CN105669647B - 一种组蛋白甲基化酶ezh2抑制剂中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种组蛋白甲基化酶EZH2抑制剂的中间体I的合成方法，该方法以化合物1为原料，经过还原、磺酰化、取代和水解得到化合物I，该反应操作简单，后处理方便，中间不需要纯化，总收率高，环境友好，反应原料简单易得，适合工业生产。

Description

一种组蛋白甲基化酶EZH2抑制剂中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种组蛋白甲基化酶EZH2(enhancer of zeste homolog 2)抑制剂的中间体的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
组蛋白甲基化酶EZH2是PcG蛋白复合体的主要成份，是H3K27甲基化催化酶，它与组蛋白甲基化修饰有关，通过与其他PcG蛋白形成polycomb抑制复合物(PRC)而发挥转录抑制作用，在胚胎发育、细胞分化和肿瘤发生中具有重要作用。EZH2具有DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶的调控作用，参与靶基因的转录抑制并促进细胞的增殖，且其参与的基因沉默机制与DNA甲基转移酶参与的基因沉默机制及组蛋白的乙酰化修饰存在交互作用。在肿瘤细胞中EZH2为一个专门高度沉默包括抑癌基因在内的一系列靶基因的转录抑制因子。EZH2可激活干细胞特异基因及调控很多抑癌基因如p16、p27和BRCA18。
EZH2在多种肿瘤组织中高表达，如***癌、乳腺癌、膀胱癌、大肠癌、肝细胞癌、淋巴瘤等，并发现EZH2表达增高与肿瘤的进展及预后相关。这就提示其可能成为一种新的肿瘤标志物，同时成为基因治疗的新靶点。其中，代表性的化合物CPI169的R型异构体具有较好的生物活性，能抑制PRC2的催化活性，IC50<1nM，还能降低H3K27me3细胞水平，EC50为70nM。
化合物I(结构如下式所示)与3-(氨基甲基)-4-甲氧基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐通过常规缩合方法可制备EZH2抑制剂CPI169、CPI360及其类似化合物。
其中，Z为NH、NBoc、O、S、SO2。对于化合物I的合成方法的报道较少，WO2014124418A1，WO2015010078A2，WO2015023915A1以及organic letters,2014(16),4114-4117中公开的方法(如下式所示)，均以I-6为起始原料制备化合物I，其中化合物I-3的制备需使用格氏试剂，反应体系要求苛刻，且产品手性选择性不高，需要通过进一步的拆分纯化以得到单一构型的化合物I-2，但纯化收率低，以(R)-叔丁基4-(1-氨基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的纯化为例，通过与扁桃酸成盐再游离的方法进行单一手性化合物的富集，但纯化收率仅44％；由化合物I-2制备化合物I-1时，需要使用价格昂贵、不易得的钌或钯金属催化剂，使得化合物I的合成成本大大提高，且反应条件苛刻，需惰性气体条件下110℃搅拌12小时，反应结束后需要通过硅胶柱层析色谱分离方法对化合物I进行分离纯化，不利于工艺放大。
因此需要开发一种化合物I的新的合成方法，本专利给出的方法路线短、操作简单，收率高，ee值高、安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种下面通式(I)所述化合物的合成方法。
其中，Z为NH、NBoc、O、S、SO2。
本发明所述化合物I的合成方法可以用以下流程表示：
其中，Z的定义如前。
更具体的，本发明的制备方法包含如下过程：
1)步骤1：在有机溶剂中，化合物1通过还原得到化合物2；
所述还原剂可选自(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，(R)-MeCBS-硼烷二甲硫醚，(S)-MeCBS-硼烷二甲硫醚，二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌-(±)-2,2'-二(二-对甲苯基膦)-1,1'-联萘，二氯化钌-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦，硼氢化钠、硼氢化锂、四氢锂铝、钯/碳，氢氧化钯/碳，铂/碳，氧化铂，铂/三氧化二铝，二乙基苯胺硼烷，硼烷二甲硫醚中的一种或多种，优选(R)-MeCBS-硼烷二甲硫醚、(S)-MeCBS-硼烷二甲硫醚。所述还原剂与化合物1的摩尔比为0.1～2:1。所述反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃，甲苯中的一种或多种，优选四氢呋喃；所述的反应时间以检测反应完成为止；所述的反应温度为-10～35℃。
2)步骤2：化合物2与甲基磺酰氯在碱性条件下，得到化合物3；
所述反应可以为本领域此类反应的常规方法和条件，所述的碱可选自三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶二异丙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，钠氢中的一种或多种，优选三乙胺。所述的反应时间以检测反应完成为止。
3)步骤3：化合物3和化合物4通过亲核取代制备化合物5；
所述的亲核取代方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件，所述的碱可选自钠氢，二(三甲基硅基)氨基锂，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯中的一种或多种，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基苯胺的一种或两种。所述反应温度为80～130℃，优选100～120℃。所述的反应时间以检测反应完成为止。
