或不可溶的。用于固定/固定化所述配体的合适方法是众所周知的，并且包括但不限于离子、疏水、共价相互作用等。还考虑使用“悬浮阵列”作为根据本公开的阵列(Nolan等人 2002, Trends Biotechnol. 20(1):9-12)。在此类悬浮阵列中，载体例如微珠或微球体存在于悬液中。阵列由可能标记的、携带不同配体的不同微珠或微球体组成。产生例如基于固相化学和光不稳定保护基团的此类阵列的方法是通常已知的(美国专利号5,744,305)。
术语“样品”是指体液的样品，分离细胞的样品或来自组织或器官的样品。体液的样品可以通过众所周知的技术获得，并且包括，例如，血液、血浆、血清或尿样品。在本公开方法的某些实施方案中，样品是血液、血浆或血清。组织或器官样品可以通过例如活组织检查获得自任何组织或器官。分离的细胞可以通过分离技术诸如离心或细胞分选获得自体液或组织或器官。在一些实施方案中，细胞、组织或器官样品获得自表达或产生本文提及的肽的那些细胞、组织或器官。
如本文所使用的术语“比较”涵盖将由待分析的样品包含的肽或多肽的量与本说明书中别处指定的合适参考来源的量进行比较。应当理解，如本文所使用的比较是指相应参数或值的比较，例如绝对量与绝对参考量比较，而浓度与参考浓度比较，或获得自测试样品的强度信号与参考样品的相同类型的强度信号比较。比较可以手动或在计算机的辅助下实施。对于计算机辅助比较，测定量的值可以与对应于合适参考的值比较，所述合适参考的值通过计算机程序存储于数据库中。计算机程序可以进一步评价比较的结果，即以合适输出格式自动化提供所需评估。基于在步骤a)中测定的量和本公开的方法的参考量的比较，可能预测患者患有本文提及的一种或多种并发症的风险。因此，应当选择参考量，使得在比较量中的差异或相似性允许鉴定处于心力衰竭的风险的患者。
因此，如本文所使用的术语“参考量”是指允许预测患者是否具有心力衰竭的增加风险的量。参考量可定义阈值量，由此大于阈值的量应当指示主体处于HF的增加风险。适用于个体主体的参考量可以根据多种生理学参数诸如年龄、性别或亚群，以及用于测定本文中提及的多肽或肽的方式而变化。合适的参考量可以通过本公开的方法从待与测试样品一起(即同时或连续)分析的参考样品测定。在某些实施方案中，充当阈值的参考量可来源于正常的上限(ULN)，例如在来自没有HF的发生率和/或具有最小HF风险的主体群样品中发现的生理量的上限。给定主体群的ULN可通过多种众所周知技术测定。合适的技术可用于测定在本公开的方法中待测定的肽或多肽量的群体的中值或平均值。合适的参考量的非限制性实例如本文所述。
可以确立诊断标志物(即NT-proBNP、利钠肽和/或肌钙蛋白)的参考量，并且患者样品中的标志物的水平可以简单地与参考量比较。诊断和/或预后测试的灵敏度和特异性不止是取决于测试的分析“质量”-它们还取决于何者构成异常结果的定义。
本领域技术人员众所周知的统计学方法可用于定义阈值量，所述阈值量可用于区分处于风险的患者和不处于风险的患者。用于该目的的合适的统计方法是计算接受者操作特性曲线，或“ROC”曲线。ROC-曲线通常通过绘制相比于其在“正常”和“疾病”群体中的相对频率的变量值来计算。对于任何特定标志物，关于具有和不具有疾病的主体的标志物水平的分布将可能重叠。在此类条件下，测试不以100％准确度绝对区分正常与疾病，并且重叠面积指示测试不能区分正常与疾病的情况。可以选择阈值，高于该阈值(或低于该阈值，取决于标志物如何随着疾病改变)，测试视为是异常的，并且低于该阈值，测试视为是正常的。ROC曲线下面积是察觉测量允许正确鉴定状况的概率的量度。关于进一步信息，参见Dowdy和Wearden, Statistics for Research (John Wiley & Sons, New York 1983)。甚至当测试结果不一定给出准确数目时，也可以使用ROC曲线。只要可以排序结果，就可以产生ROC曲线。例如，对“疾病”样品的测试结果可以根据程度进行排序(比方说1=低，2=正常，和3=高)。这个排序可以与“正常”群体中的结果关联，并且产生ROC曲线。这些方法是本领域众所周知的。参见例如，Hanley等人, 1982, Radiology 143(1): 29-36。
