CN105651845A - 一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器及其制备方法,包括二氧化硅衬底、石墨烯沟道以及反应腔。制备方法包括金属电极的制作、石墨烯的湿法转移、石墨烯沟道及其保护的绝缘层的制作以及石墨烯表面通过非共价修饰方式修饰。本发明制作过程方便,修饰过程简单易于操作,应用上有着高灵敏度和较好的特异性;制作方法还可以用于制作大部分带有氨基基团的捕获探针的生物传感器,用于检测目标分子。
Description
技术领域
本发明属于生物传感器领域,特别涉及一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器及其制备方法。
背景技术
据世界卫生组织发表《世界癌症报告》称,癌症已经成为全世界人类最大的致死原因,发病率与死亡率呈持续上升的趋势,报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势,预计到2035年癌症病例可能由2012年的1400万人逐年递增至2400万人。而中国已经成为世界上癌症发病率最高的国家,中国的癌症死者约占全球的一半,是世界上癌症死者最多的国家。
癌症的早期检测可以很大程度上提高癌症患者治愈的几率。乳腺癌、子***、肺癌、喉癌、结肠癌和皮肤癌等癌症在早期可能会出现一些预警的信号,通过早期的诊断来识别这些可能的预警征兆,并迅速采取措施,对于提高癌症病例的存活率具有积极的意义。
现有技术中,基于传统生物检测手段的肿瘤标志物检测方法主要包括基于蛋白芯片、侧流免疫层析或者微流体芯片的酶联免疫吸附测定,以及采用荧光标记的检测方法。这些方法往往需要较苛刻的实验条件、复杂的实验准备过程,比较昂贵的实验设仪器和试剂,繁琐的数据采集过程,所需时间比较长,不利于临床应用中实时、快速、高效、灵敏的分析检测要求。
所以迫切需要研究基于电学的肿瘤标志物检测传感器及其制作和应用方法,为临床应用提供实时、快速、高效且灵敏的检测解决方案。
随着近年来纳米电子学的发展,硅纳米线、碳纳米管以及石墨烯等新型二维材料的出现,将生物电学检测推向了一个新的高度。石墨烯是具有单层碳原子的二维材料,而且具有很高的电学迁移率,可以稳定地进行具有特异性的探针的修饰,鉴于石墨烯的特殊结构和性质,石墨烯是作为生物电学检测的理想材料。利用石墨烯材料进行特异性的检测,需要在表面修饰具有特异性的生物探针,通过共价结合的方式在石墨烯表面进行修饰会使得石墨烯的电学性能急剧下降,限制了其应用发展。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器及其制备方法,该传感器改变传统的检测方法检测分析过程复杂、耗时长等缺点,并且可以实现实时、特异性、高灵敏度以及低成本的检测。
本发明是一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器,包括二氧化硅衬底、石墨烯沟道以及反应腔,所述二氧化硅衬底表面有金属电极,所述金属电极表面有石墨烯沟道,在石墨烯沟道表面非共价修饰1-芘丁酸琥珀酰胺酯(1-pyrenebutanoicacidsuccinimidylester);所述器件表面上有固定的反应腔。
所述二氧化硅衬底厚度为280nm-300nm。
所述金属电极通过金属沉积工艺先后沉积一层钛和一层金,所述钛的厚度为10nm,金的厚度为30nm-100nm。
所述石墨烯沟道的长为60-80μm,宽为30-40μm。
所述1-芘丁酸琥珀酰胺酯修饰过的石墨烯沟道表面再加入抗体进行修饰。
所述绝缘层为氧化铝绝缘层,厚度为20-30nm。
检测时所述反应腔中的电解液为1μM的磷酸盐缓冲液(PhosphateBufferSolution,PBS),在电解液中的栅极为饱和KCl溶液的Ag/AgCl参比电极。
本发明的一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器的制备方法,包括:
(1)在表面带有二氧化硅层的硅衬底上通过剥离工艺和电子束蒸发工艺先后沉积钛和金制得金属电极,将覆有石墨烯薄膜的铜基底通过湿法刻蚀方法腐蚀后将石墨烯薄膜转移到金属电极的表面;
(2)然后在衬底表面旋涂光刻胶,通过光刻显影定义石墨烯沟道,利用氧等离子体刻蚀石墨烯形成石墨烯沟道,刻蚀完成后用丙酮溶解保护沟道的光刻胶;
