CN105664264B - 一种心脑血管支架的制备方法 - Google Patents
一种心脑血管支架的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种心脑血管支架的制备方法。该制备方法所制备的心脑血管支架能够解决现有的血管支架存在的血管支架和血管发生相对位移、抗腐蚀性能差和使血管功能受损、易损伤细胞造成血管硬化等问题，而且强度适中、加工塑性较好，机械强度和体积能够达到临床的要求，并可通过对该支架的表面处理，使其作为药物的载体，能靶定位缓释药物。同时，该制备方法成本相对较低，制造精度高、成型效率高。
Description
技术领域
本发明属于医学应用领域，涉及一种血管内介入治疗领域所用的合金支架的加工制造方法，特别地，涉及一种心脑血管支架的制备方法。
背景技术
目前，心脑血管常见的疾病主要有动脉狭窄、动脉瘤等，这些疾病若不及时治疗可能会导致血管堵塞、瘤体破裂，将严重危害人类的生命安全。目前支架介入术是治疗心血管疾病的主要手段之一，介入材料与人体组织相互作用研究，越来越引起人们的关注，所谓的人体组织是指血管、骨质、器官和体液等。临床上广泛使用的血管支架主要有金属裸支架和药物洗脱支架。
理想的金属裸支架必须具备以下特性：1)有较好的生物相容性，避免免疫排斥反应或腐蚀的发生；2)最小的促凝作用，置入后不发生凝血反应和血栓，不易引起血管壁的炎症反应和内膜增生；3)具有较好的柔韧性，容易推送到病变部位，便于置入迂曲的血管；4)支撑力强，有机械持久性，以防止血管壁弹性回缩；5)在X线下容易观察，便于了解置入的血管支架状态。
然而，裸金属支架植入术后的约6个月内会产生约25-30％的血管再狭窄，药物洗脱支架容易引起晚期血栓、易于产生支架贴壁不全等问题。另外，药物洗脱性支架中有效的药物治疗剂量总是有一定的时间期限，这段期限过后又会因为支架长期在体内存留而产生支架内再狭窄等并发症。
所以，目前心脑血管支架的研究现状是：该类血管支架在机械强度、体积、降解性能及所载药物的释放速度等方面还不能完全适应临床需要。另外，现有的血管支架在加工面比较粗糙，制造精度不高，成品率也很低，在很大程度上制约了其应用和推广。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种心脑血管支架的制备方法，该制备方法所制备的心脑血管支架能够解决现有的血管支架存在的血管支架和血管发生相对位移、抗腐蚀性能差和使血管功能受损、易损伤细胞造成血管硬化等问题，而且强度适中、加工塑性较好，机械强度和体积能够达到临床的要求，并可通过对该支架的表面处理，使其作为药物的载体，能靶定位缓释药物。同时，该制备方法成本相对较低，制造精度高、成型效率高。
本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案是一种心脑血管支架的制备方法，包括以下步骤：
(1)配备原料，该心脑血管支架中的合金成分的重量百分比为锆1.5％～2.5％，钼1％～2％，铌3.5％～4.5％，其余为镁和钛，其中镁和钛的重量比为2∶1；
(2)将高温熔炼炉内温度调为1700～1900℃，当温度升到800℃时，向高温熔炼炉内加入除镁之外的上述重量比的合金成分，在1700～1900℃熔炼1.5～2.5h，并将表面的浮渣去除；保持升温速率为60～80℃/min，再升高高温熔炼炉内温度为2200～2500℃，再在该温度下熔炼2～3h；将高温熔炼炉降温，降至温度为720～750℃，再加入上述重量比的镁，在该温度下熔炼1.5～2.5h；在整个熔炼过程中高温感应熔炼炉内通有Ar气作为保护气；然后进行浇铸，得到合金铸锭；
