CN105683197A - 单独地或与其它试剂联合地使用AXL/cMET抑制剂治疗多种癌症的方法 - Google Patents
单独地或与其它试剂联合地使用AXL/cMET抑制剂治疗多种癌症的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105683197A CN105683197A CN201480043823.0A CN201480043823A CN105683197A CN 105683197 A CN105683197 A CN 105683197A CN 201480043823 A CN201480043823 A CN 201480043823A CN 105683197 A CN105683197 A CN 105683197A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- salt
- treatment
- axl
- compound
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 131
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 20
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 20
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 14
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims description 9
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 8
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 6
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 6
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 abstract 1
- FKCWHHYUMFGOPY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy-3-fluorophenyl]-3-(4-fluorophenyl)-2,4-dioxo-1-propan-2-ylpyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=CN(C(C)C)C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 FKCWHHYUMFGOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 67
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 58
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 44
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000011160 research Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 6
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- 244000309466 calf Species 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 3
- 240000002825 Solanum vestissimum Species 0.000 description 3
- 235000018259 Solanum vestissimum Nutrition 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 101150018445 Axl gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100021888 Helix-loop-helix protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101000897691 Homo sapiens Helix-loop-helix protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100026019 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 2
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 2
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005869 Activating Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010005254 Activating Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006189 Breast cancer in situ Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 240000006497 Dianthus caryophyllus Species 0.000 description 1
- 235000009355 Dianthus caryophyllus Nutrition 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101150022345 GAS6 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 229940125895 MET kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000018120 Recombinases Human genes 0.000 description 1
- 108010091086 Recombinases Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CWHJIJJSDGEHNS-MYLFLSLOSA-N Senegenin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@](C)(C(O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)C(CC[C@]4(CCC(C[C@H]44)(C)C)C(O)=O)=C4[C@@H](CCl)C[C@@H]3[C@]21C CWHJIJJSDGEHNS-MYLFLSLOSA-N 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPZHOIOMJNLHP-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO USPZHOIOMJNLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 201000005389 breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000448 cultured tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- FRZJZRVZZNTMAW-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-(hydroxymethyl)benzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(CO)=C1 FRZJZRVZZNTMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036178 pleiotropy Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108020001775 protein parts Proteins 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000007755 survival signaling Effects 0.000 description 1
- 239000009871 tenuigenin Substances 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本申请描述了化合物(I)或其盐单独地或与其他治疗活性剂联合地用于治疗特定癌症的用途,所述癌症包括AXL或c-Met过度表达的任何实体癌症或血液癌症。
Description
背景技术
本申请涉及新化合物,所述新化合物为受体酪氨酸激酶AXL和c-MET的抑制剂。所述化合物适用于治疗AXL或c-MET介导的诸如癌症的病症以及AXL或c-MET介导的对癌症治疗的抗性的发展。
受体酪氨酸激酶(RTK)是将信号从细胞外环境转导至细胞质和细胞核以调节正常细胞过程的跨膜蛋白,所述正常细胞过程包括存活、生长、分化、粘附和运动。RTK的异常表达或活化已经牵涉在多种人类癌症的发病机理中,与细胞转化、肿瘤形成和转移相关。这些观察已经在将酪氨酸激酶抑制剂发展为癌症治疗剂(Rosti等人,Crit.Rev.Oncol.Hematol.2011.[在付印前以电子文档公开];Gorden等人,J.Oncol.Pharm.Pract.2011.[在付印前以电子文档公开];Grande等人,Mol.CancerTher.2011,10,569)中引起了强烈兴趣。
