CN105646420A - 一种去氢中美菊素c衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途,所述去氢中美菊素C衍生物是具有式I结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物:
Description
技术领域
本发明涉及一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途,属于医药技术领域。
背景技术
天然产物对于新药的发现与设计、合成具有非常重要的意义,也是生物活性物质和创新药物的重要来源。根据文献报道:自从1940年以来,在全球上市销售的抗癌化疗药物中,42%是直接源自天然产物,如:紫杉醇(Taxol)、西他赛(Docetaxel)、长春瑞滨(Vinorelbine)、羟喜树碱(camptothecin)、青蒿素(Artemisinin)等,30%是天然产物的衍生物或其类似物。天然产物作为药物来源开发的优越性在于:生源合成的天然产物小分子SMNPs具有更好的与酶和受体相结合的生物相容性(biocompatibility),更容易或适合成为治疗药物的先导化合物。我国的中医药学源远流长,博大精深,是中国传统文化的代表与传统文化的瑰宝。因此,从中药中筛选出高效低毒的新型抗炎药物,进而减轻患者痛苦和改善生活质量具有非常重要的意义。
白玉兰,又名玉兰、玉堂春、望春花、白兰花等,为木兰科木兰属植物,主产于我国四川、河南、湖南等省。白玉兰不但是一种名贵的观赏植物,而且是一味良药,具有治疗泌尿***感染、支气管炎、***炎、妇女白带、虚劳久咳等作用。
去氢中美菊素C是一种新型的倍半萜类化合物,具有如下化学结构式:
关于其报道比较少,因此目前还没有关于去氢中美菊素C衍生物的相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途,以拓宽去氢中美菊素C衍生物的应用范围。
本发明所述的去氢中美菊素C衍生物为具有式I结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物:
其中:R1选自羰基、ORa、OCOORa、OCORa、OCONRaRb、OSO2Ra、OSO3Ra中的任意一种,所述Ra和Rb各自独立选自氢、烷基、卤素取代的烷基、芳基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种;R2和R3各自独立选自亚甲基、烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种;并且,当R1为羰基时,R2和R3不能同时为亚甲基。
作为优选方案,所述的去氢中美菊素C衍生物为具有式Ⅱ或式Ⅲ结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物:
其中:R4和R5各自独立选自烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种;R6选自Rc、COORc、CORc、CONRcRd、SO2Rc、SO3Rc中的任意一种,所述Rc和Rd各自独立选自氢、烷基、卤素取代的烷基、芳基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种。
作为进一步优选方案,R4和R5各自独立选自二甲胺基(-N(CH3)2)、吡咯烷基2-羧基-吡咯烷基哌啶基4-三氟甲基-哌啶基5-硝基-吲唑基咪唑基4-硝基-咪唑基1,2,4-***基中的任意一种。
作为进一步优选方案,R6选自CORc,所述Rc选自C1~C10烷基(例如:甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、正辛基、正壬基等)、C1~C6卤代烷基(例如:氯甲基、溴甲基、氯乙基、溴乙基、氟乙基、氯丁基等)、苯基、卤代或硝基取代的苯基(例如:4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-硝基-苯基等)中的任意一种。
本发明所述的去氢中美菊素C衍生物的制备,是以去氢中美菊素C为原料,通过对去氢中美菊素C进行化学修饰得到。
具体说,式Ⅱ所示去氢中美菊素C衍生物的制备,包括如下步骤:
即:以去氢中美菊素C为原料,在碱性条件下,使去氢中美菊素C与R4取代基所代表的胺发生选择性分子间迈克加成反应。
作为优选方案,反应所用碱选自哌啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或叔丁醇钾。
具体说,式Ⅲ所示去氢中美菊素C衍生物的制备,包括如下步骤:
即:
①以去氢中美菊素C为原料,使去氢中美菊素C在醇溶剂(例如:甲醇、乙醇)中与NaBH4发生选择性还原反应,得到中间体Ⅲ-A;
②使中间体Ⅲ-A溶于有机溶剂,然后在缩合剂、催化剂和缚酸剂的作用下与R6取代基所代表的酰化试剂发生缩合反应,得到中间体Ⅲ-B;
③使中间体Ⅲ-B在碱性条件下,与R5取代基所代表的胺发生选择性分子间迈克加成反应,制得式Ⅲ所示化合物。