(3)在石墨烯沟道表面沉积氧化铝绝缘层,通过光刻和显影将石墨烯沟道和用于测量接触点位置的电极表面的氧化铝暴露出来,然后用氧化铝腐蚀液腐蚀,腐蚀完成后,将作为掩膜保护的光刻胶除去并进行退火处理;
(4)在完成退火的石墨烯器件的表面用密封胶固定反应腔,加入1-芘丁酸琥珀酰胺酯溶液到石墨烯的表面进行孵育,孵育完成进行第一次洗脱,然后用氮气吹干;然后在1-芘丁酸琥珀酰胺酯修饰过的石墨烯表面加入抗体进行修饰,修饰完成后进行第二次洗脱;然后加入乙醇胺进行封闭,封闭完成后,进行第三次洗脱,用氮气吹干,将修饰完成的石墨烯场效应管存放待用;
(5)在步骤(4)的石墨烯场效应管的反应腔中加入检测溶液,用电化学参比电极作为栅极,将步骤(1)中一个金属电极作为源极,另一个金属电极作为漏极,在漏极和源极之间加上电压Vds,在栅极和源极之间加上电压Vgs,即可开始检测。
所述步骤(1)中石墨烯转移的具体方法为:将表面涂有聚甲基丙烯酸甲酯PMMA通过化学气相沉积生长在铜薄膜表面的石墨烯薄膜放在过硫酸铵溶液中进行刻蚀,5~8小时后铜薄膜被刻蚀干净,将石墨烯/PMMA膜转移到去离子水中清洗,将石墨烯/PMMA薄膜转移到已经制备金属电极的二氧化硅衬底表面,将石墨烯/PMMA薄膜覆盖住两个金属电极,室温下晾干后再烘干,并在丙酮中将石墨烯表面的PMMA胶溶解。
所述过硫酸铵溶液的浓度在0.01~0.03g/ml之间为宜。
所述步骤(2)中石墨烯沟道是通过光刻工艺来定义其尺寸,并通过氧等离子体刻蚀工艺进行沟道以外的石墨烯的刻蚀,氧等离子体刻蚀的时间为5-10分钟。
所述步骤(3)中氧化铝绝缘层沉积是通过原子层沉积工艺,腐蚀液是标准的BOE溶液,退火的条件是300℃纯氩气环境,退火时间为30分钟。
所述步骤(4)中1-芘丁酸琥珀酰胺酯液的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,浓度为6mM,孵育时间为1~2个小时,孵育后采用N,N-二甲基甲酰胺进行洗脱。
所述步骤(4)中抗体是通过1-芘丁酸琥珀酰胺酯上的琥珀酰亚胺酯基团与抗体上的氨基反应形成酰胺键实现,抗体的浓度为2mg/ml,孵育后采用PBS进行洗脱。
所述步骤(4)中用于封闭的乙醇胺的浓度为0.1M,封闭时间为1小时,封闭完成后用灭菌水进行洗脱。
本发明利用液栅石墨烯场效应管可以实现对肿瘤标志物的实时检测,通过1-芘丁酸琥珀酰胺酯一端以π堆叠的方式吸附在GFET的石墨烯沟道的表面,另一端与抗体上的氨基反应,从而达到修饰捕获探针的目的,并以电化学中Ag/AgCl参比电极作为栅极在PBS溶液中进行不同目标分子的检测。通过非共价的修饰方式在表面修饰具有特异性的探针,对石墨烯本身的电学特性影响极小,使得石墨烯可以发挥其卓越的电学性能。
有益效果
本发明的制作在二氧化硅衬底上,通过半导体制作工艺易于实现;石墨烯的1-芘丁酸琥珀酰胺酯修饰过程简单易于操作,不需要其他额外的活化剂而且通用性强,可用于修饰不同的抗体和其他带有氨基的检测探针,可以根据不同的需求进行不同的修饰来实现不同目标分子的检测;通过电学的测量方法,不仅可以进行相应的抗原的特异性和灵敏度的检测,还可以进行实时的在线监测并且用于生物分子之间结合动力学的研究,具有良好的应用前景。
附图说明
图1为石墨烯修饰抗体的工艺流程;
图2为本发明肿瘤标志物检测传感器的结构示意图;
图3为本发明肿瘤标志物检测传感器源漏电流的增量随癌胚抗原(CarcinoembryonicAntigen,CEA)浓度的变化曲线;
图4为本发明肿瘤标志物检测传感器在不同的抗原中特异性的检测曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解,在阅读了本发明讲授的内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
如图2所示为一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器的实时检测***示意图。非共价修饰的石墨烯场效应管的工艺流程是在硅衬底1上热氧化一层300nm的二氧化硅2,通过剥离(lift-off)工艺和电子束蒸发工艺在二氧化硅表面制作的由10nm的钛和30nm的金组成的金属电极作为石墨烯场效应管的漏端3和源端4,通过湿法转移的方法将石墨烯薄膜转移到金属电极的表面,用丙酮将石墨烯表面的PMMA胶溶解,在金属电极表面留下石墨烯,再通过光刻和等离子刻蚀形成石墨烯沟道7(长为60μm,宽为30μm),通过原子层沉积(ALD)在金电极的表面沉积氧化铝通过光刻和腐蚀在源和漏两端分别形成保护的30nm绝缘层5和6,将器件进行退火处理(300℃纯氩气环境,退火时间为30分钟),然后在石墨烯表面进行抗体的修饰,具体的修饰过程如图1所示,其中包括交联剂1-芘丁酸琥珀酰胺酯8,抗体9以及通过抗体捕获的抗原11。反应腔10通过密封胶固定在芯片表面,其中用电化学的Ag/AgCl参比电极13作为栅极,缓冲液12作为栅极的测试溶液。通过在石墨烯场效应管的源和漏两端加上一定的电压Vds以及栅源两端加上一定的电压Vgs,然后通过检测源漏电流可以实现实时测量。