在某些实施方案中，标志物(即，NT-proBNP、利钠肽和/或肌钙蛋白)选择为表现出至少约70％灵敏度、或至少约80％灵敏度、或至少约85％灵敏度、或至少约90％灵敏度、或至少约95％灵敏度，组合至少约70％特异性、或至少约80％特异性、或至少约85％特异性、或至少约90％特异性、或至少约95％特异性。在某些实施方案中，灵敏度和特异性两者是至少约75％、或至少约80％、或至少约85％、或至少约90％、或至少约95％。
术语“约”意指指示量的+/- 30%，或指示量的+/- 20%，或指示量的+/- 10%，或指示量的+/- 5%。
如本文所使用的术语“检测试剂”是指能够特异性识别和结合当存在于样品中的本文提及的生物标志物之一的试剂。而且，检测试剂应当允许直接或间接检测由检测试剂和生物标志物形成的复合物。直接检测可通过将可检测标记并入检测试剂来实现。间接标记可通过使用特异性结合包含生物标志物和检测试剂的复合物的第二试剂来实现，其中所述第二试剂则能够生成可检测信号。用作检测试剂的合适的化合物是本领域中众所周知的。在本公开方法的一些实施方案中，所述检测试剂是特异性结合生物标志物的抗体(例如，单克隆抗体或多克隆抗体 ) 或适配体。
此外，本公开涉及用于预测患者中的HF风险的设备。在一个实施方案中，所述设备包含用于测定从患者获得样品中的NT-proBNP和/或肌钙蛋白的量的分析单元；和用于将所测定的量与合适的参考量进行比较和用于预测HF的风险的评估单元。在其他实施方案中，所述设备包含替代组件。
如本文所使用的术语“设备”涉及至少包含彼此可操作地连接以实施本公开的方法的上述装置的***。用于测定本公开的方法的标志物的量的合适装置和用于实施比较的装置连同本公开的方法在上文中公开。如何以操作方式连接装置将取决于包括在设备内的装置类型。例如，当应用自动测定本公开的基因产物的量的分析单元时，由所述自动操作分析单元获得的数据可以通过例如作为评估单元的计算机处理，以获得期望的结果。在一些实施方案中，在此类情况下，所述装置由单一设备构成。
在一些实施方案中，用于预测处于风险患者的HF风险的设备包括用于测量应用的样品中的NT-proBNP和/或肌钙蛋白的量的分析单元，和用于处理所得数据的评估单元。在某些实施方案中，评估单元包含具有存储的参考量的数据库和计算机程序代码，当切实地嵌入计算机时，所述代码实施测定量和数据库中存储的参考量的比较。在其他实施方案中，评估单元包含其他计算机程序代码，其将比较结果分配至风险预测。在此类情况下，设想评估单元包含其他数据库，其中将参考量分配至风险。
或者，当使用装置诸如测试条测定NT-proBNP和/或肌钙蛋白的量时，评估单元可包含将测定量分配至参考量的对照条或表。在一些实施方案中，测试条与特异性结合NT-proBNP和/或肌钙蛋白的配体偶联。在其他实施方案中，所述条或设备包含用于检测NT-proBNP和/或肌钙蛋白与所述配体结合的装置。用于检测的合适装置连同涉及本公开的方法的实施方案公开。在此类情况下，分析单元和评估单元可操作地连接，因为***的用户将所述量的测定的结果及其由于手册中给出的说明书和解释导致的诊断或预后值放在一起。分析单元和评估单元可以在此类实施方案中作为分开设备出现，并且在一些实施方案中作为试剂盒包装在一起。本领域技术人员将认识到如何连接装置。合适设备是无需专科临床医生的特定知识即可应用的那些，例如仅需要装载样品的测试条或电子设备。结果可以作为原始数据的输出给出，其需要由临床医生进行解释。然而，在某些实施方案中，设备的输出是加工的、即评估的原始数据，其不需要临床医生进行解释。其他合适的设备包含依照本公开的方法在上文提及的分析单元/设备(例如生物传感器、阵列、与特异性识别基因产物的配体偶联的固体支持物、等离子表面共振设备、NMR光谱仪或质谱仪)或评估单元/设备。
此外，本公开涉及用于患者中预测HF风险的试剂盒，其包含：用于测定从患者获得的样品中的NT-proBNP和/或肌钙蛋白的量的分析试剂；和用于比较通过分析试剂测定的量与合适的参考量的评估单元，所述单元进一步允许预测心力衰竭的风险。