AXL是TAM(TYR03、AXL、MER)受体酪氨酸激酶(RTK)家族中的一员,该家族最初被鉴定为在来自患有慢性骨髓性白血病(O’Bryan等人,Mol.CellBiol.1991,11,5016)或慢性骨髓增生性病症(Janssen等人,Oncogene,1991,6,2113)的患者的细胞中表达的转化基因。AXL活化通过结合其同源蛋白质配体、生长停滞特异性6(Gas6)、通过其胞外结构域的同型二聚或经由白细胞介素(IL)-15受体或HER2的交互作用而发生。AXL信号传导刺激细胞反应,包括磷酸肌醇3-激酶-Akt的活化、细胞外信号调节的激酶(ERK)和p38有丝***原活化的蛋白激酶级联反应、NF-κΒ途径以及信号转导和转录激活因子(STAT)传导信号(Hafizi等人,CytokineGrowthFactorRev.,2006,17,295)。AXL信号传导的多种生物学结果,包括侵入、迁移、生存信号传导、血管生成、对化学治疗药物和靶向药物的耐药性、细胞转化和增殖,表现出与癌症相关的不期望的特性(Linger等人,Adv.CancerRes.,2008,100,35;Hafizi等人,CytokineGrowthFactorRev.,2006,17,295;Holland等人,CancerRes.2005,65,9294)。
AXL受体调节血管平滑肌稳态(Korshunov等人,Circ.Res.2006,98,1446)并且牵涉到少突胶质细胞存活的控制中(Shankar等人,J.Neurosci.2003,23,4208)。在基因敲除小鼠中的研究已经显示出TAM受体通过抑制巨噬细胞和树突细胞中的炎症(Sharif等人,J.Exp.Med.2006,203,1891;Rothlin等人,Cell.2007,131,1124)、促进凋亡细胞的吞噬作用(Lu等人,Nature.1999,398,723;Lu和Lemke,Science.2001,293,306;Prasad等人,Mol.CellNeurosci.2006,3,96)以及刺激自然杀伤细胞的分化(Park等人,Blood2009,113,2470)而在先天免疫中起关键作用。
由于基因扩增和/或改变的蛋白表达,已经发现AXL是组成性活化的(O’Bryan等人,J.Biol.Chem.1995,270,551;Linger等人,ExpertOpin.Ther.Targets.2010,14,1073;Mudduluru等人,Oncogene,2011,30,2888)。已经在多种人类癌症中报道了改变的AXL表达(Crosier等人,Leuk.Lymphoma.1995,18,443;Challier等人,Leukemia,1996,10,781;Ito等人,Thyroid.1999,9,563;Sun等人,Oncology.2004,66,450;Green等人,Br.J.Cancer.2006,94,1446;Liu等人,Blood.2010,116,297),并且其与下列癌症中的侵入与转移相关:肺癌(Shieh等人,Neoplasia.2005,7,1058)、***癌(Shiozawa等人,Neoplasia.2010,12,116)、乳腺癌(Zhang等人,CancerRes.2008,68,1905)、食道癌(Hector等人,CancerBiol.Ther.2010,10,1009)、卵巢癌(Rankin等人,CancerRes.2010,70,7570)、胰腺癌(Koorstra等人,CancerBiol.Ther.2009,8,618;Song等人,Cancer,2011,117,734)、肝癌(He等人,Mol.Carcinog.2010,49,882)、胃癌(Wu等人,AnticancerRes.2002,22,1071;Sawabu等人,MolCarcinog.2007,46,155)、甲状腺癌(Avilla等人,CancerRes.2011,71,1792)、肾细胞癌(Chung等人,DNACellBiol.2003,22,533;Gustafsson等人,Clin.CancerRes.2009,15,4742)和成胶质细胞瘤(Hutterer等人,Clin.CancerRes.2008,14,130)。
实际上,在那些人类癌症的许多癌症中,AXL过表达与晚期和差的总生存率相关(Rochlitz等人,Leukemia,1999,13,1352;Vajkoczy等人,ProcNatl.Acad.Sci..2006,103,5799)。在人体内的恶性肿瘤的六种基本机制中AXL占了至少三种:促进癌细胞迁移和侵入、涉及肿瘤血管生成以及促进癌细胞存活和肿瘤生长(Holland等人,CancerRes.2005,65,9294;Tai等人,Oncogene.2008,27,4044;Li等人,Oncogene,2009,28,3442;Mudduluru等人,Mol.CancerRes.2010,8,159)。AXL通过在永生化的乳腺上皮细胞中的上皮至间质转化(EMT)被强烈诱导,而AXL基因沉默完全阻止了高度转移性乳腺癌细胞从乳腺至***和数个主要器官的扩散,并且增加了总生存率(Gjerdrum等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010,107,1124;Vuoriluoto等人,Oncogene.2011,30,1436),这表明AXL代表了癌症转移所需的肿瘤细胞EMT的关键的下游效应子。
在对治疗产生抗性的进展过程中通过“酪氨酸激酶开关”还诱导了AXL,所述治疗包括在胃肠道间质瘤中的伊马替尼(Mahadevan等人,Oncogene.2007,26,3909)以及在乳腺癌中的赫赛汀和EGFR抑制剂治疗(例如拉帕替尼)(Liu等人,CancerRes.2009,69,6871),以及在急性骨髓性白血病的化学治疗后也诱导了AXL(Hong等人,CancerLett.2008,268,314)。还报道了AXL基因沉默导致在响应化学治疗时星形细胞瘤细胞的化学敏感性的显著增加(Keating等人,Mol.CancerTher.2010,9,1298)。这些数据表明AXL对于肿瘤对常规化学治疗和基于分子的癌症治疗的耐药性而言是重要的介质。
c-MET受体最初在用化学致癌物质处理的骨肉瘤细胞系中被鉴定为TPR-MET致癌基因。TPR-Met蛋白质能够转化并赋予非致瘤性细胞侵入特性和转移特性(Sattler等人,CurrentOncologyRep.,2007,9,102)。致瘤潜在性是自发性二聚作用和TPR-MET的组成性活化的结果。HGF和c-MET的异常表达与广泛的实体肿瘤的发展和不良预后相关,所述实体肿瘤包括乳腺肿瘤、***肿瘤、甲状腺肿瘤、肺肿瘤、胃肿瘤、结肠直肠肿瘤、胰腺肿瘤、肾肿瘤、卵巢肿瘤和子宫癌、恶性脑胶质瘤、葡萄膜黑色素瘤、以及骨肉瘤和软组织肉瘤(Jaing等人,CriticalRev.Oncol/Hematol.,2005,53,35)。具有wt-c-MET基因扩增的胃肿瘤更容易受到MET抑制的影响,因此,使得c-MET成为有吸引力的靶标(Smolen等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103,2316)。
体外和体内研究已经显示增加的和失调的c-MET活化导致广泛的与恶性表型相关的生物反应。这些反应包括增加的运动性/侵入性,增加的致肿瘤性,增强的血管生成,保护癌细胞免于由诸如阿霉素的DNA损伤剂、紫外线和电离辐射诱导的细胞凋亡(Comoglio等人,J.Clin.Invest.,2002,109,857,Sattler等人,CurrentOncologyRep.,2007,9,102;Fan等人,Mol.CellBiol,2001,21,4968)。基于这些数据,HGF可以增强DNA损伤后的致突变性,使得带有遗传损伤的肿瘤细胞存活,并因此导致对化学治疗方案和放射性治疗方案的抗性(Fan等人,Mol.CellBiol.,2001,21,4968;Hiscox等人,Endocrine-RelatedCancer,2004,13,1085)。
MET扩增在介导非小细胞肺癌对EGFR抑制剂(例如TarcevaTM、IressaTM、TykerbTM)的耐药性和HER2阳性乳腺癌对曲妥珠单抗的耐药性中起着独特的关键作用(Sattler等人,UpdateCancerTher.,2009,3,109;Engleman等人,Science,2007,316,1039,Shattuck等人,CancerRes.,2008,68,1471,Agarwal等人,Br.J.Cancer,2009,100,941;Kubo等人,Int.J.Cancer2009,124,1778)。单独使用shRNA或小分子或将其与EGFR抑制剂联用抑制在耐TarcevaTM或IressaTM细胞中的c-MET,克服MET介导的对EGFR抑制剂的耐药性(Agarwal等人,Br.J.Cancer,2009,100,941;Bachleitner-Hoffman等人,Mol.CancerTher.,2008,7,3499,Tang等人,Br.J.Cancer,2008,99,911;Bean等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2007,104,20932)。由于HGF-c-MET轴的多效性的促致瘤活性,预期抑制这种途径将通过多种互补机制在许多常见的癌症中具有有效的抗肿瘤作用。
发明概述
本申请描述了特定的AXL/c-Met抑制剂,CEP-40783或其盐单独地或与其他治疗活性剂联合地用于治疗特定癌症的用途,所述癌症包括AXL或c-Met过度表达的任何实体癌症或血液癌症。CEP-40783的结构如下所示:
附图简述
图1描述了CEP-40783抑制AXL和c-Met的结合测定数据。
图2描述了CEP-40783从AXL和c-Met的解离速率数据。
图3A描述了在CEP-40873的口服给药后,在携带有NCI-HI299NSCLC异种移植物的雌性SCID小鼠中对AXL磷酸化的作用。