所述化合物4可以由市场得到，或者参考Organic Letters,2013,15(2),362-365中所示方法制得。
4)步骤4：化合物5水解制备化合物I；
所述的亲核取代方法和条件可以为本领域此类反应的常规方法和条件。
本发明方法的优点主要在于：
1.公开了一类制备组蛋白甲基化酶EZH2抑制剂关键中间体I的合成方法，其中，Z为NH、NBoc、O、S、SO2；
2.中间体I由化合物1通过还原、磺酰化、取代、水解反应方便的得到，该反应操作简单，后处理方便，中间不需要纯化，并且四步反应收率高达73％；
3.通过手性还原化合物1得到高e.e.值的化合物2(e.e.值>92％)，以达到对关键中间体I的手性控制；
4.该方法反应操作简单、环境友好，反应原料简单易得，适合工业生产；
本方法是一条全新的可工业化的合成路线。同时，该路线对开发新的组蛋白甲基化酶抑制剂具有很好的方法学意义。
具体实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。反应通过TLC分析和/或通过LC-MS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60 F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMDChemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
1H-NMR谱是在万瑞安-默丘利-VX400(Varian Mercury-VX400)仪上，在400MHz操作下记录的。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。
实施例1化合物7的制备
将化合物6(652g,2.87mol)溶于甲醇(1.5L)，冰浴下分批加入硼氢化钠(108.6g，2.87mol)并保持反应体系温度0-5℃，升至室温搅拌0.5小时。将反应体系浓缩后，加入水(3L)和甲基叔丁基醚(3L)分层，水相用甲基叔丁基醚(1.5L×3)，合并有机相，盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩得到无色油状化合物7(655g)，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.30-4.00(m,2H),3.65-3.50(m,1H),2.75-2.54(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.43(s,9H),1.42-1.32(m,1H),1.26-1.08(m,5H).
实施例2化合物8的制备
将化合物7(655g，2.86mol)溶于二氯甲烷(3.93L)中，室温下三乙胺(598mL，4.29mol)，将反应体系降温至0℃后，逐滴滴入甲基磺酰氯(392.6g，3.43mol)，滴加完毕后，0℃条件下搅拌0.5小时。将反应液分别用HCl(1N，1.5L)，水(2.0L)饱和碳酸钠(2L)和盐水(3L)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后浓缩得到黄色油状化合物8(815g)，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.66-4.56(m,1H),4.28-4.04(m,2H),2.98(s,3H),2.75-2.55(m,2H),1.80-1.56(m,3H),1.42(s,9H),1.40-1.36(d,3H,J＝6.4Hz),1.33-1.14(m,2H).
实施例3化合物9的制备
将碳酸铯(844g，2.59mol)加入到化合物4(70g，0.37mol)的N,N-二甲基苯胺(700mL)，氮气保护下将化合物升温至120℃。将化合物8(170.6g,0.555mol)的N,N-二甲基苯胺(700mL)滴入反应体系中，滴加完毕后，反应体系恒温120℃搅拌至原料反应完全。将反应体系降至室温，加入甲基叔丁基醚(1.5L)，搅拌10分钟后过滤。滤液中加入水(2.5L)，并用甲基叔丁基醚(1L×3)。合并有机相并用盐水(2L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色油状粗品化合物9(630g粗品)，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例4化合物10的制备
将化合物9(790g粗品)溶于乙醇(3.16L)中，室温下逐滴加入氢氧化钠溶液(6N，1.23L)，滴加完毕后搅拌回流过夜。将反应液浓缩至1.2L，加入水(1L)和甲基叔丁基醚(2L)搅拌5分钟后静置分层，有机相用水(500mL×3)反萃取，合并水相，并用甲基叔丁基醚(1L×4)洗涤，0～10℃水相中加入盐酸调节pH至2～3，有大量固体析出。加入乙酸乙酯(3L)搅拌至析出固体全溶，分层分液后，水相用乙酸乙酯(2L)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品化合物10，室温下用甲基叔丁基醚(500mL)粉碎粗品得到白色固体纯品化合物10(114g，自化合物6至化合物10四步反应总收率72.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.05-7.97(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.13-7.05(m,2H),4.28-4.14(m,1H),4.10-3.92(m,1H),3.86-3.68(m,1H),2.73(s,3H),2.48-2.30(m,2H),1.98-1.86(s,1H),1.59-1.54(d,3H,J＝6.8Hz),1.37(s,9H),1.29-1.15(m,2H),1.00-0.85(m,2H).