如本文所使用的术语“试剂盒”是指前述组分的集合，所述组分可以包装在一起或可以不包装在一起。试剂盒的组分可由分开的小瓶包含(即作为分开部分的试剂盒)，或在单个小瓶内提供。此外，应当理解，本公开的试剂盒将用于实施本文提及的方法。在一些实施方案中，设想所有组分以即用的方式提供，用于实施上面提及的方法。在某些实施方案中，试剂盒还含有用于实施本公开方法的说明书。说明书可以纸或电子形式由用户手册提供。例如，手册可包含用于解释当使用本公开的试剂盒实施上述方法时获得的结果的说明。试剂盒应当包含分析试剂。该试剂能够特异性识别从患者获得的样品中的NT-proBNP和/或肌钙蛋白。此外，在一些实施方案中，试剂在结合NT-proBNP和/或肌钙蛋白后，应当能够产生可检测的信号，其强度与样品中存在的NT-proBNP和/或肌钙蛋白的量相关。取决于产生的信号类型，可应用本领域众所周知的检测信号的方法。可以用于本公开的试剂盒的分析试剂包括抗体或适配体。分析试剂可存在于本文所述的测试条上。然后，检测的NT-proBNP和/或肌钙蛋白的量可在评估单元中进一步评估。合适的用于本公开的试剂盒的评估单元包括本文提及的评估单元。
本发明进一步涉及
a. 肌钙蛋白T和NT-proBNP，和/或
b. 结合来自主体的生物样品中的肌钙蛋白T的检测试剂和结合来自主体的生物样品中的NT-proBNP的检测试剂
组合主体的简化风险因素用于诊断所述主体中的心力衰竭风险、用于将主体鉴定​​为需要心力衰竭治疗、用于选择用于具有心力衰竭风险的主体的治疗或用于预测主体中的临床心力衰竭风险评分的用途。
此外，本发明涉及
a. 肌钙蛋白T和NT-proBNP，和/或
b. 结合肌钙蛋白T的检测试剂和结合NT-proBNP的检测试剂
用于改进临床心力衰竭风险评分的预测精确度的用途。
所有出版物、专利和申请在此以其整体通过引用并入，其程度等于如同每个此类参考文献具体且单独地提到以其整体通过引用并入一样。
尽管本公开已经描述为具有示例性设计，但本公开可以在本公开的精神和范围内进一步修改。因此，本申请意在覆盖本公开使用其通常原则的任何变化、使用或修改。此外，本申请意在覆盖落入本公开涉及领域内的已知或习惯做法内的此类与本公开的偏离。
本公开的一个实施方案涉及用于诊断主体中的心力衰竭风险的方法，其包括：a) 获得主体的简化模型因素；b)获得从主体获得的生物样品中肌钙蛋白T (TnT)和NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)的量；c)基于从主体获得的生物样品中TnT和NT-proBNP的量和主体的简化模型因素获得简化模型评分；d)获得简化模型评分相比于临床模型评分的比对值；和e) 如果比对值超过阈值，则提供心力衰竭风险的诊断。
本公开的另一个实施方案涉及用于将主体鉴定为需要心力衰竭治疗的方法，其包括：a) 获得主体的简化模型因素；b) 使从主体获得的生物样品的部分与对于肌钙蛋白T (TnT)免疫反应性的抗体接触；c) 使从主体获得的生物样品的部分与对于NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)免疫反应性的抗体接触；d) 测定从主体获得的生物样品中TnT的量和NT-proBNP的量；e) 基于从主体获得的生物样品中TnT和NT-proBNP的量和主体的简化模型因素测定简化模型评分；f) 比较简化模型评分与临床模型评分以测定比对值；和g) 如果比对值高于阈值，则将主体鉴定为需要心力衰竭的治疗。
本公开的另一个实施方案涉及促进主体中的治疗决定的方法，其包括：a) 获得主体的简化模型因素；b) 使从主体获得的生物样品的第一部分与对于肌钙蛋白T (TnT)免疫反应性的第一抗体接触，且使从主体获得的生物样品的第二部分与对于NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)免疫反应性的第二抗体接触；c) 测定从主体获得的生物样品中TnT的量和NT-proBNP的量；d) 基于从主体获得的生物样品中TnT和NT-proBNP的量和主体的简化模型因素测定简化模型评分；和e) 将简化模型评分/曲线拟合至临床模型评分；其中高于阈值的拟合表明需要心力衰竭风险的治疗。
本公开的另一个实施方案涉及选择用于治疗具有心力衰竭风险的主体的方法，其包括：a) 获得主体的简化模型因素；b) 使从主体获得的生物样品的部分与对于肌钙蛋白T (TnT)免疫反应性的抗体接触；c) 使从主体获得的生物样品的部分与对于NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)免疫反应性的抗体接触；d) 基于接触的步骤测定从主体获得的生物样品中TnT的量和NT-proBNP的量；e) 基于所述测定步骤测定的TnT和NT-proBNP的量和主体的简化模型因素计算简化模型评分；f) 比对简化模型评分与临床模型评分；和g) 当简化模型评分显著比对至临床模型评分时，选择心力衰竭的治疗。
