CN105541793B - 曲格列汀的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种曲格列汀的合成方法及由该方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中间体。其中曲格列汀的合成方法包括以下步骤：S1、以2‑羟甲基‑4‑氟苯甲腈为起始原料，经氯代反应得到2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈；S2、将所述2‑氯甲基‑4‑氟苯甲腈作为中间体，经缩合反应得到2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈；S3、将2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟苯甲腈作为中间体，经氨化反应得到曲格列汀碱。该方法避免了高毒的氰化铜的使用，不但提高了合成过程的安全性，友好了环境，而且所形成的氯代中间体更加稳定，且无刺激性。

Description

曲格列汀的合成方法
技术领域
本发明涉及一种曲格列汀的合成方法方法，具体涉及一种曲格列汀的合成方法及由该方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中间体。
背景技术
曲格列汀是一种每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖尿病依赖性促胰岛素多肽(GIP)的失活，而这两种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要的作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。
曲格列汀为DPP-4抑制剂，它的提交是基于在日本2型ROMANⅡ型糖尿病患者中开展的数个Ⅲ期临床试验的疗效和安全性数据。曲格列订的疗效在所述试验中均得到了证实，同时具有良好的安全性和耐受性。曲格列定每周给药1次便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用药依从性。
世界卫生组织2011年的报告指出全世界有月3.5亿人患有糖尿病，据报道，中国就有超过1亿的糖尿病患者，作为一种DPP-4的抑制剂，曲格列汀已经受到相关研究人员的重点关注。
在美国专利US2012197018A1和US20090275750中均提及了一种曲格列汀 (2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4- 氟苯甲腈琥珀酸盐)的合成工艺，其主要工艺路线是以5-氟-2-溴甲苯为原料，经氰化，溴代，缩合，氨化，成盐合成曲格列汀。以US2012197018A1中所涉及的曲格列汀的合成工艺为例，其合成工艺路线如下：
上述曲格列汀的合成工艺的具体合成工艺如下：
(1)上述化合物B(4-氟-2-甲基苯甲腈)的合成
将2-溴-5-氟甲苯(化合物A)(3.5g，18.5mmol)和CuCN(2g，22mmol)在 DMF(100mL)中加热回流24h。反应液用水稀释，正己烷提取，有机层MgSO4干燥，蒸除溶剂得产物B(收率60％)。1H-NMR(400MHZ，CDCl3)：δ7.60(dd，J＝5.6， 8.8Hz，1H)，6.93-7.06(m，2H)，2.55(s，3H)。
(2)上述化合物C(2-溴甲基-4-氟苯甲腈)的合成
将4-氟-2-甲基苯甲腈(化合物B)(2g，14.8mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(2.64g，15mmol)，偶氮二异丁腈(AIBN)(100mg)溶于CCl4中，氮气保护下，加热回流2h。冷至室温，过滤除去固体，浓缩得粗产物油状物，未经纯化直接用于下步反应。1H-NMR(400MHZ，CDCl3)：δ7.68(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.28(dd， J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.12(m，1H),4.6(s，2H)。
(3)上述化合物E(2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈)的合成
将3-甲基-6-氯尿嘧啶(上述化合物D)(0.6g，3.8mmol)，2-溴甲基-4-氟苯甲腈(0.86g，4mmol)和碳酸钾(0.5g，4mmol)溶于DMSO(10mL)中，于 60℃加热搅拌2h。用水稀释，乙酸乙酯提取。有机层用MgSO4干燥，蒸除溶剂，残留物经柱色谱纯化，得0.66g产物(收率60％)。1H-NMR(400MHZ，CDCl3)：δ7.73 (dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝4.0Hz，1H)，7.11-7.17(m，1H)，6.94(dd， J＝2.0，9.0Hz，1H)，6.034(s，2H)，3.39(s，3H)。MS(ES)[m+H]根据C13H9ClFN3O2计算值，293.68，实测值293.68。
