CN105597105B - 一种菲立莫妥的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种菲立莫妥的制备方法,具体包括通过还原反应、烷基化反应和共沉淀法制备得到菲立莫妥。本发明提供的制备方法,使得制备出的菲立莫妥粒径更均一,包覆层厚度更均匀,菲立莫妥原料药更稳定,反应重现性高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,涉及一种菲立莫妥的制备方法,具体而言,包括通过还原、烷基化和共沉淀法制备得到菲立莫妥。
背景技术
贫血是人体外周血红细胞容量减少,低于正常范围下限的一种临床综合症。中国人口中的贫血患病率约为20.1%,诱发原因较多,其中半数由缺铁导致。临床上的治疗方法包括输血、药物治疗、脾切除术及造血干细胞移植等。
在药物治疗中,补铁剂对于缺铁性贫血患者的治疗作用是最为显著的。目前临床上使用的补铁剂主要包括静脉注射补铁剂与口服补铁剂。口服铁剂虽然使用较为方便,但口服生物利用度低,安全有效性差。静脉补铁剂与口服补铁剂相比,可以更好地改善患者的缺铁状况,且不良反应发生率仅为3%(口服铁剂为20%,主要为胃肠道副作用)。因此静脉补铁剂为临床上主要使用的补铁药物。
目前世界上供临床应用的静脉铁剂主要有6种,包括低分子右旋糖酐铁、高分子右旋糖酐铁、葡萄糖酸铁钠、蔗糖铁、菲立莫妥(英文名:ferumoxytol,商品名:)和羧基麦芽糖铁()。其中菲立莫妥是由聚葡萄糖山梨醇羧甲醚包裹超顺磁氧化铁形成的纳米颗粒,于2009年由FDA批准上市,用于治疗慢性肾病(CKD)成人患者的缺铁性贫血。在6种静脉铁剂中,菲立莫妥的分子量最大(750kDa),铁含量最高(元素铁30mg/mL),血液透析最难清除。在一个由700例CKD 1-5期患者参与的前瞻、双盲、交叉试验中,菲立莫妥不良反应发生率与接受生理盐水注射的患者相似。
然而,发明人发现,作为一种经聚葡萄糖山梨醇羧甲醚(polyglucose sorbitolcarboxymethylether,一种改性的葡聚糖)包裹修饰的超顺磁性氧化铁,现有技术中菲立莫妥的制备存在诸多困难,例如反应过程不易控制、产品的稳定性不高、重现性差等(WO 00/61191A2)。本发明将致力于解决上述问题。
发明内容
本发明提供了一种菲立莫妥的制备方法,包括如下步骤:
1)右旋糖酐T10经硼氢化钠还原;
2)碱性条件下,步骤1)制得的被还原的右旋糖酐T10与卤代乙酸进行烷基化反应制得聚葡萄糖山梨醇羧甲醚;
3)步骤2)制得的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚、氯化亚铁、氯化铁于水中混合,调pH至10-12,惰性气体保护下进行反应;
4)通入空气或氧气继续反应。
其中,步骤1)中右旋糖酐T10与硼氢化钠的摩尔比为1:10-50,优选1:20-40,更优选1:25-35,最优选1:30。
步骤1)中反应温度为20-40℃,优选30℃。
其中,步骤2)中,步骤1)制得的被还原的右旋糖酐T10与卤代乙酸的摩尔比为1:20-60,优选1:50。卤代乙酸优选为一卤代乙酸,更优选为一氯代乙酸、一溴代乙酸,最优选为一溴代乙酸。
步骤2)中反应温度为50-80℃,优选65-75℃,更优选70℃。
步骤2)中碱性条件可通过加入碱例如氢氧化钠或其水溶液实现,其他碱还包括氢氧化钾。卤代乙酸与碱的摩尔比为1:2-10,优选1:4。
步骤2)中制得的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚可以是其盐的形式,例如钠盐形式。
其中,步骤3)中,氯化亚铁与氯化铁可以是其水合物形式,例如四水合氯化亚铁、六水合氯化铁等,氯化亚铁与氯化铁的摩尔比为1:1.4-1.6,优选为约1:1.5;步骤2)制得的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与铁(以氯化亚铁和氯化铁的总摩尔量计)的摩尔比为1:30-50,优选1:30-40。