作为优选方案,步骤②中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、苯、二氯甲烷或氯仿;所述缩合剂为N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC),所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP),所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。
作为优选方案,步骤③中反应所用碱选自哌啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或叔丁醇钾。
作为优选方案,步骤③中反应以四氢呋喃、乙腈或甲苯为反应溶剂。
实验表明:本发明所述的去氢中美菊素C衍生物可作为活性成分用于制备抗炎药物,尤其可用于制备治疗急性腹膜炎的抗炎药物。
作为优选方案,所述的去氢中美菊素C衍生物选自如下化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物:
本发明所述抗炎药物的剂型不限,只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型都可以,例如可选自:片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、糖浆、溶液、悬浮液、注射剂、酊剂、口服液、气雾剂、***剂、冲剂、丸剂、散剂等常见剂型或纳米制剂等缓释剂型。
本发明所述抗炎药物中,除了含有主要活性成分之外,还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或药学上可接受的载体,例如:可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化,以及各种制剂所必要的辅料等。
本发明中所述术语的定义如下:
术语“药学上可接受的盐”是指所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐,所述的无机酸包括但不限于:盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸;所述的有机酸包括但不限于:甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、1,5-萘二磺酸、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸,以及氨基酸;所述“药学上可接受的”是指适用于人而无过度不良副反应(如毒性、刺激和***反应),即有合理的效益/风险比的物质。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体,例如:烯醇与相应的酮。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体,例如:顺反异构体、对映异构体、构象异构体等。
术语“前体化合物”是指在体外无活性,但能够在生物体内进行代谢或化学反应转化为本发明的活性成分,从而发挥其药理作用的化合物。
与现有技术相比,本发明具有如下显著性有益效果:
本发明的研究结果显示:本发明所述的具有通式Ⅰ结构的去氢中美菊素C衍生物能明显抑制巨噬细胞RAW264.7产生IL-6、IL-1β、TNF-α、MCP-1等炎性相关细胞因子的产生,这表明所述的去氢中美菊素C衍生物具有显著的抗炎作用;同时,将所述的去氢中美菊素C衍生物用于急性腹膜炎小鼠模型时,发现其能够明显抑制实验动物血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α、MCP-1的生成作用,这表明所述的去氢中美菊素C衍生物对急性腹膜炎具有显著的抗炎作用;说明以所述的去氢中美菊素C衍生物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分可望用于制备抗炎药物,尤其是可望用于制备治疗急性腹膜炎的抗炎药物。
附图说明
图1显示了化合物Ⅱ-5在Raw264.7细胞培养体系中,对细胞因子的合成和分泌的影响;
图2显示了化合物Ⅲ-6在Raw264.7细胞培养体系中,对细胞因子的合成和分泌的影响;
图3显示了化合物Ⅱ-5在小鼠急性腹膜炎模型中对血清细胞因子分泌的影响;
图4显示了化合物Ⅲ-6在小鼠急性腹膜炎模型中对血清细胞因子分泌的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1:化合物Ⅱ-5的制备
在25mL的双颈瓶中加入去氢中美菊素C(24.4mg,0.1mmol/Lol)、4-(三氟甲基)哌啶(16.9mg,0.11mmol/Lol),然后加入2mL乙腈,在搅拌条件下,向反应体系中加入三乙胺(0.11mmol/Lol,16.0μL),氩气保护下回流反应12h,结束反应,反应液冷却到室温,减压除去溶剂,向残余物中加入二氯甲烷10mL,搅拌得到混合溶液,然后对混合溶液依次用0.5mol/L的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液与饱和食盐水各5mL进行洗涤,分离出有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到粗产物,粗产物用DCM:甲醇=7:1(体积比)的混合溶剂进行柱层析纯化,得到32.8mg白色固体化合物,即为化合物Ⅱ-5(摩尔收率82.7%);
经测试:EI-MSm/z(%)=398(M++1);