检测传感器的制备方法包括:
(1)在表面带有二氧化硅层的硅衬底上通过剥离工艺和电子束蒸发工艺先后沉积钛和金制得金属电极,将覆有石墨烯薄膜的铜基底通过湿法刻蚀方法腐蚀后将石墨烯转移到金属电极的表面;
石墨烯转移的具体方法为:将表面涂有聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)通过化学气相沉积生长在铜薄膜表面的的石墨烯薄膜放在0.03g/ml过硫酸铵溶液中进行刻蚀,5小时后铜薄膜被刻蚀干净,将石墨烯/PMMA膜转移到去离子水中清洗3次,每次5分钟,将石墨烯/PMMA薄膜转移到已经制备了金属电极的二氧化硅衬底表面,让石墨烯/PMMA薄膜覆盖住两个金属电极,室温下晾30分钟后在80℃下烘干,并在丙酮中将石墨烯表面的PMMA胶溶解;
(2)然后在衬底表面旋涂光刻胶,通过光刻工艺定义石墨烯场效应管(GFET)中石墨烯沟道的尺寸,利用氧等离子体刻蚀石墨烯形成石墨烯沟道,刻蚀完成后用丙酮溶解保护沟道的光刻胶,氧等离子体刻蚀的时间为5分钟;
(3)在石墨烯沟道表面沉积氧化铝绝缘层,通过光刻和显影将石墨烯沟道和用于测量接触点的电极表面的氧化铝暴露出来,然后用氧化铝腐蚀液腐蚀,腐蚀完成后,将作为掩膜保护的光刻胶除去并进行退火处理;选用氧化铝作为保护的绝缘层与选用光刻胶作为保护层相比可以避免光刻胶对石墨烯的污染,有利于提高器件的性能;
(4)在完成退火的石墨烯器件的表面用密封胶固定反应腔,加入1-芘丁酸琥珀酰胺酯到石墨烯的表面进行孵育,使得1-芘丁酸琥珀酰胺酯吸附在石墨烯的表面,孵育完成进行第一次洗脱,目的是将没有吸附的1-芘丁酸琥珀酰胺酯洗掉,然后用氮气吹干,然后在1-芘丁酸琥珀酰胺酯修饰过的石墨烯表面加入抗体进行修饰,修饰完成后进行第二次洗脱,将没有反应的抗体清洗掉,为了避免非特异的吸附,然后加入乙醇胺进行封闭,封闭完成后,进行第三次洗脱,将未反应的乙醇胺洗掉,用氮气吹干,将修饰完成的器件存放4℃待用;
(5)在步骤(4)的石墨烯场效应管的反应腔中加入检测溶液(1uM的PBS溶液),用电化学参比电极作为栅极,将步骤(1)中一个金属电极作为源极,另一个金属电极作为漏极,在漏极和源极之间加上电压Vds,在栅极和源极之间加上电压Vgs,然后通过检测源漏电流可以实现实时测量。
石墨烯场效应管的表面修饰流程如图1所示:利用密封胶将反应腔10固定在石墨烯场效应管的表面,滴加6mM的1-芘丁酸琥珀酰胺酯8在石墨烯场效应管(GFET)表面进行修饰,孵育1h,用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)进行清洗,用氮气吹干,本实施例选定癌胚抗原(CarcinoembryonicAntigen,CEA)的抗体(Anti-CEA)9作为石墨烯沟道的表面修饰抗体,加入2mg/ml的Anti-CEA在石墨烯沟道的表面进行孵育,完成后用PBS溶液进行洗脱,洗脱完成后,加入0.1M的乙醇胺封闭1h,封闭完成后在用灭菌水进行清洗,用氮气吹干,存放在4℃保存,采用液栅石墨烯场效应管(GFET)进行CEA抗原的检测。
具体检测抗原的流程如下:
(1)不同浓度抗原的检测,在反应腔10加入150ul的测试缓冲液12,将GFET的源极接地,在场效应管的漏极加上0.1V的电压,在场效应管的栅极加上-0.3V的电压,对石墨烯场效应管的源漏两端之间的电流进行实时监测,记录加入不同抗原浓度下电流的增量,如图3所示,最低的CEA的检测浓度可到100pg/ml;
(2)特异性的检测,测试条件与(1)中所述相同,在反应腔10中依次加入等量的PBS、特异神经烯醇化酶(NeuronSpecificEnolase,NSE)、细胞角蛋白19片段(Cytokerantin-19-fragment,CYFRA21-1)以及CEA,对石墨烯场效应管的源漏两端的电流进行实时监测,电流的变化曲线如图4所示,可以看出基于非共价修饰的石墨烯场效应管(GFET)的生物传感器具有较好的特异性。