本公开的另一个实施方案涉及用于预测主体中的心力衰竭风险的模型，其包含：a) 从主体获得的简化模型因素； b) 从主体获得的生物样品中的肌钙蛋白T (TnT)的量；和c) 从主体获得的生物样品中的NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)的量；其中简化模型因素、TnT的量和NT-proBNP的量可操作组合/计算以预测主体中的心力衰竭风险。
本公开的另一个实施方案涉及适于促进主体中的治疗决定的***/设备/测定，其包括：a) 用于使来自主体的生物样品的第一部分与对于肌钙蛋白T (TnT)免疫反应性的第一抗体接触的装置；b) 用于使从主体获得的生物样品的第二部分与对于NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)免疫反应性的第二抗体接触的装置；c)具有处理器的计算设备；和d) 包括可由处理器执行的多个指令的非瞬时计算机可读介质，所述指令，当执行时，基于从主体获得的生物样品中的TnT和NT-proBNP的量和主体的简化模型因素测定简化模型评分，并且如果简化模型评分显著比对至临床模型评分，则提供指示主体需要心力衰竭风险的治疗的输出。
本公开的另一个实施方案涉及预测主体中的临床心力衰竭风险评分的方法，其包括：a) 获得主体的简化模型因素；b)获得从主体获得的生物样品中肌钙蛋白T (TnT)和NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)的量；c)基于从主体获得的生物样品中TnT和NT-proBNP的量和主体的简化模型因素获得简化模型评分；d)获得简化模型评分相比于临床模型评分的比对值；和e) 如果比对值超过阈值，则预测临床心力衰竭风险评分。
本公开的又另一个实施方案涉及改善主体的临床心力衰竭风险评分的预测精确度的方法，其包括：a) 获得主体的临床心力衰竭风险评分； b) 获得从主体获得的生物样品中肌钙蛋白T (TnT)的量和NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)的量；和c) 使TnT和NT-proBNP的量与临床心力衰竭风险评分组合，以改善主体的临床心力衰竭风险评分的预测精确度。
提供以下实施例和附图用于表明本公开的多个实施方案和帮助理解本公开的目的，其真正范围在随附权利要求中记载。这些实施例并不意图，并且不应该被理解为，以任何方式限制本公开的范围或精神。还应当理解的是，在不背离本公开的精神的情况下可以对所记载的程序进行修改。
实施例
实施例1：ARIC研究群体
研究群体使用第四ARIC检查(1997-99)后获得的数据产生。从11,656个符合条件的个体中，排除种族既不是黑人、也不是白人的那些(n=31)，来自Washington County, MD或Minneapolis中心的黑人参与者(n=38)，在检查1中具有流行HF的那些(n=410)，在检查1失去HF状态的那些(n=199)，失去ARIC HF模型的协变量的那些(n=354)，在检查1和4之间具有HF住院的那些(n= 229)，失去ARIC HF模型的协变量(n= 354)、cTnT值(n=365)或NT- proBNP值(n=9)的那些和具有极端NT-proBNP ≥ 6025 pg/ml (n=6)或没有给予充分同意(n=249)的那些，剩下具有足够符合分析条件的样品的9,868个个体。生物标志物水平低于可检测限值的参与者被分配检测下限的一半。研究群体的平均年龄为62.7岁；44％为男性，且~79.5%为白人。研究群体的其他人口统计显示于表1。在所有中，~46%的主体是高血压的，而~16%具有糖尿病。总体来说，~74%具有以下风险因素中的至少一种：糖尿病、高血压、肥胖症、代谢综合征、或将其限定为具有至少“A期”心力衰竭、同时~26%不具有这些风险因素之一(被称为“0期”)的流行心血管疾病(参见，例如，表6和7)。
表1：基线特征(未调整的平均值和百分比，除非另有说明)：ARIC研究，第4次检查