从稳定性和便于保存角度考虑,使制得的化合物Ⅱ-5成盐,即:
在25mL双颈瓶中加入制得的游离状态的化合物Ⅱ-5(30.0mg,0.075mmol/Lol)和5mL***溶液,然后在搅拌条件下向反应体系中加入0.1mol/L的盐酸(0.9mL,0.09mmol/Lol),氩气保护下于室温搅拌12h,结束反应,向反应体系中加入1mL水,然后用DCM(3×3mL)进行洗涤,分离出的水相冻干,得到29mg白色粉末状固体,即化合物Ⅱ-5盐酸盐(简称:化合物Ⅱ-5-HCL,摩尔收率89.2%)。
实施例2:化合物Ⅲ-6的制备
a)在25mL双颈瓶中加入去氢中美菊素C(24.4mg,0.1mmol/Lol)和5mL甲醇溶剂,在搅拌条件下向反应体系中加入NaBH4(6mg,0.15mmol/L),氩气保护下于室温搅拌2h,结束反应,向反应体系中加入1mL、1.0mol/L的NaHSO4溶液淬灭反应,搅拌10min之后,分离出有机相,水相用乙酸乙酯(4×5mL)进行萃取,合并有机相,用5mL饱和食盐水进行洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到粗产物,粗产物用石油醚:乙酸乙酯=3:2(体积比)的混合溶剂进行柱层析纯化,得到22.7mg白色固体化合物,即中间体Ⅲ-A(摩尔收率为92.3%);
b)在25mL双颈瓶中加入上述反应获得的中间体Ⅲ-A(20.0mg,0.08mmol/Lol)和1mL吡啶,将该反应体系用氩气保护并置于0℃冰浴中,在搅拌条件下向反应体系中加入溴乙酰氯(7.5μL,0.09mmol/Lol)的二氯甲烷溶液(2mL),室温搅拌2h,结束反应,向反应体系中加入5mL冰水淬灭反应,搅拌5min之后,分离出有机相,水相用乙酸乙酯(4×5mL)进行萃取,合并有机相,用5mL饱和食盐水进行洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到粗产物,粗产物用石油醚:乙酸乙酯=4:1(体积比)的混合溶剂进行柱层析纯化,得到26.3mg白色固体化合物,即中间体Ⅲ-6-B(摩尔收率为89.5%);
c)在25mL双颈瓶中加入上述反应制备得到的中间体Ⅲ-6-B(36.7mg,0.1mmol/Lol)、5-硝基吲唑(18.0mg,0.11mmol/Lol),然后加入2mL四氢呋喃,在搅拌条件下,向反应体系中加入1.0mol/L的t-BuOK(0.11mmol/Lol,110μL),在氩气保护下回流反应12h,结束反应,使反应液冷却到室温,减压除去溶剂,向残余物中加入二氯甲烷10mL,搅拌得到混合溶液,对混合溶液依次用0.5mol/L的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液与饱和食盐水各5mL进行洗涤,分离出有机相并用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到粗产物,粗产物用DCM:甲醇=5:1(体积比)的混合溶剂进行柱层析纯化,得到46.9mg白色固体化合物,即为化合物Ⅲ-6(摩尔收率为88.4%);
经测试:EI-MSm/z(%)=530(M)、532(M+2);
从稳定性和便于保存角度考虑,使制得的化合物Ⅲ-6成盐,即:
在25mL双颈瓶中加入制得的游离状态的化合物Ⅲ-6(40.0mg,0.075mmol/Lol)和5mLDCM溶液,然后在搅拌条件下向反应体系中加入反式马来酸(9.6mg,0.083mmol/Lol),氩气保护下于室温搅拌15h,结束反应,向反应体系中加入1mL水,然后用DCM(3×3mL)进行洗涤,分离出的水相冻干,得到37.2mg白色粉末状固体,即化合物Ⅲ-6马来酸盐(简称:化合物Ⅲ-6-MA,摩尔收率为76.7%)。
实施例3:化合物Ⅱ-5和化合物Ⅲ-6片剂的制备
将去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA各10g分别与87.5g(白湖精∶乳糖=7∶3,质量比)混合之后,加入95%的乙醇制粒,干燥,整粒(过筛),加入硬脂酸钠2.5g混合均匀之后压片,得到每片重200mg,化合物Ⅱ-5-HCl或化合物Ⅲ-6-MA的含量均为10mg的片剂。
实施例4:化合物Ⅱ-5和化合物Ⅲ-6粉针剂的制备
将去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA各1g分别与5g甘露醇溶解于170mL的注射用水中,初次混匀之后,定容到200mL,过滤所得到的溶液,装入西林瓶中,每瓶1mL,冻干,密封、灭菌,得到每支含有5mg化合物Ⅱ-5-HCl或化合物Ⅲ-6-MA的冻干粉针剂。
实施例5:化合物Ⅱ-5和化合物Ⅲ-6胶囊剂的制备
将去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA各15g分别与135g(白湖精∶乳糖=7∶3,质量比)混合之后,加入95%的乙醇制粒,干燥,整粒(过筛),装入胶囊中,每粒重150mg,化合物Ⅱ-5-HCl或化合物Ⅲ-6-MA的含量均为15mg。
实施例6:对LPS诱导RAW264.7的促炎性细胞因子和趋化因子生成的抑制作用试验
1、样品的配制
将实施例1和2制得的去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA分别用DMSO(二甲基亚砜)溶解成20mmol/L的储存溶液,进一步用无血清的DMEM细胞培养基将化合物Ⅱ-5-HCl稀释为0、2、5、10μmol/L梯度浓度的样品溶液,将化合物Ⅲ-6-MA稀释为0、5、10、20μmol/L梯度浓度的样品溶液;以100ng/mL的LPS(脂多糖)作为细胞水平实验的诱导剂。
