CN105535070B - 治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗糖尿病的药物组合物。所述药物组合物是由以下重量份配比的原料制成的药剂：白背三七9~55份，山茱萸7~53份。该药物组合物仅由白背三七和山茱萸两味中药材配伍入药，并调节其重量份配比为白背三七9~55份，山茱萸7~53份，使白背三七和山茱萸发挥协同增效的作用，治疗糖尿病疗效显著，且该药物组合物组分简单、质量容易控制，疗效确切。本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，该制备方法可有效提取出白背三七和山茱萸药材中的药物活性成分，且操作简单。本发明进一步提供所述药物组合物在制备改善糖尿病、高血脂或代谢综合症的药物中的应用。

Description

治疗糖尿病的药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种药物组合物，特别涉及一种治疗糖尿病或高血脂的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是以胰岛素分泌不足或其生物效应受损引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。根据胰岛素分泌的相对与绝对不足可分为I型糖尿病及II型糖尿病；其中由胰岛β细胞功能衰竭，分泌胰岛素绝对量不足导致的糖尿病叫I型糖尿病；以分泌胰岛素绝对量充足，而因胰岛素抵抗而导致的糖尿病叫II型糖尿病。截止2014年，中国糖尿病患者已超过1亿人，占全世界患者总数的三分之一。更为重要的是，随着国内人口老龄化和居民生活方式的改变使得糖尿病患病率呈现明显上升趋势。据国家***调查显示, 我国每天约新增3000 例，每年至少新增120 万糖尿病患者 [胡善联, 刘国恩, 许樟荣, 等. 我国糖尿病流行病学和疾病经济负担研究现状[J]. 中国卫生经济, 2008(08):5-8.]。由此可见，糖尿病已成为威胁广大人民群众健康水平的重大问题，开发治疗糖尿病的优良药物一直都是中西方医药工作者的努力目标。
目前，治疗糖尿病的传统药物主要包括磺脲类药物、双胍类降糖药、α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂 、胰岛素促分泌剂、胰岛素制剂等。这些药物可通过葡萄糖的摄取、胰岛素的分泌、胰岛素的增敏或直接补充胰岛素水平等方式发挥降低血糖作用，然而上述药物不同程度地存在胃肠道反应、肝肾影响、心脏或中枢不良反应。近些年来根据糖尿病新的发病机制研发并运用了不同类型的药物，如针对胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide 1，GLP-1)受体发挥作用的GLP-1 类药物、对GLP-1水解酶二肽基肽酶IV(Dipeptidyl Peptidase IV, DPP-IV)起效的DPP-IV抑制剂及被业界关注的钠-葡萄糖协同转运蛋白(Sodium-glucose co-transporters , SGLT)抑制剂等，这些药物都被认为是治疗糖尿病的突破性进展。然而均存在不同程度的不良反应（咽炎、头痛、上呼吸道感染、恶心、呕吐、腹泻、便秘、肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等），且对部分患者中的治疗作用仍不近人意。所以临床仍迫切需要开发疗效确切，毒副作用小，且价格适宜的新型药物。近年来，国内外专家学者越来越重视中药与天然药物，并应用于糖尿病临床治疗。
白背三七为《中华草本》收录的珍贵中草药，为菊科植物白子菜(Gynura divaricata (L.) DC. )的全草，别名大救驾、大肥牛，土生地、白仔菜药、散血姜等。主要成分包括生物碱类，黄酮类，三萜类及一些长链脂肪族类化合物；具有降血糖、降血压、降血脂、耐缺氧、抗诱变等药理作用。已有文献报道白背三七对实验性2型糖尿病有较明显的治疗作用，其机制可能与增强机体清除活性氧的能力、减轻氧自由基对胰岛β细胞的损伤、促进胰岛β细胞的修复等作用有关[马正东, 陈磊, 宋洪涛, 等. 白背三七水提取物对2型糖尿病大鼠的降血糖作用及其机制[J]. 中草药, 2010(04):623-626.]。另有文献报道白背三七对大鼠胰岛素抵抗有明显的改善作用，其作用机制可能与上调胰岛素受体 mRNA的表达有关[韩海峰, 张雪英, 申红立, 等. 白背三七对胰岛素抵抗大鼠肝脏胰岛素受体表达的影响[J]. 中药药理与临床, 2014(05):102-105.]。此外，仍有相关专利报道了白背三七在糖尿病中的用途，其中包括发明专利CN100475232C 公开了一种以白背三七提取物为原料治疗糖尿病的口服药物及用途。发明专利CN101147749B 公开了白背三七总黄酮的制备方法及其在降糖药物中的应用。发明专利CN102389454B 、CN103191039B、CN103988964A、CN102389454B公开了一种含白背三七的由多个药味组成的复方制剂及其应用。但上述关于白背三七的专利单用时缺乏药物之间相须相使，过大复方又不利于药物开发。因此，以上专利公开的白背三七提取物或复方尚不能完全发挥白背三七与重要抗糖尿病药物间的组合物优势和临床价值。