Claims (10)
1.一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器,包括二氧化硅衬底、石墨烯沟道以及反应腔,其特征在于:所述二氧化硅衬底表面有金属电极,所述金属电极表面有石墨烯沟道,在石墨烯沟道表面非共价修饰1-芘丁酸琥珀酰胺酯;所述器件表面上有固定的反应腔。
2.根据权利要求1所述的一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器,其特征在于:所述二氧化硅衬底厚度为280nm-300nm。
3.根据权利要求1所述的一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器,其特征在于:所述金属电极通过金属沉积工艺先后沉积一层钛和一层金,所述钛的厚度为10nm,金的厚度为30nm-100nm。
4.根据权利要求1所述的一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器,其特征在于:所述石墨烯沟道的长为60-80μm,宽为30-40μm。
5.根据权利要求1所述的一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器,其特征在于:所述1-芘丁酸琥珀酰胺酯修饰过的石墨烯沟道表面再加入抗体进行修饰。
6.根据权利要求1所述的一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器,其特征在于:所述金属电极表面有一层绝缘层,绝缘层为氧化铝,厚度为20-30nm。
7.根据权利要求1所述的一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器,其特征在于:检测时所述反应腔中的电解液为1μM的磷酸盐缓冲液,在电解液中的栅极为饱和KCl溶液的Ag/AgCl参比电极。
8.一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器的制备方法,包括:
(1)在表面带有二氧化硅层的硅衬底上通过剥离工艺和电子束蒸发工艺先后沉积钛和金制得金属电极,将覆有石墨烯薄膜的铜基底通过湿法刻蚀方法腐蚀后将石墨烯薄膜转移到金属电极的表面;
(2)然后在衬底表面旋涂光刻胶,通过光刻显影定义石墨烯沟道,利用氧等离子体刻蚀石墨烯形成石墨烯沟道,刻蚀完成后用丙酮溶解保护沟道的光刻胶;
(3)在石墨烯沟道表面沉积氧化铝绝缘层,通过光刻和显影将石墨烯沟道和用于测量接触点的电极表面的氧化铝暴露出来,然后用氧化铝腐蚀液腐蚀,腐蚀完成后,将作为掩膜保护的光刻胶除去并进行退火处理;
(4)在完成退火的石墨烯器件的表面固定反应腔,加入1-芘丁酸琥珀酰胺酯溶液到石墨烯的表面进行孵育,孵育完成进行第一次洗脱;然后在1-芘丁酸琥珀酰胺酯修饰过的石墨烯表面加入抗体进行修饰,修饰完成后进行第二次洗脱;然后加入乙醇胺进行封闭,封闭完成后,进行第三次洗脱,将修饰完成的石墨烯场效应管存放待用;
(5)在步骤(4)的石墨烯场效应管的反应腔中加入电解液作为检测溶液,用电化学参比电极作为栅极,将步骤(1)中一个金属电极作为源极,另一个金属电极作为漏极,在漏极和源极之间加上电压Vds,在栅极和源极之间加上电压Vgs,即可开始检测。
9.根据权利要求8所述的一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中石墨烯转移的具体方法为:将表面涂有聚甲基丙烯酸甲酯PMMA通过化学气相沉积生长在铜薄膜表面的石墨烯薄膜放在过硫酸铵溶液中进行刻蚀,5~8小时后铜薄膜被刻蚀干净,将石墨烯/PMMA膜转移到去离子水中清洗,将石墨烯/PMMA薄膜转移到已经制备金属电极的二氧化硅衬底表面,将石墨烯/PMMA薄膜覆盖住两个金属电极,室温下晾干后再烘干,并在丙酮中将石墨烯表面的PMMA胶溶解。
10.根据权利要求8所述的一种基于非共价修饰的石墨烯场效应管的肿瘤标志物检测传感器的制备方法,其特征在于:所述步骤(4)中1-芘丁酸琥珀酰胺酯溶液的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,浓度为6mM,孵育时间为1~2个小时,孵育后采用N,N-二甲基甲酰胺进行洗脱,每次洗脱完成后用氮气吹干。
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