CN104031170A - 一种人静脉注射用右旋糖酐铁原料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种人静脉注射用右旋糖酐铁原料及其制备方法,本发明的人注射用右旋糖酐铁由右旋糖酐经过水解、超滤或凝胶柱、氧化、络合、超滤精致,醇沉或喷雾干燥后得到。为达到人注射使用,本发明在右旋糖酐水解后进行预处理,采用超滤设备或凝胶柱分离制备绝对分子量在5000~8000的小分子右旋糖酐,对氧化剂及氧化过程进行调整,采用过氧碳酸钠为氧化剂进行氧化,采用超滤设备或凝胶柱分离进行终产品精致,由此得到重均分子量在135000~190000之间,分子量分布小于2.0,可满足人静脉注射用的右旋糖酐铁原料。
Description
技术领域
本发明涉及一种人静脉注射用右旋糖酐铁原料及其制备方法,属于多糖衍生物领域。
背景技术
全球约24.8%的人口患有贫血,中国的贫血患病率约为20.1%,其中半数是由缺铁导致的。缺铁和贫血是许多严重疾病常见的并发症,这些疾病包括慢性肾病、慢性心力衰竭、化疗引起的贫血、炎症性肠病、大量月经出血和产后出血。慢性肾病患者、育龄妇女、怀孕妇女、发育期儿童中是缺铁性贫血的高危人群。右旋糖酐铁是一种补铁剂,国内外药典均有收载,其剂型有口服片剂,有肌肉注射剂,有静脉注射液等几种。国内主要以口服为主,静脉注射液未进入实际生产。右旋糖酐铁的分子量取决于右旋糖酐的分子量及铁核大小,若分子量分布宽,则可能会引起严重的过敏反应。
人静脉注射用右旋糖酐铁最重要的两个指标为重均分子量及分子量分布。为满足人静脉注射要求,合成工艺中小分子量的右旋糖酐的制备,氧化及络合后右旋糖酐铁的处理均十分重要。
国内人静脉注射用右旋糖酐铁,因为无合格原料的原因并未有实际生产,在生产的右旋糖酐铁原料均为兽用或人用口服,临床人静脉注射主要应用进口药品科莫非。
通过水解右旋糖酐后,均控制其重均分子量在一定范围,但是绝对分子的分布可能非常宽,这直接影响后面络合的分子量分布,导致右旋糖酐铁的分子量分布更宽,无法满足静脉注射要求,只能口服,而右旋糖酐铁口服吸收效果不好。以往制备右旋糖酐铁使用的均为一定重均分子量的小分子右旋糖酐,并未对其进行精致处理;氧化型右旋糖酐的制备方法主要有几种,1、以***作为氧化剂,但***是剧毒品,毒性大;2、用碱溶液来氧化该方法的碱用量较大,而且氧化后用酸中和,酸的用量大,含盐废液多,处理难度大;3、用次氯酸钠作为氧化剂氧化右旋糖酐的方法该方法的不足之处是次氯酸钠在反应过程中产生氯离子对环境影响较大,而且用量较多,反应时间过长;4、用双氧水作为氧化剂,该方法因双氧水不稳定,含量会发生变化,因此在实际操作中很难定量,实际使用存在一定困难。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种人静脉注射用右旋糖酐铁原料及其制备方法,能满足人静脉注射的要求,而且工作稳定,污染小。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下:一种人静脉注射用右旋糖酐铁原料的制备方法,包括以下步骤:
(1)将右旋糖酐与纯化水混合后加热到100℃搅拌溶解,加入10mol/L浓盐酸水解20~60分钟,随后氢氧化钠中和至pH=7,温度降到室温,即得到重均分子量为6000~7000的右旋糖酐溶液,其中,所述右旋糖酐:水:浓盐酸的重量比为1:2~10:0.05~0.5;
(2)将步骤(1)得到的右旋糖酐溶液采用超滤设备截留或凝胶柱分离,分别将分子量大于8000、小于5000的右旋糖酐除去,得到绝对分子量为5000~8000的右旋糖酐溶液;
(3)向步骤(2)得到的右旋糖酐溶液加入过氧碳酸钠发生氧化反应,氧化反应的温度为60±10℃,氧化反应的时间为1~10小时,得到氧化右旋糖酐溶液,其中,所述过氧碳酸钠的加入的量与右旋糖酐溶液的重量体积比为0.01g/mL;