步骤3)中,可使用浓氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲胺、四甲基氢氧化铵、或其中一种或多种的混合物调节pH,优选采用浓氨水。
步骤3)中的反应温度为50-90℃,优选60-80℃。
本发明提供的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚中平均每摩尔聚葡萄糖山梨醇羧甲醚约含有14摩尔羧甲基(-CH2COOH)。本发明提供的菲立莫妥的制备方法,通过控制反应条件,使得制备出的菲立莫妥粒径更均一、包覆层厚度更均匀,菲立莫妥原料药更稳定,反应重现性高,也便于对进一步制备菲立莫妥静脉制剂进行质量控制。
具体实施方式
通过以下实施例进一步举例描述本发明,并不以任何方式限制本发明。对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的范围内。
MWCO(Molecular Weight Cut Off):截留分子量
实施例一 菲立莫妥的制备
步骤1:还原反应
将右旋糖酐T10(100g)溶解于水(300mL)中,加入硼氢化钠(11.3g),30℃下搅拌24h后,滴加6M HCl水溶液淬灭反应,并调节pH为6.5。将反应完毕的溶液转移入MWCO 3kDa的透析袋中,透析袋置于蒸馏水中透析24h,每隔6h更换一次蒸馏水。透析液使用MWCO 3kDa的超滤膜进行浓缩,浓缩液经过0.22μm滤膜过滤后加入无水乙醇于滤液中得到白色乳浊液,真空浓缩后得到80g白色固体物质即被还原的右旋糖酐T 10。
步骤2:烷基化反应
将步骤1制得的被还原的右旋糖酐T 10(10g)溶解于水(50mL)中,室温下加入一溴乙酸(6.95g)和50%(g/ml)NaOH水溶液(16mL)。70℃下搅拌24h后停止加热。使用6M盐酸水溶液调节pH为7.5。将反应完毕的溶液转移入MWCO 3kDa的透析袋中,透析袋置于蒸馏水中透析24h,每隔6h更换一次蒸馏水。透析液使用MWCO 3kDa的超滤膜进行浓缩,浓缩液经过0.22μm滤膜过滤后加入无水乙醇于滤液中得到白色乳浊液,真空浓缩得到9g白色固体物质即聚葡萄糖山梨醇羧甲醚钠盐。
步骤3:共沉淀法
将聚葡萄糖山梨醇羧甲醚钠盐(10g)溶解于100mL水中得到溶液X,将六水合氯化铁(6g)和四水合氯化亚铁(3g)分别溶解于30mL的蒸馏水中形成溶液Y和溶液Z。在氮气流持续通入下,依次将溶液Y和溶液Z加入溶液X中,充分混合后,搅拌30min。低温下滴加28%的浓氨水于反应溶液中,调pH至11,升温至78℃搅拌1h,得到棕黑色溶液。撤去氮气流,用空气置换,保持温度继续搅拌2h,得到棕红色溶液。停止加热与搅拌,待反应液降至室温,先后使用0.8μm和0.45μm的滤膜过滤除去大颗粒,转移入MWCO 10kDa的透析袋中进行透析(每隔5h更换一次透析使用的注射用水),48h后使用MWCO 10kDa的超滤膜对透析液进行离心浓缩,浓缩液经过0.22μm滤膜过滤两次即得到菲立莫妥的原料药28ml。
实施例二 菲立莫妥的制备
步骤1:还原反应
将右旋糖酐T10(100g)溶解于水(300mL)中,加入硼氢化钠(3.77g),30℃下搅拌24h后,滴加6M HCl水溶液淬灭反应,并调节pH为6.5。将反应完毕的溶液转移入MWCO 3kDa的透析袋中,透析袋置于蒸馏水中透析24h,每隔6h更换一次蒸馏水。透析液使用MWCO 3kDa的超滤膜进行浓缩,浓缩液经过0.22μm滤膜过滤后加入无水乙醇于滤液中得到白色乳浊液,真空浓缩后得到80g白色固体物质即被还原的右旋糖酐T 10。
步骤2:烷基化反应
