CN105596294A - 一种纳米靶向载药胶束及其制备方法和一种抗癌药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种纳米靶向载药胶束，纳米靶向载药胶束为核壳结构，内核为IR780碘化物，外壳为透明质酸，IR780碘化物与透明质酸通过二硫键连接。该纳米靶向载药胶束的水溶性、生物相容性和肿瘤细胞靶向性良好。本发明还提供了一种纳米靶向载药胶束的制备方法，该制备方法制备条件温和、制备方法简单，便于产业化生产。本发明还提供了一种抗癌药物，包括纳米靶向载药胶束和疏水性药物，纳米靶向载药胶束包括IR780碘化物和透明质酸，抗癌药物为核壳结构，IR780碘化物和疏水性药物形成内核，透明质酸包裹在内核的表面形成外壳，IR780碘化物与透明质酸通过二硫键连接。该抗癌药物的水溶性、生物相容性和肿瘤细胞靶向性良好。本发明还提供了该抗癌药物的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种纳米靶向载药胶束及其制备方法和一种抗癌药物及其制备方法。
背景技术
近红外染料(Near-infraredimaging,NIRimaging)是一类波长范围在700-1000nm的小分子荧光探针，其发射出的荧光有很强的组织穿透性，深度可达4-10nm，且在相同波段生物体自发荧光弱，因而是目前光学成像中较理想的方法之一同时，在吸收近红外波段的激光后，能局部产生热量和活性氧成分，因而在探测肿瘤部位的同时实现光热治疗及光动力治疗。因而，近红外荧光探针极有潜力实现肿瘤的诊疗一体化。
IR780碘化物是一种新型的近红外七甲川花菁类荧光探针，具有高量子产率和良好的光稳定性。其结构比FDA批准的吲哚菁绿(ICG)更加稳定，同时结构中Cl离子的存在使其易于修饰而增加其靶向及其他功能材料。因而它在未来生物学应用上具有极大的潜力。但由于IR780碘化物自身结构存在疏水基团，其水溶性很差，因而限制了其临床应用，同时，IR780碘化物的毒性较大，也影响了其生物应用。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种纳米靶向载药胶束，所述纳米靶向载药胶束包括透明质酸和IR780碘化物，所述透明质酸与所述IR780碘化物通过二硫键连接，所述纳米靶向载药胶束水溶性较好且毒性较低。另外，本发明还提供了所述纳米靶向载药胶束的制备方法，制备方法简单易行。
第一方面，本发明提供了一种纳米靶向载药胶束，所述纳米靶向载药胶束为核壳结构，所述内核为IR780碘化物，所述外壳为透明质酸，所述IR780碘化物与所述透明质酸通过二硫键连接。
优选地，所述IR780碘化物和所述透明质酸的摩尔比为2-6:1。
优选地，所述纳米靶向载药胶束的粒径为50-200nm。
在这样粒径范围内的所述纳米靶向载药胶束更容易进入细胞内。
优选地，所述透明质酸的分子量为10K-100K。
优选地，所述纳米靶向载药胶束的剂型为冻干粉针剂或水溶液针剂。
可以将所述纳米靶向载药胶束冻干形成冻干粉针剂，也可以所述纳米靶向载药胶束置于溶剂中形成水溶液针剂。
所述纳米靶向载药胶束中所述IR780碘化物与所述透明质酸通过二硫键连接，所述纳米靶向载药胶束的结构稳定。
所述纳米靶向载药胶束包括透明质酸，所述透明质酸可以作为主动靶向因子，与肿瘤细胞表面的特异性受体CD44结合，进入细胞并在细胞内释放药物。因此，所述纳米靶向载药胶束靶向性良好。另外，当所述纳米靶向载药胶束进入肿瘤细胞时，肿瘤细胞内的谷胱甘肽能会还原二硫键从而使二硫键断裂，进而释放IR780碘化物，实现对IR780碘化物在肿瘤部位的响应型释放。
由于透明质酸具有水溶性好、生物相容性高等特点，包裹在IR780碘化物的表面改善了IR780碘化物的水溶性，有助于IR780碘化物在生物体内中的应用。同时透明质酸包裹所述IR780碘化物，可以降低所述IR780碘化物的毒性，另外，透明质酸可生物降解并通过正常的生理途径吸收或排出体外，不会对生物体造成损害，提高了其生物相容性。