图3B描述了在CEP-40873的口服给药后,在携带有GLT-16胃癌皮下肿瘤移植物的nu/nu小鼠中对c-Met磷酸化的作用。
图4描述了口服给药的CEP-40783在雌性SCID小鼠的NIH3T3/AXL肿瘤异种移植物中的抗肿瘤功效。
图5描述了口服给药的CEP-40783在雌性无胸腺裸鼠的GTL-16胃癌异种移植物中的抗肿瘤功效。
图6描述了口服给药的CEP-40783在雌性无胸腺裸鼠的EBC-1人NSCLC异种移植物中的抗肿瘤功效。
图7描述了CEP-40873的不同剂量给药方案对EBC-1人NSCLC异种移植物生长的作用。
图8描述了口服给药的CEP-40783在移植(i.v.)有4T1-Luc2鼠科乳腺癌细胞的雌性Balc/c小鼠中的抗肿瘤疗效。
图9A和图9B描述了口服给药的CEP-40783对雌性裸鼠中的MDA-MB-231-Leu原位乳腺肿瘤异种移植物的转移的作用。
图10描述了口服给药的CEP-40873在埃罗替尼-不敏感的原发性NSCLC人TumorGraphsTM中的作用。
图11描述了CEP-40783和埃罗替尼在具有活化的AXL和c-Met的“埃罗替尼-敏感的”NSCLCTumorGraftTM中的活性。
发明详述
如本文所使用,除非另有说明,以下术语具有如下所赋予的含义。
术语“约”是指给定值的±10%。
“药物组合物”是指适用于向包括人在内的个体给药的具有安全性和/或功效特征的组合物。
当“药学上可接受的”单独地使用或与另一个术语或多个术语结合使用时,是指诸如活性成分、盐、赋形剂、载体、介质或稀释剂的材料通常与制剂所包含的其它成分化学相容和/或物理相容,和/或通常与其接受者在生理学上相容。
“个体”是指哺乳类动物的成员。哺乳类动物的实例包括,但不限于人、灵长类动物、黑猩猩、啮齿类动物、小鼠、大鼠、兔、马、牲畜、狗、猫、绵羊和牛。
“治疗有效量”是指足以改善或抑制与在特定个体或个体群中正在治疗的特定病症或疾病状态相关的一种或多种症状的恶化或严重程度的化合物的量。应理解的是,剂型、剂量和给药途径的确定或选择在医药领域内的普通技术人员的水平之内。
“治疗”是指快速或预防性地减轻或减缓与所治疗的病症相关的或由其引起的至少一种症状或特征。例如,治疗可以包括减轻病症的症状或完全消除症状和/或病症本身。应当理解的是,术语“防止的”和“防护的”以及“预防的”并不是绝对的而是涉及用途和结果,其中化合物或组合物的给药减轻病况、症状或疾病状态的可能性或严重程度,和/或可以将病况、症状或疾病状态的发作延迟一段时间。在一些实施方案中,术语“正在治疗”、“治疗的”、“治疗”是指治疗用途和结果,以及减轻或减少本文所述的特定的病况、症状、病症或疾病的严重程度的用途和结果。
如本文所使用,术语“治疗活性剂”和“治疗剂”,无论是单独使用还是与另一个术语或多个术语结合使用,都是指可能或已经发现用于治疗特定的疾病状态、症状、疾病或病症的任一化合物(即药物或其盐),但并非CEP-40783。
本文所述的化合物(包括CEP-40783和/或任何其它治疗活性剂)可以以其本身作为游离碱被分离和使用,或可以以盐的形式被分离。应当理解的是,除非另有说明,术语“盐”和“盐形式”无论是单独使用还是与另一个术语或多个术语结合使用,都涵盖了所有的无机盐和有机盐,包括如本文所定义的工业上可接受的盐,以及如本文所定义的药学上可接受的盐。如本文所使用,工业上可接受的盐为通常适用于制造和/或加工(包括纯化)以及运输和贮存的盐,但可能不是通常被给药的用于临床或治疗用途的盐。工业上可接受的盐可以以实验室规模制备,即数克或更少,或以更大规模制备,即达到并包括千克或更多。如本文所使用,药学上可接受的盐为通常与制剂所包含的其它成分化学相容和/或物理相容的和/或通常与其接受者在生理上相容的盐。药学上可接受的盐可以以实验室规模制备,即数克或更少,或以更大规模制备,即达到并包括千克或更多。应当理解的是,药学上可接受的盐不局限于通常被给予或(由诸如FDA的管理机构)批准用于人的临床或治疗用途的盐。具有普通技术的从业者将易于理解,一些盐既是工业上可接受的也是药学上可接受的盐。应当理解的是,所有此类盐,包括混合的盐形式,都在本申请的范围内。
在一个方面,本申请提供如下化合物:
或其盐。该化合物可以以化学名称3-(4-氟苯基)-l-异丙基-2,4-二氧代-l,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸[4-(6,7-二甲氧基喹啉-4-基氧基)-3-氟苯基]-酰胺来提及,并又称为CEP-40783。
在另一方面,本申请提供了用于治疗各种癌症的方法,所述癌症包括AXL或c-Met过度表达的任何实体癌症或血液癌症,其中所述方法包括向认识到需要此类治疗的个体给予CEP-40783或其药学上可接受的盐。在另一方面,本申请提供CEP-40783或其药学上可接受的盐在制备用于治疗AXL或c-Met过度表达的实体癌症或血液癌症的药物中的用途,其中所述药物随后被给予认识到需要此药物的个体。优选地,CEP-40783或其药学上可接受的盐以包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式向个体给药。
在另一方面,本申请描述了使用CEP-40783或其药学上可接受的盐治疗特定癌症的方法,所述癌症包括,但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、胃癌和胰腺癌。在一些实施方案中,所述癌症为对使用EGFR抑制剂的治疗存在耐药性或不敏感的NSCLC。在一些实施方案中,CEP-40783或其药学上可接受的盐作为单一试剂给药。在其他实施方案中,CEP-40783或其药学上可接受的盐与另一治疗剂联合给药。在一些实施方案中,其它治疗剂为埃罗替尼。在其它实施方案中,其它治疗剂为吉非替尼。
在上述的治疗方法(或医学用途)的任一种中,可以使用CEP-40783或其盐预防性地、短期地或长期地治疗AXL或c-Met过度表达的实体癌症或血液癌症。在一些实施方案中,CEP-40783或其盐可以与另一治疗剂联合使用。在一些实施方案中,CEP-40783或其药学上可接受的盐与其它治疗剂同时给药。在其它实施方案中,CEP-40783或其药学上可接受的盐进行顺序给药,即在其它治疗剂之前或之后给药。在此类实施方案中,CEP-40783或其药学上可接受的盐在个体对使用另一治疗剂的治疗表现出一定程度的耐药性或不敏感性之后给药。在一些实施方案中,其它治疗剂为埃罗替尼。在其它实施方案中,其它治疗剂为吉非替尼。
在本文所述的治疗应用中,CEP-40783或其药学上可接受的盐可以以各种口服和/或肠胃外剂型给药。在一个实施方案中,本发明的化合物口服递送。肠胃外给药应理解为通过注射给药,即,静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹腔内注射。在某些实施方案中,本发明的化合物静脉内或皮下给药。而且,本文所述的化合物可以通过吸入给药,例如鼻内给药。此外,本发明的化合物可以经皮给药。所述化合物还可以直肠递送、口腔递送或通过吹入法递送。
对于特定情形的合适剂量的确定在从业者的技能之内。通常,使用低于所述化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后,剂量通过小幅增量而增加,直到在该情形下达到最佳效果。为了方便起见,如果需要的话,总的日剂量可以分成多份并在一天当中分批给药。例如,在一些实施方案中,CEP-40783或其盐从每天一次至每天四次给药。典型的剂量为约1mg至约1,000mg,例如约5mg至约500mg。在某些实施方案中,典型的剂量为约1mg至约300mg,例如约5mg至约250mg。在其它实施方案中,典型的剂量为约10mg至约100mg。在一些实施方案中,CEP-40783或其盐以相对于体重给药。例如,在一些实施方案中,CEP-40783或其盐以约0.1mg/kg至约500mg/kg的量给药,例如约1mg/kg至约100mg/kg,或至约5mg/kg至约75mg/kg。在一些实施方案中,CEP-40783或其盐以约10mg/kg至约55mg/kg的量给药。
CEP-40783可以使用多种不同方法制备,包括例如使用在WO2013/0074633中所描述的方法。
生物学
CEP-40783是口服活性的、有效的且选择性的AXL和c-Met激酶抑制剂,具有的酶IC50值分别为7nM和12nM。在AXL-转染的293GT细胞中,相比于具有0.26nM的IC50值的重组酶,CEP-40783的活性为其27倍。在NCI-H1299人NSCL细胞中(IC50=0.1nM),观察到了相当高的细胞效能。CEP-40783在GTL-16细胞中对c-Met还显示出了优异的活性(IC50=6nM)。CEP-40783在细胞中的增加的抑制活性可能是由于其在AXL和c-Met上具有延长的停留时间,这符合第二种类型机制。CEP-40783在靶标上的延长的停留时间可以提供改善的体内功效、选择性和治疗指数。此外,CEP-40783对298种激酶显示出高的激酶组选择性,S90为0.04(在1μΜ时,显示出>90%抑制的激酶的部分)。
多种物种间的PK数据概括呈现在以下表1中:
表1
a以1mg/kgi.v.和3mg/kgp.o.给药
b以0.5mg/kgi.v.和0.5mg/kgp.o.给药
CEP-40783对AXL和c-Met的抑制显示了时间依赖性结合动力学
在格雷纳低容量白色384孔板中进行时间依赖性结合测定。测定缓冲液由50mMHepes(pH7.5)、10mMMgCl2、1mMEGTA和0.01%Brij-35组成,而化合物稀释缓冲液包含在测定缓冲液中的1%DMSO。将化合物稀释缓冲液(5μL)添加至测定板。将CEP-40783的半对数系列稀释液在DMSO中以150X最终测定浓度在384孔聚丙烯板中制备,并将100μL机械转移至测定板中。将激酶示踪剂(5μL;InvitrogenPV5592)添加至所有孔中。最终的示踪剂浓度对于AXL为10nM而对于c-Met为100nM。将LanthaScreenEu-抗-GST抗体(5μL的6nM,终浓度为2nM;InvitrogenPV5594)添加至DMSO(无抑制剂)对照孔中,而剩余的孔接受5μL的相同抗体+15nMGST-标记的酶(终浓度为5nM)。在装配有激光源(337nm)、Lance/DELFIA双镜以及APC(665nm)和铕(615nm)滤波器的EnVisionTM2104酶标仪(PerkinElmer)上立即启动动力学读数。以4min的间隔进行30次读数并且计算665nm/615nm发射比。从所有数据中减去对应于无酶对照的平均比值。通过绘制对照活性百分比对化合物浓度的log10来产生化合物的抑制曲线。使用XLfit中的S形剂量-响应(可变斜率)方程通过非线性回归计算IC50值。通过初始值除以所获得的最低值计算IC50的倍-平移(fold-shift),还记录所观察到的最大变化时间(tmax)。