(3)将步骤(2)中得到的合金铸锭在330℃～380℃进行挤压20～30min，挤压比为7～9，挤压速度为25～28mm/s；保持降温速率为50～60℃/min，降温至160℃～180℃，再挤压合金铸锭15～20min，挤压比为5～7，挤压速度为18～20mm/s；保持降温速率为50～60℃/min，降温至30℃～40℃，再挤压合金铸锭10～15min，挤压比为4.5～5.5，挤压速度为12～15mm/s；然后将挤压后的合金铸锭机械加工成坯件；
(4)对坯件进行三道次冷拉拔工艺处理，冷拉拔工艺过程中两次再结晶退火间坯件的累积冷变形量为45～50％，再结晶退火温度为240～260℃，退火时间为20～25min，最后一次冷拉拔累积冷变形量为55～58％，然后对坯件置于热处理炉中在真空或惰性保护气氛下进行去应力退火，去应力退火的温度为280～320℃，去应力退火的时间为40～50min，之后支架随炉冷却；
(5)采用激光切割的铣削加工将去应力退火后的坯件加工成支架，将坯件的待切割部位及其周围置于惰性气体的保护中，所述的惰性气体为氩气或纯度为不低于99.99％的高纯氮，激光通过激光器发射传输，并形成聚焦光斑；之后采用氢氟化铵、磷酸和去离子水的混合清洗液对支架表面进行超声波清洗50～80min，1升清洗液的成分配比为：氢氟化铵60～70g、磷酸220～230ml，其余为去离子水；
(6)将步骤(5)中处理过的支架进行流体抛光去毛刺，采用硫酸镍、三氧化铬、磷钼酸、硫酸和去离子水的混合抛光液加热到50～70℃对该支架进行电化学抛光，抛光时使用的直流电压为10～15V，抛光时间为30～40秒，1升抛光液的成分配比为：硫酸镍2～3g，三氧化铬10～13g，磷钼酸5～6g，硫酸500～600ml，其余为去离子水；抛光之后对支架进行干燥；
(7)在20～25℃用分析纯的酸准确配制0.5～1mol/L腐蚀液，并对腐蚀液进行标定；将步骤(6)中已处理过的支架浸入到已标定好浓度的腐蚀液中25h～30h，取出后用去离子水清洗，干燥，得到均匀、多个微孔且平均孔径在1.5～2μm的支架；
(8)将无水乙醇和氢氟酸混合，搅拌至均匀，再加入钛酸四丁酯混匀得溶液，其中氢氟酸浓度为0.2～0.3mol/L，钛酸四丁酯浓度为0.15～0.25mol/L；向该溶液中加入其1/100～1/50体积的去离子水溶液，该去离子水溶液中溶有氟化盐，其浓度为0.2～0.3mol/L；将步骤(7)中处理过的支架放入其中，水热反应12～15h，取出支架，用去离子水冲洗干净，干燥，在支架表面形成涂层；
(9)在常温下，用易挥发的有机溶剂与血管支架要承载的药物，配制质量浓度为2～5％的有机溶液，然后进行超声振荡20～25min，超声波频率为35～45kHz；将步骤(8)中处理过的支架放入溶有要承载药物的有机溶液中，温度调控在70～80℃内，保持40～50min的超声周期性振荡，其中每次超声振荡8～12min，停止超声处理5min，超声波频率为52～55kHz，使得药物分子吸附于支架表面；
(10)取出该支架，放于真空干燥箱中，在50～80℃干燥20～25min，即得最终的心脑血管支架。
优选的，所述坯件为管坯，管坯的壁厚为0.35～0.4mm，管坯的外径为3.5～4.0mm；所述腐蚀液为盐酸溶液。
在上述任一方案中优选的是，所述激光的聚焦光斑的直径为35～45μm，激光的功率为160～180W。