(4)上述化合物F(2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈)的合成
2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈(化合物 E)(300mg，1.0mmol)，(R)-氨基哌啶二盐酸盐(266mg，1.5mmol)，碳酸氢钠 (500mg，5.4mmol)，乙醇(3mL)于密封管中100℃，搅拌2h。经HPLC纯化后，与三氟乙酸成盐。1H-NMR(400MHZ，CD3OD)：δ7.77-7.84(m，1H)，7.16-7.27(m， 2H)，5.46(s，1H)，5.17-5.34(ABq，J＝35.2，15.6Hz，2H)，3.33-3.47(m，2H)， 3.22(s，3H),2.98-3.08(m，1H)，2.67-2.92(m，2H)，2.07-2.17(m，1H)，1.82-1.92 (m，1H)，1.51-1.79(m，2H)。MS(ES)[m+H]根据C18H20FN5O2计算值，357.38，实测值357.38。
(5)化合物I(2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)- 嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈琥珀酸盐)的合成
上步制得的2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸钠溶液洗涤。干燥有机层，减压除去溶剂。苯甲腈产物(约10mg)溶于1mL甲醇中，加入琥珀酸(1.05eq.) 的THF溶液，将混合液暴露于空气中静置3天。如果形成沉淀，过滤收集。如果不形成沉淀，减压浓缩，除去溶剂后得到琥珀酸盐。1H-NMR(400MHZ，CD3OD)：δ7.77-7.84(m，1H)，7.12-7.26(m，2H)，5.47(s，1H)，5.21-5.32(ABq，J＝32.0， 16.0Hz，2H)，3.35-3.5(m，2H)，3.22(s，3H)，3.01-3.1(m，1H)，2.69-2.93 (m，2H)，2.07-2.17(m，1H)，1.83-1.93(m，1H)，1.55-1.80(m，2H)。MS(ES)[m+H] 根据C18H20FN5O2计算值，357.38，实测值357.38。
现有的这种方法能够合成曲格列汀(2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3- 甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈)，然而，现有的这种以5-氟-2-溴甲苯为原料的合成方法，在氰化步骤均用到了高毒的氰化铜，这样并不利于安全生产和环境保护，且在溴代步骤得到的苄溴中间体不稳定且成本高，另外该中间体刺激性强，在生产中容易引起人员的过敏反应。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种曲格列汀的合成方法及由该方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中间体，通过以2-羟甲基-4-氟苯甲腈为起始原料合成曲格列汀，提高了合成过程的安全性，友好了环境。
为此，在本发明的一种实施方式中，提供了一种曲格列汀的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：S1、以2-羟甲基-4-氟苯甲腈为起始原料，经氯代反应得到2-氯甲基-4-氟苯甲腈；S2、将所述2-氯甲基-4-氟苯甲腈作为中间体，经缩合反应得到2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈；S3、将2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈作为中间体，经氨化反应得到曲格列汀碱。
与现有技术主要是以2-甲基-4-氟苯甲腈为原料，经溴代缩合，氨化得曲格列汀碱的方案不同。本发明采用了价格更为低廉的2-羟甲基-4-氟苯甲腈为起始原料，依次经过氯代反应、缩合反应和氨化反应得到曲格列汀碱。同时，本发明所提供的这种方法避免了高毒的氰化铜的使用，不但提高了合成过程的安全性，友好了环境，而且所形成的氯代中间体也比现有技术中的溴代中间体更加稳定，且无刺激性，进一步避免了合成中间体所存在的刺激性对操作人员健康的损害。
上述曲格列汀的合成方法的合成工艺路线如下：
以下将结合上述曲格列汀的合成工艺路线，具体对上述曲格列汀的合成方法的步骤进行进一步描述，并进一步本发明曲格列汀的合成方法的有益效果。