当使用LanthaScreenTMEu-激酶结合测定进行测试时,CEP-40783显示出对AXL和c-Met的时间依赖性结合动力学,这与第二种类型机制一致(见图1)。结合数据显示了2小时的从时间t0至tmax的CEP-40783抑制AXL的IC50值的35倍-平移。CEP-40783还显示出对c-Met的时间依赖性抑制,其中注意到IC50的38倍平移。
CEP-40783从AXL和c-Met的解离
还使用LanthaScreenTMEu-激酶结合测定确定了CEP-40783从AXL和c-Met的解离速率。测定缓冲液制备为用于缔合,并且用于所有稀释液。将5μL等分的80nMLanthaScreenEu-抗-GST抗体:20nMGST-标记的酶混合物添加至格雷纳低容量白色384孔板,而对照孔中仅添加抗体。通过pintool以高于最终测定浓度2000倍的浓度添加DMSO中的化合物(100nL)。将DMSO添加至无抑制剂的对照孔。在环境温度下孵育一小时后,形成酶-抑制剂复合物,然后将2μL的反应混合物转移至384孔Optiplate(PerkinElmer)并添加78μL的激酶示踪剂236。最终的示踪剂浓度对于AXL为100nM而对于c-Met为200nM。在25℃或37℃下,立即开始读数并且以2min的间隔读取总共60个时间点。将减去背景的比值归一化至无抑制剂对照以计算示踪剂结合%,其相对于时间进行绘制。在GraphPadPrism(LaJollaCA)中将数据与单相缔合模型(onephaseassociationmodel)进行拟合。
如图2所见,在25℃下,CEP-40783对AXL和c-Met显示出非常慢的“解离速率”,其为假-不可逆结合动力学的示例。解离速率由较高的温度(37℃)而轻微增加。认为,CEP-40783的有效的AXL和c-Met细胞活性可以通过缓慢的解离速率来解释,其导致延长的药物-受体停留时间。使用这种技术已经显示I型激酶抑制剂展示出快速的解离速率。
CEP-40783在肿瘤异种移植物中抑制AXL和c-Met磷酸化
雌性Nu/Nu小鼠(6-8周,CharlesRiver实验室,Wilmington,MA)以5只/笼维持在微型隔离单元中,采用标准实验室饮食(TekladLabchow,HarlanTeklad,Madison,WI)。将动物饲养在控制湿度和温度的条件下,并且以12小时的间隔设置光/暗循环。在实验操作之前将小鼠隔离至少一周。实验得到了TevaPharmaceuticalsInc的动物保护和利用委员会(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)的批准(协议03-023)。
简而言之,采集NCI-H1299NSCL细胞(用于AXL研究)或GTL-16胃癌细胞(用于c-Met研究)并以5×l07/mL的密度再悬浮于DMEM培养基中,并且使用23g针将等分(100μL)的细胞悬浮液(5×l06个细胞)皮下接种于每只小鼠的左侧。当肿瘤异种移植物的体积达到约300-500mm3时,小鼠接受单次口服给予的PEG-400介质或指定剂量为100μL/剂的CEP-40783。在给药后的指定时间点,通过断头处死小鼠(每个时间点3只小鼠)并将血液采集在含有20μL肝素钠(10,000单位/mL,在水中,Cat#0210193191,MPBiomedical,Solon,OH)的1.5mL微量离心管中,然后简单地放置在冰上。将所述管在4℃下以20,817xg(配有FA45-30-11旋转体的Eppendorf离心机5417R)离心8分钟,而且收集血浆并将其转移至1.5mL微量离心管中,然后贮存于-80℃。切除肿瘤并称重,使用手术刀将其切成小片并放入在冰上的14mL圆底管中(Cat#352059,BectonDickinson,Franklin,NJ)。将两体积份的不含去污剂的FRAK裂解缓冲液[10mMTris,pH7.5,50mM氯化钠,20mM氟化钠,2mM焦磷酸钠,0.1%BSA,外加新鲜配制的1mM活化的矾酸钠,4mMDTT,1mMPMSF和蛋白酶抑制剂混合物III(1:100稀释,Cat#539134,Calbiochem,LaJolla,CA)]添加至1体积份的肿瘤中(例如,将500μL的FRAK裂解缓冲液添加至250mg组织中)。然后使用手持式组织破碎仪将组织破碎2-3个周期,每个周期为10-15秒,间隔为1-2分钟。然后将裂解物超声处理2次,每次4-5个冲程。将组织裂解物转移至1.5mL微量离心管中并在4℃下以20,817xg(配有FA45-30-11旋转器的Eppendorf离心机5417R)离心10分钟。将上清液(12μL)转移至1.5mL微量离心管,所述微量离心管包含108μLFRAK裂解缓冲液和含有新添加的100nM二硫苏糖醇(Cat#F820-02,JTBaker,Phillipsburg,NJ)的40μL的4xLDS样品缓冲液(Cat#NP0007,Invitrogen)。将剩余上清液贮存于-80℃。通过LC-MS/MS测量血浆和肿瘤裂解物中的化合物水平。根据抗体供应商(CellSignalingTechnology)提供的方案,对于肿瘤PD分析,进行磷酸-c-Met和总c-Met以及磷酸-AXL和总AXL的免疫印迹分析。家兔的磷酸-c-Met(Y1234/1235)(Cat#3129)和c-Met抗体(Cat#3127)以及家兔的磷酸-AXL(Y702)(Cat#5724)和AXL抗体(Cat#4939)购自CellSignalingTechnology(Beverly,MA)。样品在90℃下热灭活5分钟;在150V下通过NuPAGE7%三(羟甲基)氨基甲烷醋酸盐(Tris-acetate)凝胶(Cat#EA03552Box,Invitrogen)对20μL的各个样品进行辨析,直到染料前沿脱离凝胶。使用湿的XCellII印迹模块(Cat#EL9051,Invitrogen)在30V恒定电压下将凝胶转移至硝酸纤维素膜(Cat#LC2000,Invitrogen)2小时。将所述膜在含有0.2%Tween-20(TBST)和3%NestléCarnation脱脂奶(NestleUSAInc,Solon,OH)的Tris-缓冲盐水(TBS)中室温封闭1小时。将所述膜用抗-磷酸-c-Met(Tyrl234/1235)或抗-磷酸-AXL抗体(Tyr702;以1:1000稀释在含有3%牛血清白蛋白的TBST中)在室温下孵育1.5小时或在40℃下孵育过夜,且同时轻轻摇动。在用TBST洗涤三次且每次洗涤10分钟后,将所述膜用与辣根过氧化物酶(HRP)(Cat#W401B,Promega,Madison,WI)轭合的山羊抗兔抗体在室温下孵育1小时且同时轻轻摇动,所述辣根过氧化物酶稀释在含有3%脱脂奶的TBST中。在用TBST洗涤三次且每次洗涤10分钟并且用TBS以5分钟洗涤一次之后,将所述膜用5mL的ECLTM-Western印迹检测试剂(Cat#RPN2106,GEHealthcareUK,Buckinghamshire,UK)孵育5分钟并暴露于Kodak化学发光BioMax胶片(Cat#178,8207;CarestreamHealthInc,Rochester,NY)以用于可视化。然后通过用剥离缓冲液(62.5mMTrisHClpH6.8,2%SDS和100mM2-巯基乙醇)在56℃孵育30分钟而剥离所述膜,并且使用抗-c-Met和抗-AXL抗体重新印迹,然后用以1:10,000稀释的山羊抗兔-HRP第二抗体重新印迹。对磷酸-AXL和总AXL以及磷酸-c-Met和总c-Met的胶片影像各波段进行扫描(HPScanjet7400c,Hewlett-PackardCompany,PaloAlto,CA)并使用Gel-Pro分析仪软件(MediaCybernetics,Inc,Bethesda,MD)进行定量。然后计算每个肿瘤样品相对于介质对照肿瘤样品的归一化的AXL和归一化的c-Met的磷酸化的幅度。
在PK/PD研究中,使用NCI-H1299NSCL异种移植物,CEP-40783对AXL磷酸化显示出剂量-和时间-依赖性抑制,在以0.3mg/kg给药后6h,靶标抑制为~80%;以1mg/kg给药时,在6-24h之间,完全靶标抑制达>90%抑制;而10mg/kgpo给药导致给药后高达48h期间的完全AXL抑制。对携带有NCI-H1299NSCLC的雌性Scid小鼠按指示给予CEP-40783,并且在给药后6小时采集血浆和肿瘤样品(图3A)。通过免疫印迹法检测在肿瘤样品中对磷酸-AXL(CellSignaling#5724)和总AXL(CellSignaling#4977)的作用,并且计算归一化的AXL磷酸化的抑制幅度。
携带有GTL-16胃癌sc肿瘤异种移植物的nu/nu小鼠按指示给药,并且在给药后6小时和24小时采集血浆和肿瘤样品(图3B)。使用ELISA(InvitrogenKHO0281和KHO2031)测定对c-Met磷酸化的作用,并且计算归一化的c-Met磷酸化的抑制幅度。
CEP-40783抑制NIH3T3/AXL异种移植物的生长