。
实施例2. ARIC参与者的cTnT和NT-proBNP水平的测定
心肌肌钙蛋白T(cTnT)的NT-proBNP水平使用实施例1中描述的第四ARIC检查过程中收集的储存的血液样品进行测量。
测定：心肌肌钙蛋白T(cTnT)使用第5代高度灵敏的测定法进行测量(Elecsys® Troponin T hs; Roche Diagnostics, Indianapolis, IN U.S.A.) (Hermsen, D.等人. 2007, Clin Lab.,53(1-2): 1-9)。cobas e 411自动分析仪(Roche Diagnostics)用于定量cTnT的量。先前已经描述了关于ARIC研究中的可变性来源、测定间可靠性系数、测量的可重复性和变异的系数的详细报道(Agarwal等人, 2012, Circ Heart Fail. 5(4): 422-29; Saunders, A. T.等人, 2011, Circulation. 123(13): 1367-76)。简而言之，cTnT测定法的检测的下限和上限分别是3和10,000 ng/L，且定量限值(可以<10％的变异的中间精确度系数可重复测量的最低分析物浓度)是13 ng/L。可靠性系数和变异的测定间系数，基于去除异常值之前和之后的 418个盲复制质量控制样品(> 3个标准偏差)，分别为0.98和23.1％，和0.99和15％。变异的测定间系数，基于103次运行，在29 ng/L和2378 ng/L的cTnT水平分别为6.2％和2.6％。
N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)也在自动化cobas e 411分析仪(Roche Diagnostics)上使用Elecsys® proBNP II电化学发光免疫测定法(Roche Diagnostics, Indianapolis, IN U.S.A.)进行测量，其中测量范围为5-35,000 pg/mL且定量限值为35 pg/mL。先前已经描述NT-proBNP的变异系数。(Bayes-Genis, A.等人, 2004, Eur J Heart Fail. 6(3): 301-308)。可靠性系数和变异的测定间系数，基于去除异常值之前和之后的 418个盲复制质量控制样品(> 3个标准偏差)，分别为1.00和9.9%以及1.00和6.7%。变异的测定间系数，基于83次运行，在121.6 pg/mL和4059.1 pg/mL的NT-proBNP水平分别为6.97%和6.76%。NT-proBNP测定由Agarwal等人, 2011, Clin Chem.57:891–897进一步详细描述。
肌钙蛋白评估为6类：不可检测的，3–5 ng/L，6–8 ng/L，9–13 ng/L，14–25 ng/L和≥25 ng/L。使用NT-proBNP的对数，如Agarwal等人, 2012, Circ Heart Fail.5(4):422-29在先前公开的临床ARIC HF模型中已经进行。在完成风险预测模型之前，测试cTnT、NT-proBNP和全ARIC患者数据变量或简化变量的子集之间的相互作用。发现与性别和与一些患者风险因素的相互作用，所以使用性别特异性模型。当使用性别特异性模型时，与风险预测模型中其他变量的相互作用不再统计学显著。
实施例3. Cox风险比(Hazard Ratios)的测定
使用Cox比例风险模型，测定cTnT(表2)和NT-proBNP(表3)与HF的事件的关联的风险比。针对年龄、种族和cTnT(表3)或NT-proBNP(表2)调整模型因素。当针对ARIC心力衰竭风险预测模型的所有组分和cTnT(表3)或NT-proBNP(表2)调整模型因素时，还测定风险比。
表2：肌钙蛋白T(cTnT)与心力衰竭的关联的风险比：
ARIC研究，第4次检查
。
表3：logNT-proBNP与心力衰竭的关联的风险比：
ARIC研究，第4次检查
* 选择三个NT-proBNP值(32.9 pg/mL、66.7 pg/mL和127.7 pg/mL)(代表第25、第50和第75百分位数)作为实例以说明logNT-proBNP和HF发病率的关联的风险。