在上述曲格列汀的合成方法的S1中，重点在于以2-羟甲基-4-氟苯甲腈为起始原料进行氯化反应以获得中间体-1(2-氯甲基-4-氟苯甲腈)，对于氯化反应的条件和原料的配比并没有特殊要求，可以是任意能够生成2-氯甲基-4-氟苯甲腈的条件。在本发明中优选上述曲格列汀的合成方法的S1中，在氯化处理条件下，将2-羟甲基-4-氟苯甲腈与氯代试剂按重量比1:3.5-1:6接触反应，以得到2-氯甲基-4-氟苯甲腈；优选所述氯代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三甲基氯硅烷、N-苯基苯甲酰亚胺氯、六氯丙酮-三苯基膦、四氯化碳-三苯基膦、N-氯代丁二酰亚胺- 三苯基膦和甲磺酰氯中的一种或多种。更优选，所述氯化反应条件包括：在25-85 ℃，优选70-75℃条件下，反应1-12h。
与现有技术主要是以2-甲基-4-氟苯甲腈为原料，需添加价格相对较高，且用量需过量的溴代试剂(NBS)，以溴代反应形成溴代中间体-1的步骤不同；在本发明中是以2-羟甲基-4-氟苯甲腈为起始原料通过氯化反应形成氯代中间体Ⅰ，该方法所选用的氯代试剂(优选氯化亚砜)通常价格低廉，且过量的氯化亚砜可以通过蒸馏回收套用，这就大大降低了曲格列汀的合成成本。
在上述曲格列汀的合成方法的S2中，重点在于中将上述S1步骤中所得到的中间体-1经过缩合反应以获得中间体-2(2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代 -1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈)，对于缩合反应过程中采用的溶剂，以及缩合反应条件并没有特殊要求，可以是任意能够生成2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代 -1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈的条件。
在本发明中优选所述S2包括以下步骤：将2-氯甲基-4-氟苯甲腈溶解于第一有机溶剂中，得到2-氯甲基-4-氟苯甲腈溶液；将6-氯-3-甲基尿嘧啶溶解于第二有机溶剂中，得到6-氯-3-甲基尿嘧啶溶液；在缩合反应条件下，将所述2-氯甲基-4-氟苯甲腈溶液与6-氯-3-甲基尿嘧啶溶液接触反应，得到所述2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基 -2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈。
在本发明中更优选所述缩合反应条件包括：在25-100℃，优选60-65℃条件下，将所述2-氯甲基-4-氟苯甲腈溶液滴加至所述6-氯-3-甲基尿嘧啶溶液，滴加完成后继续反应1-6h，优选所述6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氯甲基-4-氟苯甲腈按摩尔比1:1～ 1:1.6混合。
在本发明中可以使用的所述第一有机溶剂包括但不限于甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、苯、氯仿和甲基叔丁基醚中的一种或多种；可以使用的所述第二有机溶剂包括但不限于N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种，更优选所述第二有机溶剂为N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和N-甲基吡咯烷酮3:7的混合物。
在本发明中优选所述S3包括以下步骤：将(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和碳酸钾与第三溶剂混合，得到混合反应液，将所述2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代 -1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈按照其与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐摩尔比为1:1～ 1.5加入到所述混合反应液中，在所述氨化反应条件进行反应形成曲格列汀碱粗品；其中可以使用的第三溶剂包括但不限于为的异丙醇、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇和四氢呋喃中的一种或多种有机溶剂与水的混合溶液，其中有机溶剂与水的体积比为22:1～17:1。在本发明中优选地所述氨化反应条件包括：反应温度为25～100 ℃，优选65-70℃，反应时间范围1～12h。
本发明上述所提出的将所述2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈合成曲格列汀碱粗品的步骤是在碳酸钾存在下以水和有机溶剂混合液为溶剂的环境中进行的，该方法虽然延长了反应时间，但省去了密封管中的反应，简化了纯化方法。
在本发明中优选地，所述S3还包括提纯的步骤，更优选地所述提纯的步骤包括：将所述曲格列汀碱粗品加入95％乙醇加热溶解后加活性碳，回流脱色15-30 min，热过滤，室温搅拌析晶1-1.5h，抽滤，干燥，得到曲格列汀碱粗品精品。