如下产生改造的NIH3T3/AXL细胞系。将人AXLcDNA亚克隆到pQCXIP载体内并在费城儿童医院通过测序确认序列。将在4mLDMEM+10%FBS中的PT67细胞(5×105)接种于6孔板(Cat#353046,BectonDickinson,FranklinLakes,NJ)的各个孔中,并在含有5%CO2的湿润的培养箱中在37℃下培养过夜。按照制造商的方案,使用2μg的含有LipofectamineTM2000(Cat#52887,Invitrogen,Carlsbad,CA)转染试剂的pQCXIP-AXL将所述细胞转染。简而言之,将在500μL培养基中的DNA与500μL的含有20μLLipofectamineTM2000转染试剂的培养基混合,并且将该混合物在室温下孵育20分钟。在吸出培养基后,用2mLlXDulbecco’s磷酸盐缓冲盐水(PBS,Cat#21-031-CM,Mediatech,Manassas,VA)洗涤培养皿,然后将1mL的适当的转染混合物添加至各个孔。将所述孔返回至含有5%CO2的37℃湿润培养箱中并且每30分钟小心地摇动,在孵育3小时后,去除该混合物并向各个培养皿中添加4mL新鲜的完全培养基。在转染后约48小时收集上清液以及在转染后60小时再次收集上清液,并且通过0.45μm过滤器过滤。将所述培养基等分并贮存于-80℃下待用。使用AXL逆转录病毒感染NIH3T3细胞以产生稳定的NIH3T3/AXL细胞系:将接种于10cm培养皿中的NIH3T3细胞更换至4.5mL的含有AXL逆转录病毒+新鲜添加的聚凝胺(最终浓度为8μg/mL)的收集培养基中。六至八小时后,将6mL完全DMEM培养基加入至各个培养皿中,并且将细胞用该培养基孵育48小时。将所述细胞以1:4平分,然后使用0.5μg/mL嘌呤霉素挑选,直到所有未感染的NIH3T3细胞已经死亡。然后将所述细胞扩增,并且在体内异种移植物研究之前,通过免疫印迹法确认细胞中的AXL表达和酪氨酸磷酸化。
将雌性Scid/Beige小鼠(6-8周,Taconic,Hudson,NY)以5只/笼维持在微型隔离单元中,采用标准实验室饮食(TekladLabchow,HarlanTeklad,Madison,WI)。将动物饲养在控制湿度和温度的条件下,并且以12小时的间隔设置光/暗循环。在实验操作前将小鼠隔离至少一周。所有动物研究都在TevaPharmaceuticalsInc.的动物保护和利用委员会((IACUC))批准的协议#03-023下进行。
收集NIH3T3/AXL细胞并将其以5×l07/mL的密度再悬浮于DMEM培养基中。使用23g针将等分(100μL)的细胞悬浮液(5×l06个细胞)皮下接种于每只小鼠的左侧。监控小鼠并测量肿瘤大小。当NIH3T3/AXL肿瘤体积达到300mm3时,将携带肿瘤的小鼠随机分配至不同的处理组(8-10只小鼠/组)内,并且给予介质(PEG-400)或指定剂量的在PEG-400中配制的CEP-40783(qd,100μL每剂量体积)。使用游标卡尺测量各个肿瘤的长度(L)和宽度(W)并且每两至三天测定小鼠的体重。使用公式0.5236*L*W*(L+W)/2计算肿瘤体积。使用曼-惠特尼秩和检验(Mann-WhitneyRankSumTest)进行肿瘤体积和小鼠体重的统计学分析。在最后一次给药后2小时,获得各剂量水平的血浆和肿瘤样本,并且通过LC-MS/MS测量在血浆和肿瘤裂解物中的化合物水平。
如图4所示,对携带皮下NIH3T3-AXL肿瘤异种移植物的雌性SCID小鼠每天一次(qd)经口(PO/每os)给予介质或以下剂量的CEP-40783:0.3mg/kg、1mg/kg或10mg/kg。每两至三天测量并记录肿瘤大小和小鼠体重,并计算绝对的肿瘤体积。在所有的测试剂量下CEP-40783的给药导致完全的肿瘤消退,这符合在这些AXL依赖性肿瘤中AXL活性的持久且显著的药效动力学抑制。
CEP-40783抑制GTL-16胃癌异种移植物的生长
人胃癌细胞系GTL-16购自ATCC(美国组织培养物保藏中心,Manassas,VA)并且在含有10%胎牛血清(FBS,Cat#SH3007003,HycloneLaboratoryInc,Logan,UT)的DMEM培养基中培养。将雌性Nu/Nu小鼠(6-8周龄,CharlesRiver实验室,Wilmington,MA)以5只/笼维持在微型隔离单元中,并采用标准实验室饮食(TekladLabchow,HarlanTeklad,Madison,WI)。将动物饲养在控制湿度和温度的条件下,并且以12小时的间隔设置光/暗循环。在实验操作前把小鼠隔离至少一周。实验得到了TevaPharmaceuticalsInc.的动物保护和利用委员会的批准(03-023协议)。收集GTL-16细胞并将其以5×l07/mL的密度再悬浮于DMEM培养基中,然后使用23g针将等分(100μL)的细胞悬浮液(5×l06个细胞)皮下接种于每只小鼠的左侧。然后每天监控小鼠。当肿瘤体积约为200mm3时,将小鼠随机分配至不同的处理组(8-10只小鼠/组),并且口服给予介质(PEG-400)或指定剂量的在PEG-400中配制的CEP-40783(qd,100μL每剂量体积)。使用游标卡尺测量各个肿瘤的长度(L)和宽度(W)并且每2-3天测量小鼠体重。然后使用公式0.5236*L*W*(L+W)/2计算肿瘤体积。使用曼-惠特尼秩和检验进行肿瘤体积和小鼠体重的统计学分析。与CEP-40783处理组相比,**p<0.01介质组。在最后一次给药后2小时,获得各剂量水平的血浆和肿瘤样本,并且通过LC-MS/MS测量在血浆和肿瘤裂解物中的化合物水平。在研究结束时,通过将各个CEP-40783处理组的肿瘤体积(TV)与介质处理组的肿瘤体积进行比较,按以下公式计算TGI值:l-(化合物处理组的最后一天的TV/介质处理组的最后一天的TV)。
这些数据(图5)表明在这种cMet依赖性肿瘤模型中,以10mg/kg和30mg/kg口服给予CEP-40783时,引起显著的抗肿瘤功效(肿瘤停滞和消退)。
CEP-40783抑制EBC-1NSCLC异种移植物的生长
人NSCL癌细胞系EBC-1购自ATCC(美国组织培养物保藏中心,Manassas,VA)并且在含有10%胎牛血清(FBS,Cat#SH3007003,HycloneLaboratoryInc,Logan,UT)的DMEM培养基中培养。将雌性Nu/Nu小鼠(6-8周,CharlesRiver实验室,Wilmington,MA)以5只/笼维持在微型隔离单元中,并采用标准实验室饮食(TekladLabchow,HarlanTeklad,Madison,WI)。将动物饲养在控制湿度和温度的条件下,并且以12小时的间隔设置光/暗循环。在实验操作前将小鼠隔离至少一周。实验得到了TevaPharmaceuticalsInc.的动物保护和利用委员会的批准(03-023协议)。收集GTL-16细胞并将其以5×l07/mL的密度再悬浮于DMEM培养基中,然后使用23g针将等分(100μL)的细胞悬浮液(5×l06个细胞)皮下接种于每只小鼠的左侧。然后每天监控小鼠。当肿瘤体积约为250mm3时,将小鼠随机分配至不同的处理组(8-10只小鼠/组),并且口服给予介质(PEG-400)或指定剂量的在PEG-400中配制的CEP-40783(qd,100μL每剂量体积)。使用游标卡尺测量各个肿瘤的长度(L)和宽度(W)并且每2-3天测量小鼠体重。然后使用公式0.5236*L*W*(L+W)/2计算肿瘤体积。使用曼-惠特尼秩和检验进行肿瘤体积和小鼠体重的统计学分析。与CEP-40783处理组相比,**p<0.01的介质组。在最后一次给药后2小时,获得各剂量水平的血浆和肿瘤样本,并且通过LC-MS/MS测量在血浆和肿瘤裂解物中的化合物水平。在研究结束时,通过将各个CEP-40783处理组的肿瘤体积(TV)与介质处理组的肿瘤体积进行比较,按以下公式计算TGI值:l-(化合物处理组的最后一天的TV/介质处理组的最后一天的TV)。
如图6所示,以10mg/kg和30mg/kg的剂量口服给予CEP-40783,引起肿瘤消退,在这种c-Met依赖性肿瘤模型中以3mg/kg给药时,观察到肿瘤停滞和部分消退。
CEP-40783的不连续的交替的口服给药方案维持显著的抗肿瘤功效
采用与针对图6的上述方法相类似的方法评估CEP-40783的不连续的交替的口服给药方案的抗肿瘤作用。EBC-1肿瘤异种移植物达到约200mm3时,将小鼠随机分配至不同的处理组(8-10只小鼠/组)并且以口服给予介质(PEG-400)或在PEG-400中配制的CEP-40783,10mg/kgqd。在7天的连续给药时间段后,然后将动物转换至7天给药/7天停药10mg/kgqd的给药方案,或转换至间歇的每周两次(q2d)或每周三次(q3d)口服给药10mg/kgqd剂量,总共21天。
如图7所见,当口服给予CEP-407837天然后是停药期(qdx7,每7天给药)和/或交替的给药方案,即q3d(每三天给药)或q2d(每两天给药)时,维持了显著的抗肿瘤功效。特别地,在每7天(40%)、每3天(70%)和每2天(40%)口服给予CEP-40783的组中,观察到部分响应。在qdx7和q2d的给药组中,分别观察到10%和20%的动物的完全肿瘤消退,这表明CEP-40783的不连续的间歇给药保持了符合其肿瘤药效动力学曲线的、高度显著的抗肿瘤活性。
CEP-40783抑制4T1-Luc2全身性扩散
鼠乳腺癌细胞系4Tl-荧光素酶标记的细胞系购自CaliperLifeSciences,其通过由SV40启动子表达的萤火虫荧光素酶基因的稳定转染而产生。将所述细胞生长在补充有10%胎牛血清(FBS,CatSH3007003,Hyclone,Logan,UT)的DMEM培养基中。D-荧光素萤火虫/钾盐(Cat.#L-8220)购自BiosynthInternational,Inc.,Itasca,IL.。雌性Balb-c小鼠(6-8周)购自CharlesRiver实验室。在使用PEG-400或在PEG-400中配制的CEP-40783(以1mg/kg、10mg/kg和30mg/kg给药,po,qd)开始处理后两天,将0.5×1054T1-Luc2培养的肿瘤细胞iv(尾静脉)注射至Balb/c小鼠。两天后,每周两次测量小鼠体重并且每周三次对小鼠进行体内全身成像。总共进行23天处理,有21天在肿瘤细胞接种后进行。在研究结束时,使用CaliperLifeSciences(Xenogen)Spectrum体内成像仪进行生物发光图像分析。使用异氟烷麻醉每个笼的五只小鼠,并且从0.5分钟-最大值5分钟的一系列时间点对其进行成像。利用覆盖在每张动物图像上的主观但相同尺寸的门限(gates)或兴趣区(ROI),使用LivingImage软件(vs.4.0,2010)进行图像分析。计数转化成平均光亮度或平均光子通量;表达为光子/秒/平方厘米的表面积(p/s/cm2/sr)。将曼-惠特尼非参数、单向或双向ANOVA用作统计检验,p值小于0.05被认为是显著的。所使用的统计学软件为GraphPadPrism(vs.5.01,2007),并使用MicrosoftOfficeExcel(专业版,2003)进行计算。