易发性HF的风险比随着cTnT水平增加而增加，对于>25 ng/L (0.025 µg/L)的cTnT值，男性中的风险比为4.31 (95% CI 2.6, 7.14)，女性中的风险比为5.28 (95% CI 3.32, 8.37)(表2)。类似地，当模型因素微调或完全调整时，男性和女性两者中的NT-proBNP水平与易发性HF正相关(表3)。
实施例4. 有和没有整合生物标志物数据的情况下HF风险预测模型的比较
为了确定生物标志物数据的整合是否会改善HF预测的准确度，每个模型预测HF的能力的改善使用随访10年的辨别和校准的统计量度进行评估。统计量度包括接受者操作特性曲线下面积(AUC)、净重新分类指数(NRI)、整合辨别指数(IDI)的改善，同时负责检查。在描述NRI中，鉴于没有先前描述的HF风险类别，使用冠状动脉心脏疾病风险预测类别，即，10年风险的0-5％、5-10％、10-20％和> 20％。此外，“连续NRI”如最近描述进行计算(Pencina,等人, 2011, Stat Med. 30(1): 11–21)。进行引导程序(Bootstraps)(n=1000)，以调整过度乐观(over optimism)和提供95％置信区间，当在所述相同数据中测试模型的拟合时，所述过度乐观可能发生。(Harrell,等人, 1996, Stat Med. 15:361-87)。在测定的统计度量方面，预测HF风险的最佳模型是，将来自生物标志物cTnT和NT-proBNP两者的数据与ARIC HF模型组合的模型，其包括所有测试的患者变量。将cTnT和log(NT-proBNP)数据添加至ARIC HF模型显示强烈的改进，男性中的AUC从0.779增加至0.836，女性中的AUC从0.776增加至0.817，男性中的所得NRI为19.6％，女性中的所得NRI为19.9%。总之，约38％的男性和31％的女性通过将cTnT和log NT-proBNP添加至ARIC HF模型而重新分类。ARIC模型相比于ARIC + cTnT + log(NT-proBNP)模型的比较导致了男性的54.7％的连续NRI和女性的50.7％的连续NRI(表4)。年龄、种族 + cTnT + log(NT-proBNP)模型和ARIC + cTnT + log(NT-proBNP)模型之间的额外患者变量的包括改善了HF预测的精确度。将cTnT添加至包括ARIC HF模型 + NT-proBNP的模型改善了风险预测，如将NT-proBNP添加至包括ARIC HF模型 + cTnT的模型一样(表4，第4-5行)。每种这些生物标志物，单独地和最明显组合地，显著改善了ARIC HF预测模型的精确度。
表4：与AUC、净重新分类指数和整合辨别指数的差异的模型直接比较
。
实施例5. 简化实验室模型与临床HF模型的比较
各种模型通过估计风险的十分位数和在各十分位数内发生的HF事件的估计百分比进行描述。负责年龄、种族和cTnT和NT-proBNP两者的实验室模型与无生物标志物的ARIC HF模型是相当的，在AUC、NRI或IDI方面无统计学差异显著(表5)。该结果显示，具有患者变量的子集的简化实验室模型可以以与临床ARIC模型相当的精确度预测HF。
ARIC模型、实验室模型和ARIC + cTnT + log(NT-proBNP)模型在男性(图1A和1B)和女性(图2A和2B)两者中共享估计风险值，其中约60-75％的易发性HF事件发生在估计风险的最高三个十分位数中(男性中大于约10％10年风险，女性中大于约 7％10年风险)。
所述模型使用评估模型拟合的Grønnesby-Borgan检验统计进一步检验。Grønnesby & Borgan, 1996, Lifetime Data Anal., 2:315-28。显著性'P'值与差模型拟合相关。结果显示于表5中。ARIC模型、实验室模型和ARIC + cTnT + log(NT-proBNP)模型的模型拟合评分在男性中都是相当的(表5，第3栏)，这支持更简单的实验室模型以与临床ARIC HF模型相当的精确度预测HF风险的能力。
表5：接受者操作特性曲线下面积和拟合检验统计的评估
。
实施例6. 潜在的cTnT和NT-proBNP切点的鉴定