原现有技术中采用柱色谱进行纯化的方法相比，在本发明中采用了重结晶方法，该方法对设备的要求低，更容易合成。而且本发明通过采用重结晶方法能够获得纯度较高的曲格列汀碱粗品精品。
同时，在本发明中还提供了一种曲格列汀，该曲格列汀由本发明上述合成方法合成。
另外，在本发明中还提供了一种曲格列汀合成中间体，曲格列汀合成中间体为具有式(1)中结构的2-氯甲基-4-氟苯甲腈。
本发明所提出的这种以具有式(1)中结构的2-氯甲基-4-氟苯甲腈作为曲格列汀合成中间体，不但能够提高曲格列汀合成中间体的稳定性，进而降低曲格列汀的合成难度，而且这种2-氯甲基-4-氟苯甲腈本身无毒、无刺激性，能够避免因合成中间体所存在的刺激性对操作人员健康的损害。
本发明上述一种曲格列汀的合成方法及由该方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中间体，与现有技术主要是以2-甲基-4-氟苯甲腈为原料，经溴代缩合，氨化得曲格列汀碱的方案不同。本发明采用了价格更为低廉的2-羟甲基-4-氟苯甲腈为起始原料，依次经过氯代反应、缩合反应和氨化反应得到曲格列汀碱。同时，本发明所提供的这种方法避免了高毒的氰化铜的使用，不但提高了合成过程的安全性，友好了环境，而且所形成的氯代中间体也比现有技术中的溴代中间体更加稳定，且无刺激性，进一步避免了合成中间体所存在的刺激性对操作人员健康的损害。
具体实施方式：
下面将结合本发明实施例中，对本发明的实施例中的技术方案进行详细的说明，但如下实施例仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
以下将结合实施例1-3以及对比例1进一步说明曲格列汀的合成方法及由该方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中间体的有益效果，其中，曲格列汀的合成方法的合成路线如下：
实施例1
曲格列汀的合成方法如下：
步骤1：中间体-1(2-氯甲基-4-氟苯甲腈)的合成
室温，搅拌下将2-羟甲基-4-氟苯甲腈21.2g(0.14mol)与氯化亚砜80g混合，逐渐升温至70℃，搅拌回流反应，反应2h，TLC检测反应完全。回收过量氯化亚砜，浓缩至无液滴得中间体1(2-氯甲基-4-氟苯甲腈)，加2倍质量体积的甲苯，备用。
步骤2：中间体-2(2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4- 氟苯甲腈)的合成。
6-氯-3-甲基尿嘧啶22.5g(0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)29mL加入N-甲基吡咯烷酮70mL中，室温搅拌30min。将中间体-1(中间体1由上步反应制得，未经纯化，产率按100％计)23.8g(0.14mol)的甲苯溶液缓慢滴加到反应体系中，升温至60℃搅拌1h，降至室温，加入蒸馏水110mL，降温冷却至5℃搅拌析晶1h。抽滤，滤饼用异丙醇洗涤(50mL×3)，45℃干燥4h，得中间体-2(33.7g，收率82％，纯度97.8％)。ESI-MS(m/z)294.04[M+H]+，1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.73(dd，J＝8.5，3.5Hz，1H)，7.12-7.16(m，1H)，6.94(dd，J＝9.0，6.5Hz，1H)， 5.50(s，2H)，6.041(s，1H)，3.39(s，3H)。
步骤3：曲格列汀(2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代 -1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈)的合成。
(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐17.3g(0.10mol)、碳酸钾48.4g(0.35mol)和7mL 蒸馏水加入异丙醇150mL中。室温搅拌30min，将中间体-2(2-[(6-氯-3,4-二氢-3- 甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈)29.3g(0.10mol)加到反应液中，升温至65℃，反应8h，TLC检测中间体-2反应完毕，趁热抽滤，滤饼用热异丙醇(60℃)洗涤(30mL×3)，合并滤液，洗液，减压蒸干，得红色固体。加入95％乙醇120mL加热溶解后加1g活性碳，回流脱色20min，热过滤，室温搅拌析晶 1h，抽滤，45℃干燥6h，得终产品，25.73g，收率72％，纯度99.6％。ESI-MS(m/z) 358.14[M+H]+，1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.80-7.82(m，1H)，7.21-7.23(t， J＝6.0，2.0Hz，1H)，7.09-7.11(m，1H)，5.41(s，1H)，5.27(s，2H)，3.30(s， 3H)，3.18(d，1H)，3.03(d，1H)，2.84(t，J＝4.0Hz，1H)，2.64(s，1H)，2.,45 (s，1H)，1.96(d，1H)，1.93(d，1H)，1.74-1.77(m，1H)，1.60(d，1H)， 1.24(d，1H)，1.17(m，1H)。