如图8所见,以10mg/kg和30mg/kg剂量口服给予CEP-40783时,引起全身性4T1乳腺肿瘤扩散的高度显著性降低,以及在1mg/kg剂量下,引起显著(尽管幅度较小)降低的肿瘤扩散。
CEP-40783减少MDA-MB-2312Leu原位乳腺癌植入物的***转移
人乳腺癌细胞系MDA-MB-231-Leu-D3H2LN-荧光素酶表达细胞系购自CaliperLifeSciences。这种肿瘤细胞系通过由SV40启动子表达的萤火虫荧光素酶基因的稳定转染而产生,并且根据从MDA-MB-231-Luc细胞在免疫缺陷小鼠中的自发性***转移中分离时的转移潜力而被进一步选择。所述细胞生长在补充有10%胎牛血清(FBS,CatSH3007003,Hyclone,Logan,UT)的DMEM培养基中。D-荧光素萤火虫/钾盐(Cat.#L-8220)购自BiosynthInternational,Inc.,Itasca,IL。雌性nu/nu小鼠(6至8周龄)购自Harlan实验室。将MDA-MB-231-luc-D3H2LN(2×l06)细胞原位植入nu/nu小鼠的乳腺脂肪垫内,两天后,将小鼠分组(每组10只小鼠)并口服给予介质(PEG-400)或在PEG-400中配制的CEP-40783,10mg/kgqd和30mg/kgqd。在第0天测量小鼠体重,然后每隔7天测量,在研究结束时,如图6中所详述的,使用CaliperLifeSciences(Xenogen)Spectrum成像仪进行生物发光图像分析。在细胞植入后第7天开始,每周拍摄***中的原发性肿瘤和可能的转移性肿瘤的图像。在图像采集之前,通过腹腔内注射给予每只小鼠0.2ml的D-荧光素萤火虫/钾盐,并在底物给药后6-10分钟采集图像。使用绝缘带或厚的黑纸覆盖原发性肿瘤以避免干扰在***中存在的转移性肿瘤成像。舍弃在第一次成像上具有散布至腹腔内的生物发光图像的小鼠。当来自原发性肿瘤的生物发光信号变得太强烈而无法有效评估在***中的转移性肿瘤的检测时,研究则终止。在研究结束时,处死小鼠并收集血浆和原发性肿瘤以用于LC/MS分析。在拍摄完所有图像之后,使用LivingImage软件(vs.4.0,2010)进行图像分析。计数转化成平均光亮度或平均光子通量;表达为光子/秒(p/s)。
图9A显示了在接种后第14天,在原发性肿瘤中的光亮度值的定量。图9B显示了对于***转移,接种后第21天的光亮度值的定量。这些值表示光亮度值的平均值±SEM。对于处理组之间的显著性差异,使用曼-惠特尼秩和检验或单向或双向ANOVA进行统计学分析。与CEP-40783处理组相比,介质组*p<0.05。这些数据(图8、图9A和图9B)显示在这些模型中,口服给药有效降低原发性***和肺转移性肿瘤负荷。
AXL/c-Met双重抑制:治疗效用
AXL和c-Met活化被估计是在多至50%的EGFR-突变的NSCLC患者中引起抗-EGFR耐药性的产生的潜在机制。具有高流行率的组成型AXL和/或c-Met活化的其它癌症类型包括:乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、胃癌、食道癌和卵巢癌。
表2(如下)概括了多个实验结果,其中CEP-40783在多种埃罗替尼-不敏感的NSCLC模型中已经显示出功效,并且已经显示出比最佳的紫杉醇给药方案的优越性。
表2
来自CTG-0157和CTG-0159的数据在文档中但并不包括在这里。
*表明与对照组相比的统计显著性(P<0.05)。
表明与用紫杉醇治疗的组相比的统计显著性(P<0.05)。
如表2所示,口服给药的CEP-40783在所有的人原发性NSCLC肿瘤移植物中引起显著功效(TGI和/或肿瘤消退)。CTG-0192是埃罗替尼-敏感的模型,相对于紫杉醇,其被发现是CEP-40783最不敏感的肿瘤。
在埃罗替尼不敏感的原发性NSCLC人TumorGrafts
TM
中的功效
图10展示了来自两种埃罗替尼-不敏感的人肿瘤移植物模型(CTG-0165和CTG-0170)的数据。在这些模型中,AXL和/或c-Met是组成性活化的,并且如图所示,相对于标准护理(SoC)疗法,即紫杉醇10mg/kg,iv,q4dx2,以10mg/kg和30mg/kg的剂量口服CEP-40783在这两种模型中均展示了优异的功效,这由肿瘤消退所证实。
CEP-40783和埃罗替尼在具有活化的AXL和c-Met的“埃罗替尼-敏感
的”NSCLCTumorGraft
TM
中的活性
图11展示了来自具有活化的AXL和c-Met的埃罗替尼-敏感的NSCLCTumorGraftTM模型(CTG-0192)的数据。如图(图11)中所见,在给予了埃罗替尼(35mg/kg,po,qdx34)的动物中,在(大约)第29天出现初始敏感性,然后产生埃罗替尼耐药性。在第34天时中止给药。此外,在中止给药时,肿瘤再生长的速率与对照/介质类似。
在联合治疗组(CEP-40783/埃罗替尼)和使用CEP-40783作为单一试剂进行治疗的组中,均实现了肿瘤消退,甚至在中止给药(第34天)后维持了显著的TGI/肿瘤停滞。
与埃罗替尼不同的是,在实验的治疗阶段期间未产生对CEP-40783的耐药性。此外,甚至在中止治疗后,在CEP-40783(单一)组中存在持久的抗肿瘤作用。
方法(用于图10和图11所示的实验)
·将6-9周龄的雌性免疫缺陷nu/nu小鼠(Harlan)饲养在单独的HEPA通风笼(IVC,InnoviveUSA)中的已辐照的富集纸捻(papertwist)的1/8”玉米芯垫料(Sheperd)上,12小时光/暗循环,68°F-74°F(20℃-23℃)以及30%-70%湿度。动物随意喂食水(反渗透,2ppmC12)和由19%蛋白质、9%脂肪和4%纤维组成的已辐照的实验啮齿动物饲料(Teklad2919)。
·肿瘤模型:NSCLC的Champions肿瘤移植物模型由ChampionsOncology所有。在本研究中,动物在右侧上被单侧植入从宿主动物中收获的肿瘤片段。当肿瘤达到约150-250mm3时,通过肿瘤体积将动物匹配成治疗组和对照组,并且开始给药(第0天);对小鼠进行耳朵-标记,并在整个实验过程中单独地跟踪。
·使用Champions供应的介质组分(PEG400)配制CEP-40783。根据制造商的说明书,使用100%PEG-400作为介质配制埃罗替尼(制造商:OSIPharmaceuticals;国际药物代码:50242-062-01;Lot#:US0002)。
功效测量:从第0天开始,用数显卡尺(FowlerUltra-CalIV)每周两次测量肿瘤的尺寸,并且记录各个组的数据,包括单个的肿瘤体积和平均估算的肿瘤体积,(TV平均值±SEM);使用公式TV=宽度2×长度×0.52计算肿瘤体积。在研究完成时,通过公式TGI%=1-Tf-Ti/Cf-C,使用初始的肿瘤测量值(i)和最终的肿瘤测量值(f),计算并报告各个治疗组(T)相对于对照(C)的肿瘤生长抑制百分比(TGI%)的值;根据NCI指南,在评价的治疗方案中,在研究完成时导致TGI>50的单一试剂治疗或联合治疗被认为在测试模型中是活性的。在7天的期间中,对于两个连续性测量,报道第0天测量的肿瘤体积≤50%的单独小鼠被认为是部分应答者(PR)。如果所述PR持续到研究完成,使用以下公式测定肿瘤消退百分比(TR%):TR%=1-Tf/Ti×l00;如果在一个组中出现多只PR小鼠,则计算平均值。将缺少明显肿瘤的单独小鼠(在7天的期间中,对于两个连续性测量,<4×4mm2)分类为完全应答者(CR);持续到研究完成的CR被认为是无肿瘤存活者(TFS)。从计算功效中排除TFS动物。使用双尾单向方差分析(ANOVA),然后Dunett's多重比较检测,将治疗组与对照以及可能时的与单独的标准试剂的组合进行比较,确定肿瘤体积的统计差异。电子管理在本研究中收集的所有数据并储存于冗余服务器***上。
本文中所述的数据清晰地表明CEP-40783在建立的肿瘤异种移植物模型中展示出有效的AXL和c-Met药效动力学功效和抗肿瘤功效。在所有的上述研究中,CEP-40783是良好耐受的,没有与化合物相关的体重减轻。因此,CEP-40783在多种人肿瘤类型中可以具有潜在的治疗效用,在该肿瘤类型中c-Met和AXL活性在肿瘤形成、局部侵入和转移中起关键作用。所述数据进一步表明:CEP-40783可以用作辅助治疗/新辅助治疗与标准的护理化学治疗相结合,以增强总功效和/或限制或防止原发性肿瘤(可切除的或不可切除的)的转移性扩散。
Claims (27)
1.用于治疗其中AXL和/或c-Met过度表达的任何实体癌症或血液癌症的方法,其包括将如下化合物或其盐向认识到需要此类治疗的个体给药:
2.用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法,其包括将如下化合物或其盐向认识到需要此类治疗的个体给药:
3.用于治疗乳腺癌的方法,其包括将如下化合物或其盐向认识到需要此类治疗的个体给药:
4.用于治疗胃癌的方法,其包括将如下化合物或其盐向认识到需要此类治疗的个体给药:
5.用于治疗胰腺癌的方法,其包括将如下化合物或其盐向认识到需要此类治疗的个体给药:
6.如权利要求1-5中任一项权利要求所述的方法,其中将所述化合物或其盐从每天一次至每天四次给药。
7.如权利要求1-6中任一项权利要求所述的方法,其中将所述化合物或其盐以约10mg/kg至约55mg/kg的量给药。
8.如权利要求1-7中任一项权利要求所述的方法,其中将所述化合物或其盐与另一治疗剂联合给药。
9.如权利要求8所述的方法,其中所述第二试剂为埃罗替尼或吉非替尼。
10.如权利要求2所述的方法,其中所述NSCLC对使用EGFR抑制剂的治疗是耐药性的或不敏感的。
11.如权利要求10所述的方法,其中所述NSCLC对使用埃罗替尼或吉非替尼的治疗是耐药性的或不敏感的。
12.如权利要求9或10所述的方法,其中将所述化合物或其盐与另一治疗剂联合给药。