(4)向步骤(3)得到的氧化右旋糖酐溶液中同时加入质量分数为30%~50%的三氯化铁溶液及质量分数为10%~40%氢氧化钠溶液,升温至90~100℃进行络合反应,时间为2~24小时,其中,所述的右旋糖酐:三氯化铁:氢氧化钠的重量比为1:1.2~2.0:0.8~1.5;络合反应结束后,加入质量分数为5%的氢氧化钠溶液调节PH=8,随后控制温度为100℃,老化1~15小时,降至室温(室温为15~25℃)后,得到右旋糖酐铁溶液;
(5)将步骤(4)得到的右旋糖酐铁溶液采用超滤设备截留或凝胶柱分离,分别将分子量大于200000、小于5000的分子除去,得到重均分子量为135000~190000,且分子量分布小于2.0的右旋糖酐铁溶液;
(6)将步骤(5)得到右旋糖酐铁溶液浓缩后,通过醇沉或喷雾干燥的方法得到人静脉注射用右旋糖酐铁原料。
本发明是这样实现的:人注射用右旋糖酐铁由右旋糖酐经过水解、超滤或凝胶柱、氧化、络合、超滤精致,醇沉或喷雾干燥后得到。为达到人注射使用,本发明在右旋糖酐水解后进行预处理,对氧化剂及氧化过程进行调整,并对终产品进行精制。
本发明的有益效果是:采用超滤设备或凝胶柱分离制备绝对分子量在5000~8000的小分子右旋糖酐;采用过氧碳酸钠为氧化剂进行氧化;采用超滤设备或凝胶柱分离进行终产品精致。最终达到人注射使用要求。
使用过氧碳酸钠为氧化剂进行氧化可以降低传统氧化剂***带来的毒性污染,也便于氧化剂用量可以定量,避免使用过氧化氢、次氯酸钠等不稳定的氧化剂,影响工艺稳定性,利于工人操作。
在上述技术方案的基础上,本发明还可以做如下改进。
进一步,所述步骤(3)中过氧碳酸钠的加入方法为分两次等量加入,2次加入的时间间隔为0.5~3小时。
采用上述进一步方案的有益效果是可以使过氧碳酸钠缓慢释放氧气,避免氧气快速释放导致溢出,提高氧化效率。
进一步,所述步骤(4)中络合反应的温度为100℃,反应时间为6~10小时。
进一步,所述步骤(4)中老化反应的时间为2~5小时。
本发明解决上述技术问题的另一技术方案如下:一种人静脉注射用右旋糖酐铁原料,所述人静脉注射用右旋糖酐铁原料的重均分子量在135000~190000之间,且分子量分布小于2.0。
得到的人静脉注射用右旋糖酐铁原料,重均分子量在135000~190000之间,分子量分布小于2.0,可满足人静脉注射用的右旋糖酐铁原料。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
实施例1
将180g右旋糖酐加入1800ml水中,搅拌加热至100℃溶解,加入90ml,10mol/L浓盐酸水解20分钟,降温,碱(NaOH)中和至pH=7。采用超滤设备过滤得到的低分子右旋糖酐溶液,分别将分子量大于8000、小于5000的右旋糖酐过滤除去。加热右旋糖酐溶液,控制温度为70℃,分2次加入9g过氧碳酸钠,每次4.5g,间隔0.5小时,氧化1小时后降温至45℃,得到氧化右旋糖酐溶液;在搅拌下同时加入324ml质量分数为40%的三氯化铁溶液及486ml质量分数为20%的氢氧化钠溶液,所含物质的重量比,右旋糖酐:三氯化铁:氢氧化钠=1:1.2:0.9,升温至90℃进行络合反应,反应24小时,反应完毕后加入质量分数为5%的氢氧化钠溶液调PH=8,控制温度为100℃老化1小时,降温得到右旋糖酐铁溶液;通过超滤设备除去高分子量大于200000、小于5000的小分子右旋糖酐及盐,并浓缩后醇沉得到53.6g人静脉注射用右旋糖酐铁原料,重均分子量为13.4000,分布1.67。
实施例2