实施例2
曲格列汀的合成方法如下：
步骤1：中间体-1(2-氯甲基-4-氟苯甲腈)的合成
室温，搅拌下将2-羟甲基-4-氟苯甲腈21.2g(0.14mol)与氯化亚砜74.2g混合，逐渐升温至75℃，搅拌回流反应，反应5h，TLC检测反应完全。回收过量氯化亚砜，浓缩至无液滴得中间体1(2-氯甲基-4-氟苯甲腈)，加2倍质量体积的甲苯，备用。
步骤2：中间体2(2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4- 氟苯甲腈)的合成。
6-氯-3-甲基尿嘧啶22.5g(0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)29mL加入N-甲基吡咯烷酮70mL中，室温搅拌30min。将中间体1(中间体1由上步反应制得，未经纯化，产率按100％计)23.8g(0.14mol)的甲苯溶液缓慢滴加到反应体系中，升温至25℃搅拌6h，降至室温，加入蒸馏水110mL，降温冷却至5℃搅拌析晶1h。抽滤，滤饼用异丙醇洗涤(50mL×3)，45℃干燥4h，得中间体2(33.7g，收率82％，纯度97.9％)。ESI-MS(m/z)294.04[M+H]+，1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.73(dd，J＝8.5，3.5Hz，1H)，7.12-7.16(m，1H)，6.94(dd，J＝9.0，6.5Hz，1H)， 5.50(s，2H)，6.041(s，1H)，3.39(s，3H)。
步骤3：曲格列汀(2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代 -1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈)的合成。
(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐17.3g(0.10mol)、碳酸钾48.4g(0.35mol)和7mL 蒸馏水加入异丙醇150mL中。室温搅拌30min，将中间体-2(2-[(6-氯-3,4-二氢-3- 甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈)29.3g(0.10mol)加到反应液中，升温至25℃，反应12h，TLC检测中间体-2反应完毕，趁热抽滤，滤饼用热异丙醇(60℃)洗涤(30mL×3)，合并滤液，洗液，减压蒸干，得红色固体。加入95％乙醇120mL加热溶解后加1g活性碳，回流脱色20min，热过滤，室温搅拌析晶 1h，抽滤，45℃干燥6h，得终产品，25.73g，收率72％，纯度99.5％。ESI-MS(m/z) 358.14[M+H]+，1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.80-7.82(m，1H)，7.21-7.23(t， J＝6.0，2.0Hz，1H)，7.09-7.11(m，1H)，5.41(s，1H)，5.27(s，2H)，3.30(s， 3H)，3.18(d，1H)，3.03(d，1H)，2.84(t，J＝4.0Hz，1H)，2.64(s，1H)，2.,45 (s，1H)，1.96(d，1H)，1.93(d，1H)，1.74-1.77(m，1H)，1.60(d，1H)， 1.24(d，1H)，1.17(m，1H)。
实施例3
曲格列汀的合成方法如下：
步骤1：中间体1(2-氯甲基-4-氟苯甲腈)的合成
室温，搅拌下将2-羟甲基-4-氟苯甲腈21.2g(0.14mol)与氯化亚砜126g混合，逐渐升温至70℃，搅拌回流反应，反应2h，TLC检测反应完全。回收过量氯化亚砜，浓缩至无液滴得中间体1(2-氯甲基-4-氟苯甲腈)，加2倍质量体积的甲苯，备用。
步骤2：中间体2(2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4- 氟苯甲腈)的合成。
6-氯-3-甲基尿嘧啶22.5g(0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)29mL加入N-甲基吡咯烷酮70mL中，室温搅拌30min。将中间体1(中间体1由上步反应制得，未经纯化，产率按100％计)38.02g(0.224mol)的甲苯溶液缓慢滴加到反应体系中，升温至100℃搅拌1h，降至室温，加入蒸馏水110mL，降温冷却至5℃搅拌析晶1h。抽滤，滤饼用异丙醇洗涤(50mL×3)，45℃干燥4h，得中间体2(34.5g，收率84％，纯度97.8％)。ESI-MS(m/z)294.04[M+H]+，1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.73(dd，J＝8.5，3.5Hz，1H)，7.12-7.16(m，1H)，6.94(dd，J＝9.0，6.5Hz，1H)， 5.50(s，2H)，6.041(s，1H)，3.39(s，3H)。