将步骤1制得的被还原的右旋糖酐T10(10g)溶解于水(50mL)中,室温下加入溴乙酸(2.79g)和50%(g/ml)NaOH水溶液(7mL)。70℃下搅拌24h后停止加热。使用6M盐酸水溶液调节pH为7.5。将反应完毕的溶液转移入MWCO 3kDa的透析袋中,透析袋置于蒸馏水中透析24h,每隔6h更换一次蒸馏水。透析液使用MWCO 3kDa的超滤膜进行浓缩,浓缩液经过0.22μm滤膜过滤后加入无水乙醇于滤液中得到白色乳浊液,真空浓缩得到9g白色固体物质即聚葡萄糖山梨醇羧甲醚钠盐。
步骤3:共沉淀法
将聚葡萄糖山梨醇羧甲醚钠盐(8g)溶解于100mL水中得到溶液X,将六水合氯化铁(6g)和四水合氯化亚铁(3g)分别溶解于30mL的蒸馏水中形成溶液Y和溶液Z。在氮气流持续通入下,依次将溶液Y和溶液Z加入溶液X中,充分混合后,搅拌30min。低温下滴加28%的浓氨水于反应溶液中,调pH至11,升温至78℃搅拌1h,得到棕黑色溶液。撤去氮气流,用空气置换,保持温度继续搅拌2h,得到棕红色溶液。停止加热与搅拌,待反应液降至室温,先后使用0.8μm和0.45μm的滤膜过滤除去大颗粒,转移入MWCO 10kDa的透析袋中进行透析(每隔5h更换一次透析使用的注射用水),48h后使用MWCO 10kDa的超滤膜对透析液进行离心浓缩,浓缩液经过0.22μm滤膜过滤两次即得到菲立莫妥的原料药24ml。
实施例三 所得产品(整个胶粒)平均粒径(直径)与粒径多分散性系数的测定(仪器为Malvern Nano ZS90粒度电位分析仪,产品稀释至相同浓度后测定)
实验过程:首先准备样品,将待测产品分别加水稀释得到浓度为1mg/mL和0.1mg/mL的两种样品,并加入1mL样品于样品池中。其次运行设备与检测软件,分别检测两种不同浓度下的产品粒径,后对两种样品粒径数据取平均值,其中两种浓度的样品的粒径应比较接近,应不依赖于样品浓度。
Claims (18)
1.一种菲立莫妥的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)右旋糖酐T10经硼氢化钠还原;
2)碱性条件下,步骤1)制得的被还原的右旋糖酐T10与卤代乙酸进行烷基化反应制得聚葡萄糖山梨醇羧甲醚;
3)步骤2)制得的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚、氯化亚铁、氯化铁于水中混合,调pH至10-12,惰性气体保护下进行反应;
4)通入空气或氧气继续反应;
其中,
步骤1)中右旋糖酐T10与硼氢化钠的摩尔比为1:25-35;
步骤2)中,步骤1)制得的被还原的右旋糖酐T10与卤代乙酸的摩尔比为1:50;所述的碱性条件通过加入氢氧化钠或氢氧化钾或其水溶液实现,卤代乙酸与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1:2-10,所述的卤代乙酸选自一溴代乙酸;步骤2)中反应温度为50-80℃;
步骤3)中氯化亚铁与氯化铁的摩尔比为1:1.5;步骤2)制得的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与铁(以氯化亚铁和氯化铁的总摩尔量计)的摩尔比为1:30-40。
2.权利要求1所述的制备方法,其中步骤1)中右旋糖酐T10与硼氢化钠的摩尔比为1:30。
3.权利要求1所述的制备方法,其中步骤1)中反应温度为20-40℃。
4.权利要求1所述的制备方法,其中步骤1)中反应温度为30℃。
5.权利要求1所述的制备方法,其中步骤2)中卤代乙酸与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1:4。
6.权利要求1所述的制备方法,其中步骤2)中反应温度为65-75℃。
7.权利要求1所述的制备方法,其中步骤2)中反应温度为70℃。