在上述任一方案中优选的是，所述水热反应温度为150～180℃，所述氟化盐为NH4F，所述水热反应在具有由热塑性树脂制成的内衬的高压釜中进行。
在上述任一方案中优选的是，所述的承载药物为促内皮细胞生长因子、抗生素、抗凝药物分子、溶解纤维蛋白药物分子、消炎药物分子、紫杉醇、非类固醇药物分子中的一种或多种。
在上述任一方案中优选的是，所述步骤(5)中还可采用机械切割来代替激光切割来加工支架，在步骤(10)之后还可进行该心脑血管支架的有效性实验和体外释放测定。
本发明制备的血管支架中含有少量杂质，主要杂质为Mn、Fe、Si、Cu和Ni，杂质的质量百分比为0.003％。
本发明的方法在步骤(7)中将支架浸入到腐蚀液中，置放一定时间后在支架表面就能形成均匀、多个微孔；然后又在步骤(8)中在形成微孔的支架表面上形成氧化钛涂层，均匀致密、纯度高，与基底结合力强，具有优良的耐腐蚀性，支架的微孔结构和涂层特殊的纳米片状结构，共同提高了血管支架的载药性能。
本发明是根据多年的试验和经验所得各成分的配比和具体的步骤，并不是将各成分简单叠加和步骤的随意组合，而是根据各成分的相互作用原则进行的相应选择，并且确定了最佳的制造步骤，因此，本发明具有显著的意义。
本发明的有益效果：
1.本发明大幅度提高了血管支架的抗腐蚀性能、屈服强度和塑性，而且满足了临床对血管支架消溶速度及时间要求，消除了血管硬化的问题，同时还具有较高的安全性和可靠性。
2.本发明的方法制备的合金具有适中的强度、较低的弹模量、较高的塑性和相对较低的成本，其综合性能通过固溶时效处理可实现较大范围的调整。因此，本发明制备的血管支架可用于人体心脑血管疾病。
3.本发明所述的制备方法提高了血管支架的体内寿命，保证了其力学支撑疏通血管的功效，可以更为有效紧密地沉积和装载药物分子，并能吸收一部分支架表面血液流场的流动能量，制备的血管支架能起到抗凝血、溶血栓、抑肿瘤、促内皮化等防止血管再狭窄的功效。该制备方法简单，工艺简单可控，适于规模化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步描述，但要求保护的范围并不局限于此。
实施例1
一种心脑血管支架的制备方法，包括以下步骤：
(1)配备原料，该心脑血管支架中的合金成分的重量百分比为锆1.5％，钼2％，铌3.5％，其余为镁和钛，其中镁和钛的重量比为2∶1；
(2)将高温熔炼炉内温度调为1900℃，当温度升到800℃时，向高温熔炼炉内加入除镁之外的上述重量比的合金成分，在1900℃熔炼1.5h，并将表面的浮渣去除；保持升温速率为80℃/min，再升高高温熔炼炉内温度为2200℃，再在该温度下熔炼3h；将高温熔炼炉降温，降至温度为720℃，再加入上述重量比的镁，在该温度下熔炼2.5h；在整个熔炼过程中高温感应熔炼炉内通有Ar气作为保护气；然后进行浇铸，得到合金铸锭；
(3)将步骤(2)中得到的合金铸锭在330℃进行挤压30min，挤压比为7，挤压速度为28mm/s；保持降温速率为50℃/min，降温至180℃，再挤压合金铸锭15min，挤压比为7，挤压速度为18mm/s；保持降温速率为60℃/min，降温至30℃，再挤压合金铸锭15min，挤压比为4.5，挤压速度为15mm/s；然后将挤压后的合金铸锭机械加工成坯件；
(4)对坯件进行三道次冷拉拔工艺处理，冷拉拔工艺过程中两次再结晶退火间坯件的累积冷变形量为45％，再结晶退火温度为260℃，退火时间为20min，最后一次冷拉拔累积冷变形量为58％，然后对坯件置于热处理炉中在真空或惰性保护气氛下进行去应力退火，去应力退火的温度为280℃，去应力退火的时间为50min，之后支架随炉冷却；