潜在的cTnT和NT-proBNP切点通过定义未加权和加权的约登指数两者来鉴定(Youden等人, 1950, Cancer, 3: 32-35)。未加权的约登指数被定义为(灵敏度+特异性)-1，而加权的约登指数通过给予灵敏度2*(0.75*灵敏度 + 0.25*特异性)-1或特异性2*(0.25*灵敏度 + 0.75*特异性)-1更高的重要性以评估潜在的切点以“排除”和“归入”易发性HF发生来描述。水平低于可检测限值的参与者被分配检测下限的一半用于计算平均值。因为cTnT和NT-proBNP与HF事件的连续、而非单调的关联(图3.1和3.2)，没有明显的切点出现用于立即鉴定。
然而，为了能够鉴定潜在的cTnT和NT-proBNP切点，个体通过风险因素的数目和他们是否发生HF进行分类。如果个体显示以下中任何的存在，则我们将个体分类为“A期”HF风险：高血压、糖尿病、肥胖症、代谢综合征和流行心血管疾病)，且没有风险因素的个体为简单起见被称为0期。我们然后通过HF阶段和易发性HF状态描述cTnT和NT-proBNP分布。(表6和7)。当考虑cTnT时，几乎发展HF的所有个体都具有可检测浓度的cTnT(表6)。该结果强烈表明检测不到的cTnT水平具有高阴性预测值。用三种风险因素，没有发生易发性HF的男性和女性分别具有~11 ng/L和~6 ng/L的cTnT值。对于发生HF的没有风险因素的那些，这类似于平均值(男性中~10 ng/L和女性中~ 6 ng/L)(表6)。在发展易发性HF的那些中，在具有增加风险因素的情况下，所述值更高，这表明这些切点(男性中10 ng/L和女性中6 ng/L)代表HF预测中cTnT值的潜在切点。
当考虑NT-proBNP时，观察到类似的结果(表7)。对于NT-proBNP水平，几何平均值被计算为exp(平均值(log (NT-proBNP))。
。

Claims (15)

1.用于诊断主体中的心力衰竭风险的方法，其包括：
a. 任选地获得主体的简化模型因素；
b. 获得从所述主体获得的生物样品中的肌钙蛋白T (TnT)和NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)的量；
c. 基于从所述主体获得的生物样品中的TnT和NT-proBNP的量和所述主体的简化模型因素获得简化模型评分；
d. 获得简化模型评分相比于临床模型评分的比对值；和
e. 如果所述比对值超过阈值，则提供心力衰竭风险的诊断。
2.用于鉴定主体为需要心力衰竭的治疗的方法，其包括：
a. 任选地获得主体的简化模型因素；
b. 使从所述主体获得的生物样品的部分与对于肌钙蛋白T (TnT)免疫反应性的抗体接触；
c. 使从所述主体获得的生物样品的部分与对于NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)免疫反应性的抗体接触；
d. 测定从所述主体获得的生物样品中TnT的量和NT-proBNP的量；
e. 基于从所述主体获得的生物样品中的TnT和NT-proBNP的量和所述主体的简化模型因素测定简化模型评分；
f. 比较简化模型评分与临床模型评分以测定比对值；和
g. 如果所述比对值高于阈值，则将主体鉴定为需要心力衰竭的治疗。
3.用于促进主体中的治疗决定的方法，其包括：
a. 任选地获得主体的简化模型因素；
b. 使从所述主体获得的生物样品的第一部分与对于肌钙蛋白T (TnT)免疫反应性的第一抗体接触，且使从所述主体获得的生物样品的第二部分与对于NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)免疫反应性的第二抗体接触；
c. 测定从所述主体获得的生物样品中TnT的量和NT-proBNP的量；
d. 基于从所述主体获得的生物样品中的TnT和NT-proBNP的量和所述主体的简化模型因素测定简化模型评分；和
e. 将简化模型评分/曲线拟合至临床模型评分；
其中高于阈值的拟合表明需要心力衰竭风险的治疗。
4.选择具有心力衰竭风险的主体的治疗的方法，其包括：
a. 任选地获得主体的简化模型因素；
b. 使从所述主体获得的生物样品的部分与对于肌钙蛋白T (TnT)免疫反应性的抗体接触；
c. 使从所述主体获得的生物样品的部分与对于NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)免疫反应性的抗体接触；