IR780碘化物作为一种近红外染料，具有良好的光谱特性，能同时实现光声及荧光的双模成像，也可以对肿瘤进行光热治疗，能够实现肿瘤部位的诊疗一体化。
本发明第一方面提供的纳米靶向载药胶束，采用透明质酸为外壳来包覆IR780碘化物内核，由于透明质酸具有水溶性好、生物相容性高等特点，改善了IR780碘化物的水溶性，降低其毒性。同时纳米靶向载药胶束中所述IR780碘化物与所述透明质酸通过二硫键连接，当所述纳米靶向载药胶束进入肿瘤细胞时，肿瘤细胞内的谷胱甘肽能会还原二硫键从而释放IR780碘化物，实现对IR780碘化物在肿瘤部位的响应型释放。
第二方面，本发明提供了一种纳米靶向载药胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)将透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合，室温下搅拌2-5h后加入胱胺，在20-40℃下反应12-24h，得到反应液，将所述反应液透析后、冻干，制得透明质酸-二硫键-氨基；
(2)将羧基被活化的氨基酸、IR780碘化物和缚酸剂混合，在60-80℃下反应过夜，制得含有活化羧基的IR780碘化物；
(3)将所述含有活化羧基的IR780碘化物与所述透明质酸-二硫键-氨基混合，在20-40℃下反应12-24h，制得纳米靶向载药胶束；所述纳米靶向载药胶束为核壳结构，所述内核为IR780碘化物，所述外壳为透明质酸，所述IR780碘化物与所述透明质酸通过二硫键连接。
将所述含有活化羧基的IR780碘化物与所述透明质酸-二硫键-氨基混合，含有活化羧基的IR780碘化物中的羧基与透明质酸-二硫键-氨基中的氨基发生酰胺化反应，得到所述纳米靶向载药胶束，所述纳米靶向载药胶束中所述IR780碘化物与所述透明质酸之间连接有二硫键。
优选地，所述透明质酸的分子量为10K-100K。
优选地，步骤(1)中，所述透明质酸与所述胱胺的摩尔比为1:2-6。
优选地，步骤(1)中，所述透明质酸、所述EDC·HCl和所述NHS的摩尔比为1:2-6:2-6。
优选地，步骤(1)中，将所述反应液透析后、冻干后得到白色固体，所述白色固体为透明质酸-二硫键-氨基。
优选地，步骤(2)中，所述羧基被活化的氨基酸由EDC·HCl和NHS活化氨基酸中的羧基制得。
更优选地，步骤(2)中，所述羧基被活化的氨基酸采用以下方法制得：将氨基酸、EDC·HCl和NHS混合，在室温下搅拌2-3h后制得所述羧基被活化的氨基酸。
优选地，步骤(2)中，所述氨基酸、所述EDC·HCl和所述NHS的摩尔比为1:2-6:2-6。
更优选地，步骤(2)中，所述氨基酸为丙氨酸、甘氨酸、谷氨酸或天冬氨酸。
优选地，步骤(2)中，所述缚酸剂为三乙胺。
优选地，所述三乙胺与所述IR780碘化物的摩尔比是1-3:1。
优选地，步骤(2)中，所述羧基被活化的氨基酸与所述IR780碘化物的摩尔比为1-3:1。
优选地，步骤(2)中，反应完全后，将得到的反应液采用硅胶柱层析分离，得到所述含有活化羧基的IR780碘化物。
优选地，步骤(2)中，将所述含有活化羧基的IR780碘化物溶于甲酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)中，得到含有活化羧基的IR780碘化物溶液。
优选地，将所述透明质酸-二硫键-氨基溶于甲酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)中，得到透明质酸-二硫键-氨基溶液。
优选地，将所述含有活化羧基的IR780碘化物溶液与所述透明质酸-二硫键-氨基溶液混合，在20-40℃下反应12-24h，制得纳米靶向载药胶束。
优选地，步骤(3)中，所述含有活化羧基的IR780碘化物与所述透明质酸-二硫键-氨基的摩尔比为2-6:1。