13.如权利要求9或10所述的方法,其中将所述化合物或其盐以约10mg/kg至约55mg/kg的量给药。
14.如权利要求9或10所述的方法,其中将所述化合物或其盐从每天一次至每天四次给药。
15.所述化合物
或其盐,其用于治疗其中AXL或c-Met过度表达的任何实体癌症或血液癌症。
16.如权利要求15所述的用途,其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、胃癌和胰腺癌。
17.如权利要求15或16中任一项权利要求所述的用途,其中所述化合物或其盐从每天一次至每天四次给药。
18.如权利要求15-17中任一项权利要求所述的用途,其中所述化合物或其盐以约10mg/kg至约55mg/kg的量给药。
19.如权利要求15-18中任一项权利要求所述的用途,其中所述化合物或其盐与另一治疗剂联合给药。
20.如权利要求19所述的用途,其中所述第二试剂为埃罗替尼或吉非替尼。
21.如权利要求16所述的用途,其中所述癌症为NSCLC。
22.如权利要求21所述的用途,其中所述NSCLC对使用EGFR抑制剂的治疗是耐药性的或不敏感的。
23.如权利要求22所述的用途,其中所述NSCLC对使用埃罗替尼或吉非替尼的治疗是耐药性的或不敏感的。
24.如权利要求21-23中任一项权利要求所述的用途,其中所述化合物或其盐与另一治疗剂联合给药。
25.如权利要求21-24中任一项权利要求所述的用途,其中所述化合物或其盐以约10mg/kg至约55mg/kg的量给药。
26.如权利要求21-25中任一项权利要求所述的用途,其中所述化合物或其盐从每天一次至每天四次给药。
27.所述化合物
或其盐,其用于制造用于治疗癌症的药物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361861482P | 2013-08-02 | 2013-08-02 | |
US61/861,482 | 2013-08-02 | ||
PCT/US2014/049028 WO2015017607A2 (en) | 2013-08-02 | 2014-07-31 | METHODS OF TREATING VARIOUS CANCERS USING AN AXL/cMET INHIBITOR ALONE OR IN COMBINATION WITH OTHER AGENTS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105683197A true CN105683197A (zh) | 2016-06-15 |
CN105683197B CN105683197B (zh) | 2019-12-27 |
Family
ID=52432571
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480043823.0A Expired - Fee Related CN105683197B (zh) | 2013-08-02 | 2014-07-31 | 单独地或与其它试剂联合地使用AXL/cMET抑制剂治疗多种癌症的方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10028956B2 (zh) |
EP (1) | EP3027623A4 (zh) |
JP (1) | JP2016527274A (zh) |
CN (1) | CN105683197B (zh) |
HK (2) | HK1224293A1 (zh) |
TW (1) | TW201536291A (zh) |
WO (1) | WO2015017607A2 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109689056A (zh) * | 2016-08-01 | 2019-04-26 | 亚尼塔公司 | 用于治疗癌症的组合 |
CN109715157A (zh) * | 2016-08-24 | 2019-05-03 | 亚尼塔公司 | 用于治疗癌症的组合 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB201007286D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB201209613D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
TW201536291A (zh) * | 2013-08-02 | 2015-10-01 | Cephalon Inc | 單獨使用AXL/cMET抑制劑或與其它藥劑組合使用以治療多種癌症之方法 |
CA2943687C (en) | 2014-03-26 | 2024-02-13 | Astex Therapeutics Ltd | Combinations of an fgfr inhibitor and an igf1r inhibitor |
WO2015144804A1 (en) * | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Astex Therapeutics Ltd | Combinations |
JO3512B1 (ar) | 2014-03-26 | 2020-07-05 | Astex Therapeutics Ltd | مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
CN106467541B (zh) * | 2015-08-18 | 2019-04-05 | 暨南大学 | 取代喹诺酮类衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体及其药用组合物和应用 |
JP6898919B2 (ja) | 2015-09-23 | 2021-07-07 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | 新規化合物 |
CN108137546B (zh) | 2015-09-23 | 2021-07-27 | 詹森药业有限公司 | 双杂芳基取代的1,4-苯并二氮杂卓化合物及其用于治疗癌症的用途 |
CN105251023A (zh) * | 2015-10-22 | 2016-01-20 | 中国人民解放军第二军医大学 | AXL/c-Met抑制剂在制备逆转肾癌舒尼替尼耐药的药物中的应用 |
US20230339891A1 (en) * | 2018-05-03 | 2023-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Uracil derivatives as mer-axl inhibitors |
UY38349A (es) | 2018-08-30 | 2020-03-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo[3,4-b]piridina como inhibidores de cinasas tam y met |
US20220143049A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-05-12 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
EP4054579A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
WO2022180809A1 (ja) * | 2021-02-26 | 2022-09-01 | 学校法人近畿大学 | タイプi型抗がん剤に耐性を獲得した肺癌用治療薬 |
WO2022269605A1 (en) | 2021-06-24 | 2022-12-29 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Combination therapy for the treatment of cancer comprising an anti-egfr antibody and an axl-inhibitor |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013074633A1 (en) * | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Cephalon, Inc. | Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) * | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
JP5964327B2 (ja) * | 2011-02-14 | 2016-08-03 | カウンスィル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチCouncil Of Scientific & Industrial Research | 環境に優しい固体塩基触媒を用いることによりトリグリセリド油から脂肪酸アルキルエステル(バイオディーゼル)を生成する改良プロセス |
TW201536291A (zh) * | 2013-08-02 | 2015-10-01 | Cephalon Inc | 單獨使用AXL/cMET抑制劑或與其它藥劑組合使用以治療多種癌症之方法 |
-
2014
- 2014-07-31 TW TW103126170A patent/TW201536291A/zh unknown
- 2014-07-31 WO PCT/US2014/049028 patent/WO2015017607A2/en active Application Filing
- 2014-07-31 EP EP14832882.6A patent/EP3027623A4/en not_active Withdrawn