8.权利要求1所述的制备方法,其中步骤3)中,使用浓氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲胺、四甲基氢氧化铵中的一种或多种的混合物调节pH。
9.权利要求1所述的制备方法,其中步骤3)中,使用浓氨水调节pH。
10.权利要求1所述的制备方法,其中步骤3)中的反应温度为50-90℃。
11.权利要求1所述的制备方法,其中步骤3)中的反应温度为60-80℃。
12.权利要求1所述的制备方法,其中步骤1)的方法包括:将100g右旋糖酐T10溶解于300mL水中,加入11.3g硼氢化钠,30℃下搅拌24h后,滴加6M HCl水溶液淬灭反应,并调节pH为6.5。
13.权利要求1所述的制备方法,其中步骤2)的方法包括:将步骤1)制得的10g被还原的右旋糖酐T10溶解于50mL水中,室温下加入6.95g一溴乙酸和16mL的50%(g/ml)NaOH水溶液,70℃下搅拌24h后停止加热,使用6M盐酸水溶液调节pH为7.5。
14.权利要求1所述的制备方法,其中步骤3)和步骤4)的方法包括:将10g聚葡萄糖山梨醇羧甲醚钠盐溶解于100mL水中得到溶液X,将6g六水合氯化铁和3g四水合氯化亚铁分别溶解于30mL的蒸馏水中形成溶液Y和溶液Z,在氮气流持续通入下,依次将溶液Y和溶液Z加入溶液X中,充分混合后,搅拌30min,低温下滴加28%的浓氨水于反应溶液中,调pH至11,升温至78℃搅拌1h,得到棕黑色溶液,撤去氮气流,用空气置换,保持温度继续搅拌2h,得到棕红色溶液。
15.权利要求1所述的制备方法,其中,
步骤1)的方法包括:将100g右旋糖酐T10溶解于300mL水中,加入11.3g硼氢化钠,30℃下搅拌24h后,滴加6M HCl水溶液淬灭反应,并调节pH为6.5;
步骤2)的方法包括:将步骤1)制得的10g被还原的右旋糖酐T10溶解于50mL水中,室温下加入6.95g一溴乙酸和16mL的50%(g/ml)NaOH水溶液,70℃下搅拌24h后停止加热,使用6M盐酸水溶液调节pH为7.5;
步骤3)和步骤4)的方法包括:将10g聚葡萄糖山梨醇羧甲醚钠盐溶解于100mL水中得到溶液X,将6g六水合氯化铁和3g四水合氯化亚铁分别溶解于30mL的蒸馏水中形成溶液Y和溶液Z,在氮气流持续通入下,依次将溶液Y和溶液Z加入溶液X中,充分混合后,搅拌30min,低温下滴加28%的浓氨水于反应溶液中,调pH至11,升温至78℃搅拌1h,得到棕黑色溶液,撤去氮气流,用空气置换,保持温度继续搅拌2h,得到棕红色溶液。
16.权利要求12或15所述的制备方法,其中步骤1)的方法还包括:将反应完毕的溶液转移入MWCO 3kDa的透析袋中,透析袋置于蒸馏水中透析24h,每隔6h更换一次蒸馏水,透析液使用MWCO 3kDa的超滤膜进行浓缩,浓缩液经过0.22μm滤膜过滤后加入无水乙醇于滤液中得到白色乳浊液,真空浓缩后得到80g被还原的右旋糖酐T10。
17.权利要求13或15所述的制备方法,其中步骤2)的方法还包括:将反应完毕的溶液转移入MWCO 3kDa的透析袋中,透析袋置于蒸馏水中透析24h,每隔6h更换一次蒸馏水,透析液使用MWCO 3kDa的超滤膜进行浓缩,浓缩液经过0.22μm滤膜过滤后加入无水乙醇于滤液中得到白色乳浊液,真空浓缩得到9g聚葡萄糖山梨醇羧甲醚钠盐。
18.权利要求14或15所述的制备方法,其中步骤3)和步骤4)的方法还包括:停止加热与搅拌,待反应液降至室温,先后使用0.8μm和0.45μm的滤膜过滤除去大颗粒,转移入MWCO10kDa的透析袋中进行透析,每隔5h更换一次透析使用的注射用水,48h后使用MWCO 10kDa的超滤膜对透析液进行离心浓缩,浓缩液经过0.22μm滤膜过滤两次得到菲立莫妥的原料药28ml。
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