优选地，步骤(3)中，所述含有活化羧基的IR780碘化物与所述透明质酸-二硫键-氨基反应后，得到反应液，将所述反应液减压抽滤，除去大颗粒不溶物，得到滤液，将所述滤液置于纤维素透析袋中，于蒸馏水中透析24小时得到所述纳米靶向载药胶束。
优选地，步骤(3)中，制得所述纳米靶向载药胶束后，将所述纳米靶向载药胶束冻干。
本发明制得所述纳米靶向载药胶束后，可以冻干所述纳米靶向载药胶束后得到冻干粉针剂，或者不冻干，透析后得到水溶液针剂。
优选地，所述纳米靶向载药胶束的粒径为50-200nm。
步骤(1)中，将透明质酸(用HA表示)、EDC·HCl、NHS和胱胺混合，制得透明质酸-二硫键-氨基(用HA-s-s-NH2表示)。步骤(1)的反应方程式如下所示：
步骤(2)中，氨基酸以丙氨酸为例，将丙氨酸采用EDC·HCl和NHS活化，得到羧基被活化的氨基酸；反应方程式如下所示：
然后将IR780碘化物(用IR780表示)、羧基被活化的氨基酸和缚酸剂混合，制得含有活化羧基的IR780碘化物(用IR780-NHS表示)；反应方程式如下所示：
步骤(3)中，将IR780-NHS与HA-s-s-NH2混合，制得纳米靶向载药胶束(用HA-s-s-IR780表示)；反应方程式如下所示：
本发明第二方面提供的纳米靶向载药胶束的制备方法，条件温和、制备方法简单，便于产业化生产。
第三方面，本发明提供了一种抗癌药物，包括纳米靶向载药胶束和疏水性药物，所述纳米靶向载药胶束包括IR780碘化物和透明质酸，所述抗癌药物为核壳结构，所述IR780碘化物和所述疏水性药物形成内核，所述透明质酸包裹在所述内核的表面形成外壳，所述IR780碘化物与所述透明质酸通过二硫键连接。
优选地，所述纳米靶向载药胶束与所述疏水性药物的质量比为1:0.1-0.2。
优选地，所述疏水性药物为阿霉素、紫杉醇和喜树碱中的至少一种。
优选地，所述抗癌药物的粒径为50-200nm。
所述抗癌药物采用所述纳米靶向载药胶束作为载体，所述疏水性药物与所述IR780碘化物通过物理作用混合在一起形成内核，透明质酸包裹疏水性药物和所述IR780碘化物形成核壳结构，透明质酸作为壳增强了疏水性药物的水溶性，同时降低疏水性药物的毒性，所述抗癌药物生物相容性良好。另外，所述纳米靶向载药胶束的靶向性良好。由于所述IR780碘化物与所述透明质酸通过二硫键连接，所述抗癌药物在进入肿瘤细胞中后，肿瘤细胞内的谷胱甘肽能会还原二硫键从而打开壳，释放内核中的IR780碘化物和疏水性药物，可以实现药物的响应型释放。所述纳米靶向载药胶束中含有IR780碘化物，IR780碘化物可以与疏水性药物进行协同作用，实现热疗和化疗联合的治疗功能。
第四方面，本发明提供了一种抗癌药物的制备方法，包括以下步骤：
将纳米靶向载药胶束和疏水性药物溶于有机溶剂中，在20-40℃下反应12-24h，得到抗癌药物，所述抗癌药物为核壳结构，所述纳米靶向载药胶束包括IR780碘化物和透明质酸，所述IR780碘化物和所述疏水性药物形成内核，所述透明质酸包裹在所述内核的表面形成外壳，所述IR780碘化物与所述透明质酸通过二硫键连接。
优选地，所述有机溶剂为甲酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)。
优选地，所述纳米靶向载药胶束与所述疏水性药物的质量比为1:0.1-0.2。
优选地，反应后，将得到的反应液透析、冻干得到所述抗癌药物。
本发明提供的抗癌药物的制备方法，方法简单，易于操作。
综上，本发明有益效果包括以下几个方面：
(1)本发明提供的纳米靶向载药胶束亲水性较好、生物相容性良好且靶向性良好；
(2)本发明提供的纳米靶向载药胶束的制备条件温和，制备方法简单，易于产业化生产；
(3)本发明提供的抗癌药物亲水性、生物相容性和靶向性均良好，可以实现热疗和化疗联合的治疗功能；
(4)本发明提供的抗癌药物的制备方法，方法简单，易于操作。
附图说明
图1为本发明一实施方式的纳米靶向载药胶束的结构示意图。
具体实施方式