(5)采用激光切割的铣削加工将去应力退火后的坯件加工成支架，将坯件的待切割部位及其周围置于惰性气体的保护中，所述的惰性气体为氩气或纯度为不低于99.99％的高纯氮，激光通过激光器发射传输，并形成聚焦光斑；之后采用氢氟化铵、磷酸和去离子水的混合清洗液对支架表面进行超声波清洗50min，1升清洗液的成分配比为：氢氟化铵70g、磷酸220ml，其余为去离子水；
(6)将步骤(5)中处理过的支架进行流体抛光去毛刺，采用硫酸镍、三氧化铬、磷钼酸、硫酸和去离子水的混合抛光液加热到70℃对该支架进行电化学抛光，抛光时使用的直流电压为10V，抛光时间为40秒，1升抛光液的成分配比为：硫酸镍2g，三氧化铬13g，磷钼酸5g，硫酸600ml，其余为去离子水；抛光之后对支架进行干燥；
(7)在20～25℃用分析纯的酸准确配制0.5mol/L腐蚀液，并对腐蚀液进行标定；将步骤(6)中已处理过的支架浸入到已标定好浓度的腐蚀液中30h，取出后用去离子水清洗，干燥，得到均匀、多个微孔且平均孔径在1.5μm的支架；
(8)将无水乙醇和氢氟酸混合，搅拌至均匀，再加入钛酸四丁酯混匀得溶液，其中氢氟酸浓度为0.3mol/L，钛酸四丁酯浓度为0.15mol/L；向该溶液中加入其1/100体积的去离子水溶液，该去离子水溶液中溶有氟化盐，其浓度为0.2mol/L；将步骤(7)中处理过的支架放入其中，水热反应15h，取出支架，用去离子水冲洗干净，干燥，在支架表面形成涂层；
(9)在常温下，用易挥发的有机溶剂与血管支架要承载的药物，配制质量浓度为2％的有机溶液，然后进行超声振荡25min，超声波频率为35kHz；将步骤(8)中处理过的支架放入溶有要承载药物的有机溶液中，温度调控在80℃内，保持40min的超声周期性振荡，其中每次超声振荡12min，停止超声处理5min，超声波频率为52kHz，使得药物分子吸附于支架表面；
(10)取出该支架，放于真空干燥箱中，在80℃干燥20min，即得最终的心脑血管支架。
所述坯件为管坯，管坯的壁厚为0.4mm，管坯的外径为3.5mm；所述腐蚀液为盐酸溶液。
所述激光的聚焦光斑的直径为45μm，激光的功率为160W。
所述水热反应温度为180℃，所述氟化盐为NH4F，所述水热反应在具有由热塑性树脂制成的内衬的高压釜中进行。
所述的承载药物为促内皮细胞生长因子、抗生素、抗凝药物分子、溶解纤维蛋白药物分子中的一种。
所述步骤(5)中还可采用机械切割来代替激光切割来加工支架，在步骤(10)之后还可进行该心脑血管支架的有效性实验和体外释放测定。
实施例2
一种心脑血管支架的制备方法，包括以下步骤：
(1)配备原料，该心脑血管支架中的合金成分的重量百分比为锆2.5％，钼1％，铌4.5％，其余为镁和钛，其中镁和钛的重量比为2∶1；
(2)将高温熔炼炉内温度调为1700℃，当温度升到800℃时，向高温熔炼炉内加入除镁之外的上述重量比的合金成分，在1700℃熔炼2.5h，并将表面的浮渣去除；保持升温速率为60℃/min，再升高高温熔炼炉内温度为2500℃，再在该温度下熔炼2h；将高温熔炼炉降温，降至温度为750℃，再加入上述重量比的镁，在该温度下熔炼1.5h；在整个熔炼过程中高温感应熔炼炉内通有Ar气作为保护气；然后进行浇铸，得到合金铸锭；