- 2014-07-31 CN CN201480043823.0A patent/CN105683197B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-07-31 JP JP2016531881A patent/JP2016527274A/ja active Pending
- 2014-07-31 US US14/907,514 patent/US10028956B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-11-03 HK HK16112659.9A patent/HK1224293A1/zh unknown
- 2016-12-15 HK HK16114287A patent/HK1226058A1/zh unknown
-
2018
- 2018-06-26 US US16/018,847 patent/US20190151317A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013074633A1 (en) * | 2011-11-14 | 2013-05-23 | Cephalon, Inc. | Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
NEELU PURI,等: "Synergism of EGFR and c-Met pathways, cross-talk and inhibition, in non-small cell lung cancer", 《JOURNAL OF CARCINOGENESIS》 * |
Z TANG,等: "Dual MET–EGFR combinatorial inhibition against T790M-EGFR-mediated erlotinib-resistant lung cancer", 《BRITISH JOURNAL OF CANCER》 * |
ZHENFENG ZHANG,等: "Activation of the AXL Kinase Causes Resistance to EGFR-Targeted Therapy in Lung Cancer", 《NAT GENET.》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109689056A (zh) * | 2016-08-01 | 2019-04-26 | 亚尼塔公司 | 用于治疗癌症的组合 |
CN109715157A (zh) * | 2016-08-24 | 2019-05-03 | 亚尼塔公司 | 用于治疗癌症的组合 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HK1226058A1 (zh) | 2017-09-22 |
CN105683197B (zh) | 2019-12-27 |
TW201536291A (zh) | 2015-10-01 |
US10028956B2 (en) | 2018-07-24 |
HK1224293A1 (zh) | 2017-08-18 |
WO2015017607A3 (en) | 2015-11-05 |
US20160184309A1 (en) | 2016-06-30 |
WO2015017607A2 (en) | 2015-02-05 |
EP3027623A4 (en) | 2017-03-01 |
EP3027623A2 (en) | 2016-06-08 |
US20190151317A1 (en) | 2019-05-23 |
JP2016527274A (ja) | 2016-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105683197A (zh) | 单独地或与其它试剂联合地使用AXL/cMET抑制剂治疗多种癌症的方法 | |
Katsha et al. | Aurora kinase A promotes inflammation and tumorigenesis in mice and human gastric neoplasia | |
Regales et al. | Dual targeting of EGFR can overcome a major drug resistance mutation in mouse models of EGFR mutant lung cancer | |
Christoph et al. | UNC569, a novel small-molecule mer inhibitor with efficacy against acute lymphoblastic leukemia in vitro and in vivo | |
Joensuu et al. | Tyrosine kinase inhibitor imatinib (STIS71) as an anticancer agent for solid tumours | |
Francis et al. | CDK4/6 inhibitors sensitize Rb-positive sarcoma cells to Wee1 kinase inhibition through reversible cell-cycle arrest | |
CN101222850B (zh) | 治疗对药物有抗性的癌症的方法 | |
CN103347511B (zh) | 化学治疗剂的抗肿瘤活性的增强剂 | |
Wei et al. | Targeting YAP suppresses ovarian cancer progression through regulation of the PI3K/Akt/mTOR pathway | |
CN102065865A (zh) | 多发性骨髓瘤治疗 | |
CN105777716B (zh) | 一种用于靶向治疗癌症的egfr抑制剂及其制备方法与应用 | |
Yuan et al. | Jiedu sangen decoction reverses epithelial-to-mesenchymal transition and inhibits invasion and metastasis of colon cancer via AKT/GSK-3β signaling pathway | |
Hou et al. | Lapatinib inhibits the growth of esophageal squamous cell carcinoma and synergistically interacts with 5-fluorouracil in patient-derived xenograft models | |
ES2953005T3 (es) | Tratamiento para el cáncer | |
KR20210110664A (ko) | Tam 및 met 키나제의 억제제로서의 퀴놀린 화합물 | |
Chaturvedi et al. | Role of EGFR and FASN in breast cancer progression | |
CN101837129B (zh) | 含cMet抑制剂、HDAC抑制剂与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物及其应用 | |
Miyake et al. | Tumor-targeting Salmonella typhimurium A1-R overcomes partial carboplatinum-resistance of a cancer of unknown primary (CUP) | |
Bei et al. | Combined treatment with inhibitors of ErbB Receptors and Hh signaling pathways is more effective than single treatment in reducing the growth of malignant mesothelioma both in vitro and in vivo | |
CN102885814A (zh) | 一种化合物及其作为抗癌药物的应用 | |
CN103732229A (zh) | 基于药剂的联用的癌症治疗方法 | |
Yin et al. | Chemoprevention of 4NQO-Induced Mouse Tongue Carcinogenesis by AKT Inhibitor through the MMP-9/RhoC Signaling Pathway and Autophagy | |
CN101653606B (zh) | 含有蛋白激酶b抑制剂和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物及其应用 | |
Sahgal et al. | Replicative stress in gastroesophageal cancer is associated with chromosomal instability and sensitivity to DNA damage response inhibitors | |
CN111514298B (zh) | 质子泵抑制剂与pd-1轴结合拮抗剂的组合及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1226058 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20191227 Termination date: 20200731 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1226058 Country of ref document: HK |