步骤3：曲格列汀(2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代 -1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈)的合成。
(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐25.9g(0.15mol)、碳酸钾48.4g(0.35mol)和7mL 蒸馏水加入异丙醇150mL中。室温搅拌30min，将中间体-2(2-[(6-氯-3,4-二氢-3- 甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈)29.3g(0.10mol)加到反应液中，升温至100℃，反应2h，TLC检测中间体-2反应完毕，趁热抽滤，滤饼用热异丙醇(60℃)洗涤(30mL×3)，合并滤液，洗液，减压蒸干，得红色固体。加入95％乙醇120mL加热溶解后加1g活性碳，回流脱色20min，热过滤，室温搅拌析晶1h，抽滤，45℃干燥6h，得终产品，26.44g，收率74％，纯度99.6％。 ESI-MS(m/z)358.14[M+H]+，1H-NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.80-7.82(m，1H)， 7.21-7.23(t，J＝6.0，2.0Hz，1H)，7.09-7.11(m，1H)，5.41(s，1H)，5.27(s，2H)， 3.30(s，3H)，3.18(d，1H)，3.03(d，1H)，2.84(t，J＝4.0Hz，1H)，2.64(s， 1H)，2.,45(s，1H)，1.96(d，1H)，1.93(d，1H)，1.74-1.77(m，1H)，1.60 (d，1H)，1.24(d，1H)，1.17(m，1H)。
对比例1
美国专利US2012197018A1中所涉及的曲格列汀的合成工艺，其合成工艺路线如下：
上述曲格列汀的合成工艺的具体合成工艺如下：
(1)上述化合物B-中间体Ⅰ(4-氟-2-甲基苯甲腈)的合成
将2-溴-5-氟甲苯(化合物A)(3.5g，18.5mmol)和CuCN(2g，22mmol)在 DMF(100mL)中加热回流24h。反应液用水稀释，正己烷提取，有机层MgSO4干燥，蒸除溶剂得产物B(收率60％)。1H-NMR(400MHZ，CDCl3)：δ7.60(dd，J＝5.6，8.8Hz，1H)，6.93-7.06(m，2H)，2.55(s，3H)。
(2)上述化合物C(2-溴甲基-4-氟苯甲腈)的合成
将4-氟-2-甲基苯甲腈(化合物B)(2g，14.8mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(2.64g，15mmol)，偶氮二异丁腈(AIBN)(100mg)溶于CCl4中，氮气保护下，加热回流2h。冷至室温，过滤除去固体，浓缩得粗产物油状物，未经纯化直接用于下步反应。1H-NMR(400MHZ，CDCl3)：δ7.68(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.28(dd， J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.12(m，1H),4.6(s，2H)。
(3)上述化合物E(2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈)的合成
将3-甲基-6-氯尿嘧啶(上述化合物D)(0.6g，3.8mmol)，2-溴甲基-4-氟苯甲腈(0.86g，4mmol)和碳酸钾(0.5g，4mmol)溶于DMSO(10mL)中，于 60℃加热搅拌2h。用水稀释，乙酸乙酯提取。有机层用MgSO4干燥，蒸除溶剂，残留物经柱色谱纯化，得0.66g产物(收率60％)。1H-NMR(400MHZ，CDCl3)：δ7.73 (dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝4.0Hz，1H)，7.11-7.17(m，1H)，6.94(dd， J＝2.0，9.0Hz，1H)，6.034(s，2H)，3.39(s，3H)。MS(ES)[m+H]根据C13H9ClFN3O2计算值，293.68，实测值293.68。
(4)上述化合物F(2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代 -1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈的合成