(3)将步骤(2)中得到的合金铸锭在380℃进行挤压20min，挤压比为9，挤压速度为25mm/s；保持降温速率为60℃/min，降温至160℃，再挤压合金铸锭20min，挤压比为5，挤压速度为20mm/s；保持降温速率为50℃/min，降温至40℃，再挤压合金铸锭10min，挤压比为5.5，挤压速度为12mm/s；然后将挤压后的合金铸锭机械加工成坯件；
(4)对坯件进行三道次冷拉拔工艺处理，冷拉拔工艺过程中两次再结晶退火间坯件的累积冷变形量为50％，再结晶退火温度为240℃，退火时间为25min，最后一次冷拉拔累积冷变形量为55％，然后对坯件置于热处理炉中在真空或惰性保护气氛下进行去应力退火，去应力退火的温度为320℃，去应力退火的时间为400min，之后支架随炉冷却；
(5)采用激光切割的铣削加工将去应力退火后的坯件加工成支架，将坯件的待切割部位及其周围置于惰性气体的保护中，所述的惰性气体为氩气或纯度为不低于99.99％的高纯氮，激光通过激光器发射传输，并形成聚焦光斑；之后采用氢氟化铵、磷酸和去离子水的混合清洗液对支架表面进行超声波清洗80min，1升清洗液的成分配比为：氢氟化铵60g、磷酸230ml，其余为去离子水；
(6)将步骤(5)中处理过的支架进行流体抛光去毛刺，采用硫酸镍、三氧化铬、磷钼酸、硫酸和去离子水的混合抛光液加热到50℃对该支架进行电化学抛光，抛光时使用的直流电压为15V，抛光时间为30秒，1升抛光液的成分配比为：硫酸镍3g，三氧化铬10g，磷钼酸6g，硫酸500ml，其余为去离子水；抛光之后对支架进行干燥；
(7)在25℃用分析纯的酸准确配制0.5mol/L腐蚀液，并对腐蚀液进行标定；将步骤(6)中已处理过的支架浸入到已标定好浓度的腐蚀液中30h，取出后用去离子水清洗，干燥，得到均匀、多个微孔且平均孔径在1.5μm的支架；
(8)将无水乙醇和氢氟酸混合，搅拌至均匀，再加入钛酸四丁酯混匀得溶液，其中氢氟酸浓度为0.3mol/L，钛酸四丁酯浓度为0.15mol/L；向该溶液中加入其1/50体积的去离子水溶液，该去离子水溶液中溶有氟化盐，其浓度为0.3mol/L；将步骤(7)中处理过的支架放入其中，水热反应12h，取出支架，用去离子水冲洗干净，干燥，在支架表面形成涂层；
(9)在常温下，用易挥发的有机溶剂与血管支架要承载的药物，配制质量浓度为5％的有机溶液，然后进行超声振荡20min，超声波频率为45kHz；将步骤(8)中处理过的支架放入溶有要承载药物的有机溶液中，温度调控在70℃内，保持50min的超声周期性振荡，其中每次超声振荡8min，停止超声处理5min，超声波频率为55kHz，使得药物分子吸附于支架表面；
(10)取出该支架，放于真空干燥箱中，在50℃干燥25min，即得最终的心脑血管支架。
所述坯件为管坯，管坯的壁厚为0.35mm，管坯的外径为4.0mm；所述腐蚀液为盐酸溶液。
所述激光的聚焦光斑的直径为35μm，激光的功率为180W。
所述水热反应温度为150℃，所述氟化盐为NH4F，所述水热反应在具有由热塑性树脂制成的内衬的高压釜中进行。
所述的承载药物为促内皮细胞生长因子、溶解纤维蛋白药物分子、消炎药物分子、紫杉醇、非类固醇药物分子中的多种。
在步骤(10)之后还可进行该心脑血管支架的有效性实验和体外释放测定。
实施例3
一种心脑血管支架的制备方法，包括以下步骤：
(1)配备原料，该心脑血管支架中的合金成分的重量百分比为锆2％，钼1.5％，铌4％，其余为镁和钛，其中镁和钛的重量比为2∶1；