d. 基于所述接触的步骤测定从所述主体获得的生物样品中TnT的量和NT-proBNP的量；
e. 基于所述测定步骤中测定的TnT和NT-proBNP的量和所述主体的简化模型因素计算简化模型评分；
f. 比对所述简化模型评分与临床模型评分；和
g. 当所述简化模型评分显著比对至所述临床模型评分时，选择心力衰竭的治疗。
5.用于预测主体中的心力衰竭风险的模型，其包含：
a. 从所述主体获得的简化模型因素；
b. 从所述主体获得的生物样品中的肌钙蛋白T (TnT)的量；和
c. 从所述主体获得的生物样品中的NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)的量；
其中所述简化模型因素、TnT的量和NT-proBNP的量可操作地组合/计算以预测主体中的心力衰竭风险。
6.适于促进主体中的治疗决定的***/设备/测定，其包括：
a. 用于使来自所述主体的生物样品的第一部分与对于肌钙蛋白T (TnT)免疫反应性的第一抗体接触的装置；
b. 用于使从所述主体获得的生物样品的第二部分与对于NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)免疫反应性的第二抗体接触的装置；
c. 具有处理器的计算设备；和
d. 包括可由处理器执行的多个指令的非瞬时机器可读介质，所述指令，当执行时，基于从所述主体获得的生物样品中的TnT和NT-proBNP的量和所述主体的简化模型因素测定简化模型评分，并且如果所述简化模型评分显著比对至临床模型评分，则提供指示所述主体需要心力衰竭风险的治疗的输出。
7.预测主体中的临床心力衰竭风险评分的方法，其包括：
a. 任选地获得主体的简化模型因素；
b. 获得从所述主体获得的生物样品中的肌钙蛋白T (TnT)和NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)的量；
c. 基于从所述主体获得的生物样品中的TnT和NT-proBNP的量和所述主体的简化模型因素获得简化模型评分；
d. 获得简化模型评分相比于临床模型评分的比对值；和
e. 如果所述比对值超过阈值，则预测临床心力衰竭风险评分。
8.改善主体的临床心力衰竭风险评分的预测精确度的方法，其包括：
a. 任选地获得所述主体的临床心力衰竭风险评分；
b. 获得从所述主体获得的生物样品中肌钙蛋白T (TnT)的量和NT-B型利钠肽原(NT-proBNP)的量；和
c. 使TnT和NT-proBNP的量与临床心力衰竭风险评分组合，以改善主体的临床心力衰竭风险评分的预测精确度。
9.a. 肌钙蛋白T和NT-proBNP，和/或
b. 结合来自主体的生物样品中的肌钙蛋白T的检测试剂和结合来自主体的生物样品中的NT-proBNP的检测试剂
组合所述主体的简化风险因素用于诊断所述主体中的心力衰竭风险的用途。
10.a. 肌钙蛋白T和NT-proBNP，和/或
b. 结合来自主体的生物样品中的肌钙蛋白T的检测试剂和结合来自主体的生物样品中的NT-proBNP的检测试剂
组合所述主体的简化风险因素用于将主体鉴定为需要心力衰竭治疗的用途。
11.a. 肌钙蛋白T和NT-proBNP，和/或
b. 结合来自主体的生物样品中的肌钙蛋白T的检测试剂和结合来自主体的生物样品中的NT-proBNP的检测试剂
组合所述主体的简化风险因素用于选择具有心力衰竭风险的主体的治疗的用途。
12.a. 肌钙蛋白T和NT-proBNP，和/或
b. 结合来自主体的生物样品中的肌钙蛋白T的检测试剂和结合来自主体的生物样品中的NT-proBNP的检测试剂
组合所述主体的简化风险因素用于预测主体中的临床心力衰竭风险评分的用途。
13.a. 肌钙蛋白T和NT-proBNP，和/或
b. 结合肌钙蛋白T的检测试剂和结合NT-proBNP的检测试剂
用于改进临床心力衰竭风险评分的预测精确度的用途.
14.根据权利要求8的方法、或根据权利要求12的用途，其中所述临床心力衰竭风险评分是健康ABC、弗雷明汉HF风险评分或社区动脉粥样硬化风险(ARIC) HF评分.
15.根据权利要求1-5和7中任一项的方法、或根据权利要求9-11中任一项的用途，其中所述简化模型因素是年龄、种族和性别。
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