CN105646544A - 一种头孢替坦二钠及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种头孢替坦二钠及其中间体的制备方法，将市售原料4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)和7-MAC(3)进行缩合反应制得化合物4，再经过脱保护、成盐制得头孢替坦二钠(1)。本发明还提供了化合物2的制备方法。该路线避免了常规路线污染环境的氯化试剂的使用，具有工艺路线简单，降低工艺成本，产品总收率提高，环境友好的特点，适合于工业化生产。

Description

一种头孢替坦二钠及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种头孢替坦二钠及其中间体的制备方法。
背景技术
头孢替坦二钠是一种抗生素，具有如式1所示的结构，最先由日本藤泽公司于1979年研制，上世纪80年代末首先在日本上市。1985年12月27日在美国上市。
头孢替坦是迄今为止第二代头孢菌素(头霉素)中半衰期最长的药物。头孢替坦与青霉素结合蛋白具有很强的亲和力和结合性，它阻断细菌细胞壁粘肽的合成，从而发挥其抗菌活性。由于其β-内酰胺环上的7位碳原子具有甲氧基，因此对各种细菌产生的β-内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶)极为稳定，对产生β-内酰胺酶的细菌有强大抗菌作用，对革兰氏阴性菌和厌氧菌有良好抗菌作用；特别是对大肠杆菌，沙雷菌属，变形杆菌属，摩根菌属，普罗威登斯菌属，假单胞菌属，流感菌的抗菌作用比头孢美唑和头孢西丁强。因此，头孢替坦可用于治疗多种严重感染包括厌氧菌感染，特别是用于一种以上病原菌感染或厌氧菌感染。与目前应用的头孢菌素类药物(除头孢曲松外)相比，头孢替坦血浆和尿液清除半衰期最长。
现有工艺路线合成如下：
1)专利CN101050219A公开了以7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(7-MAC)为起始原料，与溴乙酰溴在低温条件下进行酰胺化反应得到7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(中间体Ⅲ)，再经过与4-羧酸-3-羟基-5-巯基异噻唑三钠反应，反应生成物经异构化、水解、成盐反应最终形成目标产物，具体的合成路线如下：
该方法合成步骤较繁琐，产品收率相对较低，不利于大规模工业化生产。
2)国外报道了另外一条合成路线，即以甲氧基7-ACA为原料，与b反应得到d，之后用二苯甲酮保护羧基，再与1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑反应制得二苯甲酮保护的替坦酸，最后用苯甲醚脱保护即可得产品a—头孢替坦，该方法合成路线如下：
该合成路线反应物b国内外没有市售的原料，首先需要制备酰氯化合物b后才能进一步参加反应，反应中需要用到具有腐蚀性的氯化试剂，不利于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种头孢替坦二钠的制备方法，其工艺简单、产品收率较高，且避免使用重污染氯化试剂，环境友好，适合于工业化生产。
本发明采用的技术方案是：
本发明的一个目的是提供了一种头孢替坦二钠的合成方法，包括以下步骤：
a、化合物2与化合物3在缩合剂及活化剂条件下反应，制得化合物4；
b、化合物4经过脱保护、成盐制得化合物1；
合成路线如下：
优选的，步骤a所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二氯化磷酸苯酯(PDCP)或二异丙基碳二亚胺(DIC)，更优选1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或二氯化磷酸苯酯(PDCP)。
优选的，步骤a所述活化剂为1-羟基苯并***(HOBT)或N，N-二异丙基乙胺。优选的，步骤a所用反应溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，步骤a所述的化合物2、化合物3、缩合剂及活化剂的摩尔比为1:1～2:1～1.2:1～1.2，更优选1:1.2:1.2:1.2。
本发明的另一个目的是提供了制备化合物2的方法，包括以下步骤：
4-羧基-5-巯基-3-羟基-异噻唑三钠(5)酸化后与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)在缚酸剂条件下进行反应，制备中间体6，其中缚酸剂选自N,N-二甲基氨基吡啶，反应溶剂选自二氯甲烷。中间体6再与1-溴代乙酸反应制备4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)。
本发明所使用的原料4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)可以通过商业途径直接从市场上购买(供应商：国威化学有限公司、江苏宇田医药有限公司)，也可以通过本发明提供的制备方法制得。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明使用现有市售原料4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸和7-MAC进行缩合反应一步法制得化合物4，其工艺简单，收率高(90％以上)；与现有技术路线2)相比，避免了具有污染性的二氯亚砜等氯化试剂的使用，有益环境和工业化生产。
(2)与现有路线相比，工艺路线简单，提高了总收率。
(3)本发明提供化合物2制备是新的合成方法，没有文献报道，工艺简单、成本低、适合工业化生成。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)的制备
室温条件下，4-羧基-5-巯基-3-羟基-异噻唑三钠(5)(24.31g，0.10mol)加入到300ml二氯甲烷中，搅拌溶解，加入6mol/L(约65ml)盐酸搅拌，使pH至2-3，加入297mgDMAP继续搅拌20分钟，随后再加入50ml叔丁醇、6ml吡啶、Boc2O(21.83g，0.10mol)，在干燥环境室温条件下搅拌反应18h，HPLC监控反应完全，旋蒸除去溶剂，得到油状物用乙酸乙酯进行萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩后，用乙醇重结晶得到中间体6(24.11g)，摩尔收率87％，HPLC纯度99.2％。
取化合物6(23.89g，0.086mol)，加入250ml丙酮，搅拌至溶解，冷至5～10℃，分批加入1-溴代乙酸，控制反应温度不大于10℃。加毕，分批加入碳酸氢钠39g，使溶液pH为8。加毕，在室温下继续搅拌6h，HPLC监控反应完全，过滤，滤液缓慢滴加到冰的5％盐酸溶液中，搅拌20分钟，过滤，滤饼用少量冰水洗涤至pH为6左右，减压干燥得到化合物2(18.79g)，摩尔收率75％，HPLC纯度91％。
实施例2
化合物4的制备
于反应瓶中依次加入化合物2(14.56g，0.05mol)、化合物3(31.48g，0.06mol)和二氯甲烷1000ml，搅拌使其溶解；加入1-羟基苯并***(HOBT)(8.11g，0.06mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)(9.31g，0.06mol)，混合物于室温搅拌反应时间18h，HPLC监控反应完全，然后旋转蒸发除去二氯甲烷，所得油状物加入1500ml乙酸乙酯和1200ml饱和碳酸氢钠溶液，分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，用***重结晶得白色固体化合物4(39.10g)，摩尔收率98％，HPLC纯度99.6％。
实施例3
化合物4的制备
于反应瓶中依次加入化合物2(14.56g，0.05mol)、化合物3(26.23g，0.05mol)和二氯甲烷1000ml，搅拌使其溶解；加入N，N-二异丙基乙胺(7.75g，0.06mol)和二氯化磷酸苯酯(PDCP)(12.66g，0.06mol)，混合物于室温搅拌反应时间32h，HPLC监控反应完全，然后旋转蒸发除去二氯甲烷，所得油状物加入1500ml乙酸乙酯和1200ml饱和碳酸氢钠溶液，分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，用***重结晶得白色固体化合物4(37.11g)，摩尔收率93％，HPLC纯度99.5％。
实施例4
化合物4的制备
于反应瓶中依次加入化合物2(14.56g，0.05mol)、化合物3(52.46g，0.10mol)和N,N-二甲基甲酰胺800ml，搅拌使其溶解；加入1-羟基苯并***(HOBT)(6.76g，0.05mol)和二异丙基碳二亚胺(DIC)(6.30g，0.05mol)，混合物于室温搅拌反应时间24h，HPLC监控反应完全，然后旋转蒸发除去N,N-二甲基甲酰胺，所得油状物加入1500ml乙酸乙酯和1200ml饱和碳酸氢钠溶液，分层，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后，用***重结晶得白色固体化合物4(35.91g)，摩尔收率90％，HPLC纯度99.2％。
实施例5
头孢替坦二钠(1)的制备
在反应瓶中加入900ml二氯甲烷、化合物4(30.18g，0.038mol)，冰水冷却至0℃，缓慢加入苯甲醚(42ml，0.38mol)和三氟乙酸(29ml，0.38mol)，在此温度下继续用少量异丙醚洗涤，30～35℃减压干燥得到白色固体，加入2000ml纯水，控制温度在10℃以下，分批加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH至6.9，搅拌至溶解，加入活性炭搅拌30分钟，过滤，滤液经0.22μ滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，粉碎后得头孢替坦二钠(1)18.59g，摩尔收率85％，HPLC纯度99.7％。
实施例6
头孢替坦二钠(1)的制备
在氮气保护下，于反应瓶中加入无水三氯化铝(31.39g，0.13mol)和苯甲醚(42ml，0.38mol)在室温进行搅拌5分钟，再加入二氯甲烷900ml在室温继续搅拌15分钟，冰水冷却至0℃，缓慢加入化合物4(30.18g，0.038mol)，加毕，在此温度下搅拌3.5h，HPLC监控反应完全后，过滤，乙酸乙酯萃取(2×900ml)，减压浓缩至400ml，加入200ml乙醇，于0℃缓慢搅拌6h，待结晶析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤2次(200ml×2)，30～35℃减压干燥得到白色固体，加入2000ml纯水，控制温度在10℃以下，分批加入饱和碳酸氢钠水溶液使pH至7，搅拌至溶解，加入活性炭搅拌30分钟，过滤，滤液经0.22μ滤膜过滤至无菌室，冷冻干燥，粉碎后得头孢替坦二钠(1)17.72g，摩尔收率81％，HPLC纯度99.5％。