(2)将高温熔炼炉内温度调为1800℃，当温度升到800℃时，向高温熔炼炉内加入除镁之外的上述重量比的合金成分，在1800℃熔炼2h，并将表面的浮渣去除；保持升温速率为70℃/min，再升高高温熔炼炉内温度为2350℃，再在该温度下熔炼2.5h；将高温熔炼炉降温，降至温度为740℃，再加入上述重量比的镁，在该温度下熔炼2h；在整个熔炼过程中高温感应熔炼炉内通有Ar气作为保护气；然后进行浇铸，得到合金铸锭；
(3)将步骤(2)中得到的合金铸锭在350℃进行挤压25min，挤压比为8，挤压速度为26mm/s；保持降温速率为55℃/min，降温至170℃，再挤压合金铸锭18min，挤压比为6，挤压速度为19mm/s；保持降温速率为55℃/min，降温至35℃，再挤压合金铸锭12min，挤压比为5，挤压速度为13mm/s；然后将挤压后的合金铸锭机械加工成坯件；
(4)对坯件进行三道次冷拉拔工艺处理，冷拉拔工艺过程中两次再结晶退火间坯件的累积冷变形量为48％，再结晶退火温度为250℃，退火时间为22min，最后一次冷拉拔累积冷变形量为57％，然后对坯件置于热处理炉中在真空或惰性保护气氛下进行去应力退火，去应力退火的温度为300℃，去应力退火的时间为45min，之后支架随炉冷却；
(5)采用激光切割的铣削加工将去应力退火后的坯件加工成支架，将坯件的待切割部位及其周围置于惰性气体的保护中，所述的惰性气体为氩气或纯度为不低于99.99％的高纯氮，激光通过激光器发射传输，并形成聚焦光斑；之后采用氢氟化铵、磷酸和去离子水的混合清洗液对支架表面进行超声波清洗60min，1升清洗液的成分配比为：氢氟化铵65g、磷酸225ml，其余为去离子水；
(6)将步骤(5)中处理过的支架进行流体抛光去毛刺，采用硫酸镍、三氧化铬、磷钼酸、硫酸和去离子水的混合抛光液加热到60℃对该支架进行电化学抛光，抛光时使用的直流电压为12V，抛光时间为35秒，1升抛光液的成分配比为：硫酸镍2.5g，三氧化铬11g，磷钼酸5.5g，硫酸550ml，其余为去离子水；抛光之后对支架进行干燥；
(7)在23℃用分析纯的酸准确配制0.7mol/L腐蚀液，并对腐蚀液进行标定；将步骤(6)中已处理过的支架浸入到已标定好浓度的腐蚀液中28h，取出后用去离子水清洗，干燥，得到均匀、多个微孔且平均孔径在1.7μm的支架；
(8)将无水乙醇和氢氟酸混合，搅拌至均匀，再加入钛酸四丁酯混匀得溶液，其中氢氟酸浓度为0.25mol/L，钛酸四丁酯浓度为0.2mol/L；向该溶液中加入其1/80体积的去离子水溶液，该去离子水溶液中溶有氟化盐，其浓度为0.25mol/L；将步骤(7)中处理过的支架放入其中，水热反应14h，取出支架，用去离子水冲洗干净，干燥，在支架表面形成涂层；
(9)在常温下，用易挥发的有机溶剂与血管支架要承载的药物，配制质量浓度为3％的有机溶液，然后进行超声振荡23min，超声波频率为40kHz；将步骤(8)中处理过的支架放入溶有要承载药物的有机溶液中，温度调控在75℃内，保持45min的超声周期性振荡，其中每次超声振荡10min，停止超声处理5min，超声波频率为53kHz，使得药物分子吸附于支架表面；
(10)取出该支架，放于真空干燥箱中，在70℃干燥24min，即得最终的心脑血管支架。
所述坯件为管坯，管坯的壁厚为0.38mm，管坯的外径为3.7mm；所述腐蚀液为盐酸溶液。
所述激光的聚焦光斑的直径为40μm，激光的功率为170W。
所述水热反应温度为160℃，所述氟化盐为NH4F，所述水热反应在具有由热塑性树脂制成的内衬的高压釜中进行。
所述的承载药物为促内皮细胞生长因子、抗生素中的一种或多种。