将180g右旋糖酐加入1800ml水中,搅拌加热至100℃溶解,加入9ml,10mol/L浓盐酸水解60分钟,降温,碱(NaOH)中和至pH=7。采用超滤设备过滤得到的低分子右旋糖酐溶液,分别将分子量大于8000、小于5000的右旋糖酐过滤除去。加热右旋糖酐溶液,控制温度为70℃,分2次加入9g过氧碳酸钠,每次4.5g,间隔0.5小时,氧化1小时后降温至45℃,得到氧化右旋糖酐溶液;在搅拌下同时加入324ml质量分数为40%的三氯化铁溶液及486ml质量分数为20%的氢氧化钠溶液,所含物质的重量比,右旋糖酐:三氯化铁:氢氧化钠=1:1.2:0.9,升温至90℃进行络合反应,反应24小时,反应完毕后加入质量分数为5%的氢氧化钠溶液调PH=8,控制温度为100℃老化1小时,降温得到右旋糖酐铁溶液;通过超滤设备除去高分子量大于200000、小于5000的小分子右旋糖酐及盐,并浓缩后醇沉得到42.8g人静脉注射用右旋糖酐铁原料,重均分子量为13.0000,分布1.52。
实例3
将180g右旋糖酐加入360ml水中,搅拌加热至100℃溶解,加入18ml,10mol/L浓盐酸水解20分钟,降温,碱(NaOH)中和至pH=7。采用超滤设备过滤得到的低分子右旋糖酐溶液,分别将分子量大于8000、小于5000的右旋糖酐过滤除去。加热右旋糖酐溶液,控制温度为50℃,分2次加入9g过氧碳酸钠,每次4.5g,间隔5小时,氧化10小时后降温至55℃,得到氧化右旋糖酐溶液;在搅拌下同时加入421ml质量分数为40%的三氯化铁溶液及613ml质量分数为20%的氢氧化钠溶液,所含物质的重量比,右旋糖酐:三氯化铁:氢氧化钠=1:2:1.5,升温至100℃进行络合反应,反应2小时,反应完毕后加入质量分数为5%的氢氧化钠溶液调PH=8,控制温度为100℃老化15小时,降温得到右旋糖酐铁溶液;通过凝胶柱分离高分子量大于200000、小于5000的小分子右旋糖酐及盐,并浓缩后醇沉得到20.3g人静脉注射用右旋糖酐铁原料,重均分子量为14.2000,分布1.39。
实例4
将180g右旋糖酐加入500ml水中,搅拌加热至100℃溶解,加入60ml,10mol/L浓盐酸水解45分钟,降温,碱(NaOH)中和至pH=7。采用超滤设备过滤得到的低分子右旋糖酐溶液,分别将分子量大于8000、小于5000的右旋糖酐过滤除去。加热右旋糖酐溶液,控制温度为55℃,分2次加入9g过氧碳酸钠,每次4.5g,间隔1小时,氧化2小时后降温至50℃,得到氧化右旋糖酐溶液;在搅拌下同时加入364ml质量分数为40%的三氯化铁溶液及512ml质量分数为20%的氢氧化钠溶液,所含物质的重量比,右旋糖酐:三氯化铁:氢氧化钠=1:1.4:1.1,升温至95℃进行络合反应,反应5小时,反应完毕后加入质量分数为5%的氢氧化钠溶液调PH=8,控制温度为100℃老化3小时,降温得到右旋糖酐铁溶液;通过凝胶柱分离除去高分子量大于20.0000,小于5000的小分子右旋糖酐及盐,并浓缩后醇沉得到28.1g人静脉注射用右旋糖酐铁原料,重均分子量为14.0000,分布1.38。
实例5
将180g右旋糖酐加入720ml水中,搅拌加热至100℃溶解,加入80ml,10mol/L浓盐酸水解40分钟,降温,碱(NaOH)中和至pH=7。采用超滤设备过滤得到的低分子右旋糖酐溶液,分别将分子量大于8000、小于5000的右旋糖酐过滤除去。加热右旋糖酐溶液,控制温度为60℃,分2次加入9g过氧碳酸钠,每次4.5g,间隔2.5小时,氧化4小时后降温至52℃,得到氧化右旋糖酐溶液;在搅拌下同时加入388ml质量分数为40%的三氯化铁溶液及562ml质量分数为20%的氢氧化钠溶液,所含物质的重量比,右旋糖酐:三氯化铁:氢氧化钠=1:1.6:1.3,升温至95℃进行络合反应,反应12小时,反应完毕后加入质量分数为5%的氢氧化钠溶液调PH=8,控制温度为100℃老化8小时,降温得到右旋糖酐铁溶液;通过超滤设备除去高分子量大于20.0000,小于5000的小分子右旋糖酐及盐,并浓缩后醇沉得到35.6g人静脉注射用右旋糖酐铁原料,重均分子量为15.7.0000,分布1.53。
实例6