Claims (8)

1.一种头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
a、化合物2与化合物3在缩合剂及活化剂条件下反应，制得化合物4；
b、化合物4经过脱保护、成盐制得化合物1；
合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于：步骤a所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、二氯化磷酸苯酯(PDCP)或二异丙基碳二亚胺(DIC)。
3.根据权利要求1所述的头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于：步骤a所述活化剂为1-羟基苯并***(HOBT)或N，N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1所述的头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于：步骤a所用的反应溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求2所述的头孢替坦二钠的制备方法，其特征在于：步骤a所述的化合物2、化合物3、缩合剂及活化剂的摩尔比为1:1～2:1～1.2:1～1.2。
6.根据权利要求1所述的化合物2的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
1)4-羧基-5-巯基-3-羟基-异噻唑三钠(5)酸化后与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)在缚酸剂条件下进行反应，制备中间体6；
2)中间体6和1-溴代乙酸反应制备化合物4-(1-氨基-3-叔丁氧基-1,3-二氧代-2-烯基)-1,3-二硫杂环丁烷-2-羧酸(2)。
7.根据权利要求6所述的化合物2的制备方法，其特征在于：步骤1)所述的缚酸剂为N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。
8.根据权利要求6所述的化合物2的制备方法，其特征在于：步骤1)反应所用的溶剂为二氯甲烷。
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