2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈(化合物 E)(300mg，1.0mmol)，(R)-氨基哌啶二盐酸盐(266mg，1.5mmol)，碳酸氢钠 (500mg，5.4mmol)，乙醇(3mL)于密封管中100℃，搅拌2h。经HPLC纯化后，与三氟乙酸成盐。1H-NMR(400MHZ，CD3OD)：δ7.77-7.84(m，1H)，7.16-7.27(m， 2H)，5.46(s，1H)，5.17-5.34(ABq，J＝35.2，15.6Hz，2H)，3.33-3.47(m，2H)， 3.22(s，3H),2.98-3.08(m，1H)，2.67-2.92(m，2H)，2.07-2.17(m，1H)，1.82-1.92 (m，1H)，1.51-1.79(m，2H)。MS(ES)[m+H]根据C18H20FN5O2计算值，357.38，实测值357.38。
实施例1至3与对比例1所提供的曲格列汀的合成方法中，作为中间体的2- 氯甲基-4-氟苯甲腈的稳定性和刺激性测试。
(1)、稳定性测试
测试方法：分别将对比例1中生产的中间体2-溴甲基-4-氟苯甲腈和实施例1-3 中生产的中间体2-氯甲基-4-氟苯甲腈溶入2倍质量体积的甲苯中室温条件下保存，分别于第2，4，6，8，10，12小时进行薄层色谱法(TLC)检测。
测试结果：2-溴甲基-4-氟苯甲腈在甲苯溶液中，室温光照条件下于第4小时即开始出现明显杂质点，第12小时后，杂质点面积约占主斑点的面积的三分之一。而2-氯甲基-4-氟苯甲腈在甲苯溶液中，室温光照条件下于12小时即仍未出现明显杂质点，由此可见，由实施例1-3中生产的中间体2-氯甲基-4-氟苯甲腈的稳定性明显优于对比例1生产的中间体2-溴甲基-4-氟苯甲腈。
(2)、中间体刺激性测试
测试方法：观测操作员在合成对比例1中生产的中间体2-溴甲基-4-氟苯甲腈和实施例1-3中生产的中间体2-氯甲基-4-氟苯甲腈时的身体反应。
测试结果：操作员在合成对比例1中生产的中间体2-溴甲基-4-氟苯甲腈时，往往会出现明显流泪，流涕等黏膜刺激症状，并伴有过敏性皮肤症状；而在合成实施例1-3中生产的中间体2-氯甲基-4-氟苯甲腈时，未发现操作员出现不良反应。
由上述测试可知通过形成2-氯甲基-4-氟苯甲腈作为曲格列汀合成中间体，不但能够提高曲格列汀合成中间体的稳定性，进而降低曲格列汀的合成难度，而且这种2-氯甲基-4-氟苯甲腈本身无毒、无刺激性，能够避免因合成中间体所存在的刺激性对操作人员健康的损害。
本发明上述一种曲格列汀的合成方法及由该方法合成的曲格列汀以及曲格列汀合成中间体，与现有技术主要是以2-甲基-4-氟苯甲腈为原料，经溴代缩合，氨化得曲格列汀碱的方案不同。本发明采用了价格更为低廉的2-羟甲基-4-氟苯甲腈为起始原料，依次经过氯代反应、缩合反应和氨化反应得到曲格列汀碱。同时，本发明所提供的这种方法避免了高毒的氰化铜的使用，不但提高了合成过程的安全性，友好了环境，而且所形成的氯代中间体也比现有技术中的溴代中间体更加稳定，且无刺激性，进一步避免了合成中间体所存在的刺激性对操作人员健康的损害。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种曲格列汀的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
S1、以2-羟甲基-4-氟苯甲腈为起始原料，经氯代反应得到2-氯甲基-4-氟苯甲腈；
S2、将所述2-氯甲基-4-氟苯甲腈作为中间体，经缩合反应得到2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈；
S3、将2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈作为中间体，经氨化反应得到曲格列汀碱；
其中所述S1包括以下步骤:
在氯化处理条件下，将2-羟甲基-4-氟苯甲腈与氯代试剂按重量比1:3.5-1:6接触反应，以得到2-氯甲基-4-氟苯甲腈；
所述S2包括以下步骤：
将2-氯甲基-4-氟苯甲腈溶解于第一有机溶剂中，得到2-氯甲基-4-氟苯甲腈溶液，所述第一有机溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、苯、氯仿和甲基叔丁基醚中的一种或多种；
将6-氯-3-甲基尿嘧啶溶解于第二有机溶剂中，得到6-氯-3-甲基尿嘧啶溶液，所述第二有机溶剂为N,N-二异丙基乙胺和N-甲基吡咯烷酮3:7的混合物；
在缩合反应条件下，将所述2-氯甲基-4-氟苯甲腈溶液与6-氯-3-甲基尿嘧啶溶液接触反应，得到所述2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈；
所述S3包括以下步骤：
将(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐和碳酸钾与第三溶剂混合，得到混合反应液，所述第三溶剂为异丙醇、甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇和四氢呋喃中的一种或多种有机溶剂与水的混合溶液，且有机溶剂与水的体积比为22:1～17:1；