在步骤(10)之后还可进行该心脑血管支架的有效性实验和体外释放测定。
上述实施例中的激光切割可采用半导体泵浦YAG激光器和光纤激光器共同发射激光来进行，可实现更加的切割效果。
生物相容性试验
模拟体液的配制方法是：在溶剂水中将0.06g/L的KH2PO4、0.09g/L的Na2HPO4·12H2O、0.19g/L的CaCl2·2H2O、0.20g/L的MgSO4·7H2O、0.40g/L的KCl、0.35g/L的NaHCO3、8.00g/L的NaCl和1.00g/L的C6H12O6·12H2O按量配成混合溶液即为模拟体液，将本发明制得的心脑血管支架浸泡在上述模拟体液中，浸泡72小时后扫描电镜照片并进行能谱分析计算，得到本发明所制备的心脑血管支架具有优异的生物相容性。
模拟计算与实验结果表明，以上选择可适用于本发明。
本发明大幅度提高了血管支架的抗腐蚀性能、屈服强度和塑性，而且满足了临床对血管支架消溶速度及时间要求，消除了血管硬化的问题，同时还具有较高的安全性和可靠性。
本发明的方法制备的合金具有适中的强度、较低的弹模量、较高的塑性和相对较低的成本，其综合性能通过固溶时效处理可实现较大范围的调整。因此，本发明制备的血管支架可用于人体心脑血管疾病。
本发明所述的制备方法提高了血管支架的体内寿命，保证了其力学支撑疏通血管的功效，可以更为有效紧密地沉积和装载药物分子，并能吸收一部分支架表面血液流场的流动能量，制备的血管支架能起到抗凝血、溶血栓、抑肿瘤、促内皮化等防止血管再狭窄的功效。该制备方法简单，工艺简单可控，适于规模化生产。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (6)
1.一种心脑血管支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)配备原料，该心脑血管支架中的合金成分的重量百分比为锆1.5％～2.5％，钼1％～2％，铌3.5％～4.5％，其余为镁和钛，其中镁和钛的重量比为2∶1；
(2)将高温熔炼炉内温度调为1700～1900℃，当温度升到800℃时，向高温熔炼炉内加入除镁之外的上述重量比的合金成分，在1700～1900℃熔炼1.5～2.5h，并将表面的浮渣去除；保持升温速率为60～80℃/min，再升高高温熔炼炉内温度为2200～2500℃，再在该温度下熔炼2～3h；将高温熔炼炉降温，降至温度为720～750℃，再加入上述重量比的镁，在该温度下熔炼1.5～2.5h；在整个熔炼过程中高温感应熔炼炉内通有Ar气作为保护气；然后进行浇铸，得到合金铸锭；
(3)将步骤(2)中得到的合金铸锭在330℃～380℃进行挤压20～30min，挤压比为7～9，挤压速度为25～28mm/s；保持降温速率为50～60℃/min，降温至160℃～180℃，再挤压合金铸锭15～20min，挤压比为5～7，挤压速度为18～20mm/s；保持降温速率为50～60℃/min，降温至30℃～40℃，再挤压合金铸锭10～15min，挤压比为4.5～5.5，挤压速度为12～15mm/s；然后将挤压后的合金铸锭机械加工成坯件；
(4)对坯件进行三道次冷拉拔工艺处理，冷拉拔工艺过程中两次再结晶退火间坯件的累积冷变形量为45～50％，再结晶退火温度为240～260℃，退火时间为20～25min，最后一次冷拉拔累积冷变形量为55～58％，然后对坯件置于热处理炉中在真空或惰性保护气氛下进行去应力退火，去应力退火的温度为280～320℃，去应力退火的时间为40～50min，之后支架随炉冷却；