2、实验方法
将小鼠巨噬细胞RAW264.7(购于ATCC)在37℃,5%CO2培养箱中常规培养于DMEM培养液中。
3、测定及统计方法
用ELISA方法检测各孔细胞培养上清中细胞因子的分泌情况,各组实验结果以方差分析方法(ANOVA)进行统计学分析。
4、实验结果
实验结果如图1和图2所示:
图1显示了化合物Ⅱ-5在Raw264.7细胞培养体系中,对细胞因子的合成和分泌的影响,由图1可见:化合物Ⅱ-5对小鼠巨噬细胞RAW264.7在LPS诱导下的细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1)的生成具有明显抑制作用,IC50值约为7.2μmol/L;
图2显示了化合物Ⅲ-6在Raw264.7细胞培养体系中,对细胞因子的合成和分泌的影响;由图2可见:化合物Ⅲ-6对小鼠巨噬细胞RAW264.7在LPS诱导下的细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1)的生成具有明显抑制作用,IC50值约为5.3μmol/L;
由此说明:所述的去氢中美菊素C衍生物对LPS诱导RAW264.7的促炎性细胞因子和趋化因子生成具有明显抑制作用,抗炎作用显著。
实施例7:对小鼠急性腹膜炎模型的抗炎活性的测试试验
1、样品的配制
将实施例1和2制得的去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA分别用DMSO(二甲基亚砜)溶解成40mg/mL的储存溶液,进一步用PBS(磷酸盐缓冲溶液)稀释成1mg/mL工作溶液。去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA体内实验治疗浓度分别为5或者10μg/g。以10μg/g小鼠体重的LPS诱导急性腹膜炎模型。阳性对照药物***(简称DXM)用PBS稀释成工作溶液(7μg/g)。
2、实验方法
按照分组情况,将相应的刺激剂、药物等注射入小鼠的腹腔。2h以后,摘取小鼠眼球取血。
3、测定及统计方法
用ELISA的方法检测血清中的细胞因子表达量情况,各组实验结果以方差分析方法(ANOVA)进行统计分析。
4、实验结果
实验结果如图3和图4所示:
图3显示了化合物Ⅱ-5在小鼠急性腹膜炎模型中对血清细胞因子分泌的影响;图中DHZCⅡ代表化合物Ⅱ-5,DHZC是去氢中美菊素C的缩写,由图3可见:化合物Ⅱ-5能显著抑制实验小鼠血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1的生成,IC50值约为2.5μmol/L;
图4显示了化合物Ⅲ-6在小鼠急性腹膜炎模型中对血清细胞因子分泌的影响;图中DHZCⅢ代表化合物Ⅲ-6,DHZC是去氢中美菊素C的缩写,由图4可见:化合物Ⅲ-6能显著抑制实验小鼠血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1的生成,IC50值约为1.9μmol/L;
由此说明:所述的去氢中美菊素C衍生物对急性腹膜炎具有显著的抗炎作用。
综上实验可见:由于本发明所述的去氢中美菊素C衍生物能明显抑制小鼠巨噬细胞RAW264.7在LPS诱导下的细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1)的生成,尤其能抑制急性腹膜炎模型中的试验小鼠血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1的生成;因此,本发明所述的去氢中美菊素C衍生物可望作为活性成分用于制备抗炎药物,尤其可望用于制备治疗急性腹膜炎的抗炎药物,具有明显的临床应用价值。
最后有必要在此说明的是:本领域的技术人员可以在上述实施例基础上,进行具有通式Ⅰ的去氢中美菊素C衍生物的上述活性论证实验,在此不再一一列举。此外应理解,在阅读了本发明的上述内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,但所做的等价形式同样落于本申请权利要求书所要求的保护范围。
Claims (9)
1.一种去氢中美菊素C衍生物,其特征在于:是具有式I结构的化合物或所述化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物:
其中:R1选自羰基、ORa、OCOORa、OCORa、OCONRaRb、OSO2Ra、OSO3Ra中的任意一种,所述Ra和Rb各自独立选自氢、烷基、卤素取代的烷基、芳基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种;R2和R3各自独立选自亚甲基、烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种;并且,当R1为羰基时,R2和R3不能同时为亚甲基。
2.根据权利要求1所述的去氢中美菊素C衍生物,其特征在于:是具有式Ⅱ或式Ⅲ结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物:
其中:R4和R5各自独立选自烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种;R6选自Rc、COORc、CORc、CONRcRd、SO2Rc、SO3Rc中的任意一种,所述Rc和Rd各自独立选自氢、烷基、卤素取代的烷基、芳基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的去氢中美菊素C衍生物,其特征在于:R4和R5各自独立选自二甲胺基(-N(CH3)2)、吡咯烷基2-羧基-吡咯烷基哌啶基4-三氟甲基-哌啶基5-硝基-吲唑基咪唑基4-硝基-咪唑基1,2,4-***基中的任意一种;R6选自CORc,所述Rc选自C1~C10烷基、C1~C6卤代烷基、苯基、卤代苯基或硝基取代的苯基中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的去氢中美菊素C衍生物,其特征在于:所述的去氢中美菊素C衍生物是以去氢中美菊素C为原料,通过对去氢中美菊素C进行化学修饰得到。
5.根据权利要求2所述的去氢中美菊素C衍生物,其特征在于,式Ⅱ所示去氢中美菊素C衍生物的制备包括如下步骤:
即:以去氢中美菊素C为原料,在碱性条件下,使去氢中美菊素C与R4取代基所代表的胺发生选择性分子间迈克加成反应。
6.根据权利要求2所述的去氢中美菊素C衍生物,其特征在于,式Ⅲ所示去氢中美菊素C衍生物的制备包括如下步骤:
即:
①以去氢中美菊素C为原料,使去氢中美菊素C在醇溶剂中与NaBH4发生选择性还原反应,得到中间体Ⅲ-A;
②使中间体Ⅲ-A溶于有机溶剂,然后在缩合剂、催化剂和缚酸剂的作用下与R6取代基所代表的酰化试剂发生缩合反应,得到中间体Ⅲ-B;
③使中间体Ⅲ-B在碱性条件下,与R5取代基所代表的胺发生选择性分子间迈克加成反应,制得式Ⅲ所示化合物。
7.一种权利要求1-6中任一项所述的去氢中美菊素C衍生物的用途,其特征在于:以所述的去氢中美菊素C衍生物作为活性成分用于制备抗炎药物。
8.根据权利要求7所述的用途,其特征在于:所述抗炎药物为治疗急性腹膜炎的药物。
9.根据权利要求7所述的用途,其特征在于,所述的去氢中美菊素C衍生物选自如下化合物或所述化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物中的任意一种:
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020077299A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-06-20 | Babish John G. | Combinations of sesquiterpene lactones and ditepene triepoxide lactones for synergistic inhibition of cyclooxygenase-2 |
CN101279964A (zh) * | 2008-02-29 | 2008-10-08 | 中国药科大学 | 愈创木烷型倍半萜、其制备方法及其医药用途 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020077299A1 (en) * | 2000-08-01 | 2002-06-20 | Babish John G. | Combinations of sesquiterpene lactones and ditepene triepoxide lactones for synergistic inhibition of cyclooxygenase-2 |
CN101279964A (zh) * | 2008-02-29 | 2008-10-08 | 中国药科大学 | 愈创木烷型倍半萜、其制备方法及其医药用途 |
CN101347482A (zh) * | 2008-03-07 | 2009-01-21 | 上海中创医药科技有限公司 | 杏香兔耳风提取物及其活性成分以及它们的质量控制方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
FRANCISCO A M ET AL.: "Application of Hansch’s Model to Guaianolide Ester Derivatives: A Quantitative Structure-Activity Relationship Study", 《J. AGRIC. FOOD CHEM.》 * |
RACHEL MATA ET AL.: "Sesquiterpene Lactones and Phenylpropanoids from Cosmos pringlei", 《J. NAT. PROD.》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112500381A (zh) * | 2020-12-15 | 2021-03-16 | 中国人民解放军空军军医大学 | 去氢中美菊素c衍生物及其制备方法和用途 |
CN112500381B (zh) * | 2020-12-15 | 2023-04-28 | 中国人民解放军空军军医大学 | 去氢中美菊素c衍生物及其制备方法和用途 |
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