将180g右旋糖酐加入1200ml水中,搅拌加热至100℃溶解,加入50ml,10mol/L浓盐酸水解50分钟,降温,碱(NaOH)中和至pH=7。采用超滤设备过滤得到的低分子右旋糖酐溶液,分别将分子量大于8000、小于5000的右旋糖酐过滤除去。加热右旋糖酐溶液,控制温度为65℃,分2次加入9g过氧碳酸钠,每次4.5g,间隔4小时,氧化8小时后降温至50℃,得到氧化右旋糖酐溶液;在搅拌下同时加入408ml质量分数为40%的三氯化铁溶液及596ml质量分数为20%的氢氧化钠溶液,所含物质的重量比,右旋糖酐:三氯化铁:氢氧化钠=1:1.8:1.4,升温至95℃进行络合反应,反应18小时,反应完毕后加入质量分数为5%的氢氧化钠溶液调PH=8,控制温度为100℃老化12小时,降温得到右旋糖酐铁溶液;通过超滤设备除去高分子量大于200000、小于5000的小分子右旋糖酐及盐,并使用喷雾干燥得到得到58.4g人静脉注射用右旋糖酐铁原料,重均分子量为13.9000,分布1.72。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种人静脉注射用右旋糖酐铁原料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将右旋糖酐与纯化水混合后加热到100℃搅拌溶解,加入10mol/L浓盐酸水解20~60分钟,随后氢氧化钠中和至pH=7,温度降到室温,即得到重均分子量为6000~7000的右旋糖酐溶液,其中,所述右旋糖酐:水:浓盐酸的重量比为1:2~10:0.05~0.5;
(2)将步骤(1)得到的右旋糖酐溶液采用超滤设备截留或凝胶柱分离,分别将分子量大于8000、小于5000的右旋糖酐除去,得到绝对分子量为5000~8000的右旋糖酐溶液;
(3)向步骤(2)得到的右旋糖酐溶液加入过氧碳酸钠发生氧化反应,氧化反应的温度为60±10℃,氧化反应的时间为1~10小时,得到氧化右旋糖酐溶液,其中,所述过氧碳酸钠的加入的量与右旋糖酐溶液的重量体积比为0.01g/mL;
(4)向步骤(3)得到的氧化右旋糖酐溶液中同时加入质量分数为30%~50%的三氯化铁溶液及质量分数为10%~40%氢氧化钠溶液,升温至90~100℃进行络合反应,时间为2~24小时;其中,所述的右旋糖酐:三氯化铁:氢氧化钠的重量比为1:1.2~2.0:0.8~1.5;络合反应结束后,加入质量分数为5%的氢氧化钠溶液调节PH=8,随后控制温度为100℃,老化1~15小时,降至室温后,得到右旋糖酐铁溶液;
(5)将步骤(4)得到的右旋糖酐铁溶液采用超滤设备截留或凝胶柱分离,分别将分子量大于200000、小于5000的分子除去,得到重均分子量为135000~190000,且分子量分布小于2.0的右旋糖酐铁溶液;
(6)将步骤(5)得到右旋糖酐铁溶液浓缩后,通过醇沉或喷雾干燥的方法得到人静脉注射用右旋糖酐铁原料。
2.根据权利要求1所述人静脉注射用右旋糖酐铁原料的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中过氧碳酸钠的加入方法为分两次等量加入,2次加入的时间间隔为0.5~3小时。
3.根据权利要求1或2所述人静脉注射用右旋糖酐铁原料的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中络合反应的温度为100℃,反应时间为6~10小时。
4.根据权利要求1或2所述人静脉注射用右旋糖酐铁原料的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中老化反应的时间为2~5小时。
5.一种如权利要求1至4任一项所述人静脉注射用右旋糖酐铁原料的制备方法制得的人静脉注射用右旋糖酐铁原料,其特征在于,所述人静脉注射用右旋糖酐铁原料的重均分子量在135000~190000之间,且分子量分布小于2.0。
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