(5)采用激光切割的铣削加工将去应力退火后的坯件加工成支架，将坯件的待切割部位及其周围置于惰性气体的保护中，所述的惰性气体为氩气或纯度为不低于99.99％的高纯氮，激光通过激光器发射传输，并形成聚焦光斑；之后采用氢氟化铵、磷酸和去离子水的混合清洗液对支架表面进行超声波清洗50～80min，1升清洗液的成分配比为：氢氟化铵60～70g、磷酸220～230ml，其余为去离子水；
(6)将步骤(5)中处理过的支架进行流体抛光去毛刺，采用硫酸镍、三氧化铬、磷钼酸、硫酸和去离子水的混合抛光液加热到50～70℃对该支架进行电化学抛光，抛光时使用的直流电压为10～15V，抛光时间为30～40秒，1升抛光液的成分配比为：硫酸镍2～3g，三氧化铬10～13g，磷钼酸5～6g，硫酸500～600ml，其余为去离子水；抛光之后对支架进行干燥；
(7)在20～25℃用分析纯的酸准确配制0.5～1mol/L腐蚀液，并对腐蚀液进行标定；将步骤(6)中已处理过的支架浸入到已标定好浓度的腐蚀液中25h～30h，取出后用去离子水清洗，干燥，得到均匀、多个微孔且平均孔径在1.5～2μm的支架；
(8)将无水乙醇和氢氟酸混合，搅拌至均匀，再加入钛酸四丁酯混匀得溶液，其中氢氟酸浓度为0.2～0.3mol/L，钛酸四丁酯浓度为0.15～0.25mol/L；向该溶液中加入其1/100～1/50体积的去离子水溶液，该去离子水溶液中溶有氟化盐，其浓度为0.2～0.3mol/L；将步骤(7)中处理过的支架放入其中，水热反应12～15h，取出支架，用去离子水冲洗干净，干燥，在支架表面形成涂层；
(9)在常温下，用易挥发的有机溶剂与血管支架要承载的药物，配制质量浓度为2～5％的有机溶液，然后进行超声振荡20～25min，超声波频率为35～45kHz；将步骤(8)中处理过的支架放入溶有要承载药物的有机溶液中，温度调控在70～80℃内，保持40～50min的超声周期性振荡，其中每次超声振荡8～12min，停止超声处理5min，超声波频率为52～55kHz，使得药物分子吸附于支架表面；
(10)取出该支架，放于真空干燥箱中，在50～80℃干燥20～25min，即得最终的心脑血管支架。
2.根据权利要求1所述的心脑血管支架的制备方法，其特征在于，所述坯件为管坯，管坯的壁厚为0.35～0.4mm，管坯的外径为3.5～4.0mm；所述腐蚀液为盐酸溶液。
3.根据权利要求1或2所述的心脑血管支架的制备方法，其特征在于，所述激光的聚焦光斑的直径为35～45μm，激光的功率为160～180W。
4.根据权利要求3所述的心脑血管支架的制备方法，其特征在于，所述水热反应温度为150～180℃，所述氟化盐为NH4F，所述水热反应在具有由热塑性树脂制成的内衬的高压釜中进行。
5.根据权利要求4所述的心脑血管支架的制备方法，其特征在于，所述的承载药物为促内皮细胞生长因子、抗生素、抗凝药物分子、溶解纤维蛋白药物分子、消炎药物分子、紫杉醇、非类固醇药物分子中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的心脑血管支架的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中采用机械切割来代替激光切割来加工支架，在步骤(10)之后还进行该心脑血管支架的有效性实验和体外释放测定。
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