以下所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
图1为本发明一实施方式的纳米靶向载药胶束的结构示意图。从图1中可以看出，本发明提供的纳米靶向载药胶束(用HA-s-s-IR780表示)为核壳结构，通过将透明质酸1、胱胺2和IR780碘化物3混合，制得内核为IR780碘化物(用IR780表示)，外壳为透明质酸(用HA表示)的纳米靶向载药胶束4，IR780碘化物与所述透明质酸通过二硫键连接。
实施例一
一种纳米靶向载药胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)将10g透明质酸(HA，MW10K)溶于5L去离子水中，然后加入19gEDC·HCl和12gNHS，室温下搅拌2h后加入36g胱胺，常温下反应24h，多次透析并冻干样品，得到白色固体透明质酸-二硫键-氨基(用HA-s-s-NH2表示)，取10gHA-s-s-NH2溶解于2.4L甲酰胺中得到HA-s-s-NH2溶液。
(2)将2g丙氨酸，13gEDC·HCl和8gNHS溶解在DMF中，室温下活化2h后得到羧基被活化的丙基酸，然后加入DMF溶解的14gIR780碘化物以及3mL的三乙胺，加热至70℃反应过夜，硅胶柱层析分离得到含有活化羧基的IR780碘化物(用IR780-NHS表示)。
(3)将获得的IR780-NHS溶解在甲酰胺溶液中，并滴加到上述HA-s-s-NH2溶液中，滴加完毕之后在常温下反应24h。反应结束后减压抽滤，除去大颗粒不溶物。将滤液置于纤维素透析袋中，于蒸馏水中透析24小时得到平均粒径为50-200nm的纳米载药胶束。
实施例二
(1)将20g透明质酸(HA，MW10K)溶于5L去离子水中，然后加入19gEDC·HCl和12gNHS，室温下搅拌5h后加入36g胱胺，常温下反应12h，多次透析并冻干样品，得到白色固体HA-s-s-NH2。取10gHA-s-s-NH2溶解于2.4L甲酰胺中得到HA-s-s-NH2溶液。
(2)将4g丙氨酸，13gEDC·HCl和8gNHS溶解在DMF中，室温下活化2h后得到羧基被活化的丙基酸，然后加入DMF溶解的14gIR780和6mL三乙胺，加热至70℃反应过夜，硅胶柱层析分离得到IR780-NHS。
(3)将获得的IR780-NHS溶解在甲酰胺溶液中，并滴加到上述HA-s-s-NH2溶液中，滴加完毕之后在常温下反应12h。反应结束后液减压抽滤，除去大颗粒不溶物。将滤液置于纤维素透析袋中，于蒸馏水中透析24小时得到平均粒径为50-200nm的纳米载药胶束。
实施例三
(1)将30g透明质酸(HA，MW10K)溶于5L去离子水，向上述反应溶液中加入19gEDC·HCl和12gNHS，室温下搅拌2h后加入36g胱胺，常温下反应24h，多次透析并冻干样品，得到白色固体HA-s-s-NH2。取10gHA-s-s-NH2溶解于2.4L甲酰胺中得到HA-s-s-NH2溶液。
(2)将6g丙氨酸，13gEDC·HCl和8gNHS溶解在DMF中，室温下活化2h后得到羧基被活化的丙基酸，然后加入DMF溶解的14gIR780碘化物，6mL三乙胺，加热至70℃反应过夜，硅胶柱层析分离得到IR780-NHS。
(3)将获得的IR780-NHS溶解在甲酰胺溶液中，并滴加到上述HA-s-s-NH2溶液中，滴加完毕之后在常温下反应24h。反应结束后液减压抽滤，除去大颗粒不溶物。将滤液置于纤维素透析袋中，于蒸馏水中透析24小时得到平均粒径为50-200nm的纳米载药胶束。
实施例四
一种抗癌药物的制备方法，包括以下步骤：
将实施例一制得的纳米靶向载药胶束和疏水性药物紫杉醇溶于甲酰胺中，在20℃下反应24h，得到抗癌药物。纳米靶向载药胶束和疏水性药物的质量比为1:0.2。
该抗癌药物的粒径为50-200nm。
实施例五
一种抗癌药物的制备方法，包括以下步骤：
将实施例二制得的纳米靶向载药胶束和疏水性药物阿霉素溶于甲酰胺中，在40℃下反应12h，得到抗癌药物。纳米靶向载药胶束和疏水性药物的质量比为1:0.15。