实施例5化合物11的制备
氮气保护下，将(R)-MeCBS(2.64L，2.64mol)在-10～0℃加入到硼烷二甲硫醚(880mL，8.8mol)的四氢呋喃(10L)溶液中，保持低温条件，将化合物6(2kg，8.8mol)逐滴滴加到反应体系中，滴加完毕后，反应体系0℃搅拌10分钟。依次加入水(10L)和盐酸(1N，1.5L)淬灭反应，搅拌1小时后，用甲基叔丁基醚(4L×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(6L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到白色固体粗品化合物11。室温下用石油醚(5L)粉碎粗品搅拌1小时后过滤，干燥得到白色固体纯品化合物11(1.98kg，收率98％，95％ee)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.25-4.05(m,2H),3.65-3.50(m,1H),2.75-2.5(m,2H),1.85-1.75(m,1H),1.63-1.50(m,1H),1.48-1.30(m,10H),1.28-1.10(m,5H).
实施例6化合物12的制备
室温下，将化合物11(1.5kg，6.54mol)溶解于干燥的二氯甲烷(9L)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.69kg，13.08mol)，将反应液降温至0℃，氮气保护下，逐滴加入甲基磺酰氯(1124g，9.81mol)，滴加完毕后，反应体系保持0℃搅拌0.5小时，原料反应完全。反应液依次用盐酸(1N，1.5L)、水(2L)、饱和碳酸钠(2L)和食盐水(3L)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到黄色油状化合物12(1.85kg，收率92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.70-4.58(m,1H),4.30-4.05(m,2H),3.00(m,3H),2.78-2.58(m,2H),1.85-1.58(m,3H),1.45(s,9H),1.43-1.36(d,3H,J＝6.4Hz),1.35-1.15(m,2H).
实施例7化合物13的制备
将碳酸钠(1.01kg，9.52mol)加入到化合物4(120g，634mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2L)的溶液中，反应体系升温至80℃，加入化合物12(390g，1.268mol)的N,N-二甲基甲酰胺(400mL)溶液，反应体系保持80℃搅拌过夜。降至室温后，加入甲基叔丁基醚(2L)，搅拌10分钟后过滤。滤液中加入水(2.5L)分层，水相用甲基叔丁基醚(1.5L×3)萃取，合并有机相，并用盐水(2L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色油状化合物13(1.2kg粗品)，直接用于下一步。
实施例8化合物14的制备
将上一步所得的化合物13(1.2kg粗品)溶解在乙醇(4.8L)中，室温搅拌下，逐滴加入氢氧化锂溶液(6N，2.5L)，将反应液室温搅拌过夜，原料反应完全，将反应液浓缩至1.28L，加入水(1.5L)和甲基叔丁基醚(3L)，搅拌5分钟后静置分层。有机相用水(700mL×3)萃取，合并水相，用甲基叔丁基醚(1.5L×4)洗涤水相。冰水浴下，水相中加入饱和盐酸调节pH为2～3，大量固体析出，加入二氯甲烷(1.5L)至固体全部溶解，静置分液，水相用二氯甲烷(1.5L×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3L)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品化合物。将此粗品在石油醚/乙酸乙烯(5:1，1L)的混合溶解中粉碎，过滤干燥得到黄色粉末状纯品化合物14(182g，自化合物6至化合物14四步收率68％)。
1HNMR(400MHz,DMSO):δ8.05-7.97(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.13-7.05(m,2H),4.28-4.14(m,1H),4.10-3.92(m,1H),3.86-3.68(m,1H),2.73(s,3H),2.48-2.30(m,2H),1.98-1.86(s,1H),1.59-1.54(d,3H,J＝6.8Hz),1.37(s,9H),1.29-1.15(m,2H),1.00-0.85(m,2H).
实施例9化合物16的制备
氮气保护下，-10～0℃将(R)-MeCBS(718.3mL，1M甲苯溶液)加入到硼烷二甲硫醚(718.3mL，7.183mol)的四氢呋喃(4.6L)溶液中。保持低温条件，向反应体系中逐滴滴入将化合物15(920g，7.183mol)。滴加完毕后，反应体系在0～5℃搅拌10分钟。-5～0℃条件下缓慢加入盐酸(2N，4L)淬灭反应，持续搅拌6小时后加入氯化钠至饱和，加入甲基叔丁基醚(2L)搅拌5分钟后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(2L)冲洗。滤液静置分层，水相用甲基叔丁基醚萃取直至水相中检测不到目标产物。合并有机相，并用饱和食盐水(5L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到淡黄色油状粗品化合物16(846g)，无需进一步纯化，可直接用于下一步反应，化合物16的e.e.值通过实施例10中的衍生反应进行测定。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.07-3.94(m,2H),3.60-3.52(m,1H),3.43-3.32(m,2H),1.82-1.72(m,1H),1.58-1.28(m,4H),1.22-1.15(d,3H,J＝6.4Hz).