将所述2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟苯甲腈按照其与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的摩尔比为1:1～1.5加入到所述混合反应液中，在氨化反应条件下进行反应形成所述曲格列汀碱粗品。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述S1步骤中的氯代试剂为氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三甲基氯硅烷、N-苯基苯甲酰亚胺氯、六氯丙酮-三苯基膦、四氯化碳-三苯基膦、N-氯代丁二酰亚胺-三苯基膦和甲磺酰氯中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述氯化反应条件包括：在25-85℃条件下，反应1-12h。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述氯化反应条件包括：在70-75℃条件下，反应1-12h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述缩合反应条件包括：在25-100℃条件下，将所述2-氯甲基-4-氟苯甲腈溶液滴加至所述6-氯-3-甲基尿嘧啶溶液，滴加完成后继续反应1-6h。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述缩合反应条件包括：在60-65℃条件下，将所述2-氯甲基-4-氟苯甲腈溶液滴加至所述6-氯-3-甲基尿嘧啶溶液，滴加完成后继续反应1-6h，所述6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氯甲基-4-氟苯甲腈按摩尔比1:1～1:1.6混合。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述S3还包括以下步骤：
将所述曲格列汀碱粗品加入95％乙醇加热溶解后加活性碳，回流脱色15-30min，热过滤，室温搅拌析晶1-1.5h，抽滤，干燥，得到曲格列汀碱精品。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氨化反应条件包括：反应温度为25～100℃，反应1～12h。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述氨化反应条件包括：反应温度为65-70℃，反应1～12h。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN109331019B (zh) * 2018-09-20 2021-08-31 安徽九华华源药业有限公司 一种复合琥珀酸曲格列汀片剂的制备方法
CN109503551A (zh) * 2018-11-21 2019-03-22 安阳师范学院 一种曲格列汀的制备方法
CN111349075A (zh) * 2018-12-21 2020-06-30 浙江万晟药业有限公司 一种琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN109705089B (zh) * 2019-02-27 2020-04-10 浙江华贝药业有限责任公司 化合物的纯化方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
WO2014030001A1 (en) * 2012-08-23 2014-02-27 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Fused heterocyclic compounds and their use
WO2015092805A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Harman Finochem Limited A process for preparation of trelagliptin succinate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
WO2014030001A1 (en) * 2012-08-23 2014-02-27 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Fused heterocyclic compounds and their use
WO2015092805A1 (en) * 2013-12-18 2015-06-25 Harman Finochem Limited A process for preparation of trelagliptin succinate

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