该抗癌药物的粒径为50-200nm。
实施例六
一种抗癌药物的制备方法，包括以下步骤：
将实施例三制得的纳米靶向载药胶束和疏水性药物喜树碱溶于甲酰胺中，在30℃下反应24h，得到抗癌药物。纳米靶向载药胶束和疏水性药物的质量比为1:0.1。
该抗癌药物的粒径为50-200nm。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种纳米靶向载药胶束，其特征在于，所述纳米靶向载药胶束为核壳结构，所述内核为IR780碘化物，所述外壳为透明质酸，所述IR780碘化物与所述透明质酸通过二硫键连接。
2.如权利要求1所述的纳米靶向载药胶束，其特征在于，所述IR780碘化物与所述透明质酸的摩尔比为2-6:1。
3.如权利要求1所述的纳米靶向载药胶束，其特征在于，所述纳米靶向载药胶束的粒径为50-200nm。
4.一种纳米靶向载药胶束的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将透明质酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合，室温下搅拌2-5h后加入胱胺，在20-40℃下反应12-24h，得到反应液，将所述反应液透析后、冻干，制得透明质酸-二硫键-氨基；
(2)将羧基被活化的氨基酸、IR780碘化物和缚酸剂混合，在60-80℃下反应过夜，制得含有活化羧基的IR780碘化物；
(3)将所述含有活化羧基的IR780碘化物与所述透明质酸-二硫键-氨基混合，在20-40℃下反应12-24h，制得纳米靶向载药胶束；所述纳米靶向载药胶束为核壳结构，所述内核为IR780碘化物，所述外壳为透明质酸，所述IR780碘化物与所述透明质酸通过二硫键连接。
5.如权利要求4所述的纳米靶向载药胶束的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述透明质酸与所述胱胺的摩尔比为1:2-6。
6.如权利要求4所述的纳米靶向载药胶束的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述羧基被活化的氨基酸与所述IR780碘化物的摩尔比为1-3:1。
7.如权利要求4所述的纳米靶向载药胶束的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述羧基被活化的氨基酸采用以下方法制得：将氨基酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺混合，在室温下搅拌2-3h后制得所述羧基被活化的氨基酸。
8.如权利要求4所述的纳米靶向载药胶束的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述含有活化羧基的IR780碘化物与所述透明质酸-二硫键-氨基的摩尔比为2-6:1。
9.一种抗癌药物，其特征在于，包括纳米靶向载药胶束和疏水性药物，所述纳米靶向载药胶束包括IR780碘化物和透明质酸，所述抗癌药物为核壳结构，所述IR780碘化物和所述疏水性药物形成内核，所述透明质酸包裹在所述内核的表面形成外壳，所述IR780碘化物与所述透明质酸通过二硫键连接。
10.一种抗癌药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将纳米靶向载药胶束和疏水性药物溶于有机溶剂中，在20-40℃下反应12-24h，得到抗癌药物，所述抗癌药物为核壳结构，所述纳米靶向载药胶束包括IR780碘化物和透明质酸，所述IR780碘化物和所述疏水性药物形成内核，所述透明质酸包裹在所述内核的表面形成外壳，所述IR780碘化物与所述透明质酸通过二硫键连接。
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