实施例10化合物17的制备
氮气保护下，将16(0.3g，2.3mmol)的DMF(5ml)溶液降温至0-10℃，加入钠氢(110mg，2.76mmol)后，反应体系升温至室温后搅拌10分钟，逐滴加入溴化苄(0.39g，2.3mmol)，氮气保护下室温搅拌1-2小时。将反应体系降至0℃，加入饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭反应，甲基叔丁基醚(15ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后柱层析(EA:PE＝1:50～1:20)分离得到无色油状化合物17(0.4g，收率80％，92％ee)
实施例11化合物18的制备
将化合物16(740g，5.69mol)溶解于二氯甲烷(8.5L)中，加入三乙胺(2.3kg，22.76mol)。将反应液降温至0～5℃，氮气保护下，缓慢滴加甲基磺酰氯(1.3kg，11.38mol)，滴加完毕后，反应体系保持低温搅拌2小时。反应液分别用盐酸(1N，8L)、水(8L)、饱和碳酸氢钠水溶液(8L)、饱和食盐水(8L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到浅棕色粗品油状物18(800g)，无需进一步纯化，可直接用于下一步反应。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.68-4.52(m,1H),4.05-3.95(m,2H),3.40-3.25(m,2H),2.99(s,3H),1.85-1.30(m,8H).
实施例11化合物19的制备
将化合物4(102g,539.5mmol)和碳酸钾(745.2g,5.4mol)溶解在N,N-二甲基苯胺(2L)中。110℃氮气保护下，向反应液中逐滴滴加将化合物18(168.75g，809.3mmol)的N,N-二甲基苯胺(500mL)溶液，滴加完毕后，反应体系升温至110℃，搅拌1小时后，将反应体系降至室温，加入乙酸乙酯(2.5L)搅拌5分钟后过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼。向滤液中加入饱和氯化铵水溶液(2.5L)，搅拌10分钟后静置分层，并用乙酸乙酯(1L×3)萃取水相。合并有机相，依次用水(2L)、饱和食盐水(2L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到浅褐色油状粗品化合物，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)，得到黄色泡沫状固体。将此泡沫状固体在乙酸乙酯/石油醚(1L,v/v＝1:10)体系中粉碎搅拌过夜，过滤，浓缩得到浅黄色固体化合物19(113.8g)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.33-8.25(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.25-7.15(m,2H),4.25-4.05(m,2H),3.85-3.75(m,4H),3.55-3.35(m,2H),2.82(s,3H),1.70-1.63(d,3H,J＝6.8Hz),1.55-1.35(m,3H),1.20-1.12(m,2H).
实施例12化合物20的制备
室温下，将氢氧化钾溶液(6N，103mL)加入到化合物19(65g，215.6mmol)的乙醇(260mL)溶液中，滴加完毕后，体系回流过夜。反应结束后，将反应体系浓缩至100mL，用水(100mL)稀释，并用甲基叔丁基醚(300mL×4)洗涤水相。将水相降温至0～10℃，缓慢加入盐酸条件pH至2～3，大量白色固体析出，过滤，滤饼用水(50mL×2)洗涤。将固体溶解于乙酸乙酯(800mL)中，并用水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到黄色固体化合物20(5.9g，自化合物15至化合物20四步反应总收率60％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.33-8.25(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.25-7.15(m,2H),4.25-4.05(m,2H),3.85-3.75(m,1H),3.55-3.35(m,2H),2.82(s,3H),1.70-1.63(d,3H,J＝6.8Hz),1.55-1.35(m,3H),1.20-1.12(m,2H).
本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种组蛋白甲基化酶EZH2抑制剂中间体化合物I的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将化合物1逐滴滴入还原剂的有机溶剂中，还原得到化合物2；所述还原剂选自(R)-MeCBS—硼烷二甲硫醚；
步骤2，化合物2与甲基磺酰氯在碱性条件下反应，得到化合物3；
步骤3，有机溶剂中，化合物3和化合物4通过亲核取代得到化合物5；
步骤4，化合物5水解制备化合物I；
其中Z为NH、NBoc、O、S、SO2。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述还原剂与化合物1的摩尔比为0.1～2:1，所述有机溶剂选自四氢呋喃或甲苯中的一种或两种；所述反应温度为-10～0℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，包含如下步骤：反应完成后，-5～0℃条件下缓慢加入盐酸淬灭反应，加入甲基叔丁基醚搅拌后过滤；滤液分层后，水相用甲基叔丁基醚萃取直至水相中检测不到目标产物；合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，滤液干燥后过滤浓缩得到化合物2。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述碱可选自三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，吡啶，4-二甲氨基吡啶二异丙胺，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，钠氢中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，该反应可以加碱，所用碱可选自钠氢，二(三甲基硅基)氨基锂，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基苯胺的一种或两种。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，反应温度为80～130℃。
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