山茱萸为山茱萸科植物山茱萸(Cornus officinalis Sieb. et Zucc.) 的成熟干燥果实，含有山茱萸苷、皂苷、鞣质、熊果酸和维生素A 等成分，传统中医认为山茱萸有补肝肾、涩精气、固虚脱和降血糖等功效。山茱萸自汉代以来一直作为治疗“消渴症”的要药。文献报道显示山茱萸可显著降低糖尿病小鼠血糖水平，提高血清胰岛素水平，并对甘油三酯也有降低趋势[杨勇,容蓉,蒋春红,等.山茱英不同极性提取物降血搪作用的研究.中国药理学通报, 2009,25(suppl):181.]。同时山萸萸还可增加肝糖原含量，显著降低糖化血清蛋白水平，从而显著降低糖尿病小鼠血糖水平[韩璟超, 季晖, 薛城锋, 等. 山茱萸总萜的降血糖作用[J]. 中国天然药物, 2006,4(02).125-129.]。此外，含山茱萸的中药复方在糖尿病中的用途专利中较多，其中包括发明专利CN 103479874A、CN 103705723A、CN104336715A、CN103749819A、CN 101040982、CN101904994A等公开了一种含山茱萸的由多个药味组成的复方制剂及其应用。以两味中药进行组合物研究的非常少见，尤其是以白背三七与山茱萸单独配伍使用的未见报道，而通过研究获得其组合物的优势比例的更是空白。
由上观之，寻找组分简单、疗效确切，成本低廉且对治疗糖尿病疗效显著的中药处方非常迫切和重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中所存在的上述不足，提供一种治疗糖尿病的药物组合物。该药物组合物由白背三七和山茱萸按照重量份配比为白背三七9~55份，山茱萸7~53份为原料，组分简单、疗效确切，白背三七和山茱萸从改善胰岛素敏感性及增加胰岛素分泌方面发挥协同增效的作用，可有效治疗糖尿病，疗效显著。
本发明的另一目的是提供所述药物组合物的制备方法。该制备方法工艺简单，可有效提取白背三七和山茱萸的活性成分，制备的药物组合物疗效确切，治疗糖尿病效果显著。
本发明的再一目的是提供所述药物组合物的应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明所述治疗糖尿病的药物组合物，是由以下重量份配比的原料制成的药剂：白背三七9~55份，山茱萸7~53份。
本发明所述治疗糖尿病的药物组合物，以白背三七和山茱萸为药材原料。其中白背三七味甘，淡，性平；归肺、心二经。功能为祛除消渴，清热凉血，活血止血止痛；可用于糖尿病、支气管炎、崩漏、跌打损伤等。山茱萸味酸、涩,微温；性凉；归肝、肾经；具有补益肝肾、涩精固脱之功效。二者合用可祛除消渴、补益肝肾、涩精固脱。
发明人经多次试验发现，仅以白背三七和山茱萸两种药材为原料，并调节白背三七和山茱萸的重量份配比为白背三七9~55份，山茱萸7~53份，即可有效治疗糖尿病。本发明所述药物组合物与现有的治疗糖尿病的药物组合物相比，组分更加简单，仅有两种原料药材，使之质量可以得到更好的控制，疗效确切，对人体无毒副作用。同时，对糖尿病疗效显著，且服用剂量小。
本发明所述糖尿病包括I型糖尿病、II型糖尿病或胰岛素抵抗相关疾病。
优选地，所述药物组合物是由以下重量份配比的原料制成的药剂：白背三七15~50份，山茱萸7~42份。
进一步优选地，所述药物组合物是由以下重量份配比的原料制成的药剂：白背三七15~30份，山茱萸7~25份。
进一步优选地，所述药物组合物是由以下重量份配比的原料制成的药剂：白背三七15~25份，山茱萸7~20份。
更进一步优选地，所述药物组合物是由以下重量份配比的原料制成的药剂：白背三七20~25份，山茱萸9~11份。
通过以上对药物组合物中白背三七和山茱萸重量份配比的优选，可以进一步提高该药物组合物对治疗糖尿病的疗效。
最佳优选地，所述药物组合物是由以下重量份配比的原料制成的药剂：白背三七22份，山茱萸10份。通过该优选，可以使该药物组合物对治疗糖尿病的疗效达到最佳。
上述治疗糖尿病的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）取白背三七药材，加水煎煮提取2~3次，每次煎煮提取时间为1~3h，过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到白背三七提取物；
（2）取山茱萸药材，粉碎为粗粉，采用40-80%的乙醇回流提取2~3次，每次回流时间为1~3h，过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到山茱萸提取物；
（3）将上述白背三七提取物和山茱萸提取物混合，制成可接受的药物制剂。
本发明所述的制备方法，可有效提取出白背三七和山茱萸中的药物活性成分，得到的药物组合物服用剂量小，疗效显著，对人体无毒副作用，且操作简单。
优选地，所述步骤（1）中加6~10倍体积的水煎煮提取2~3次。通过以上优选，可以有效提取白背三七中的药物活性成分。
优选地，所述步骤（2）中用6~10倍体积的水加水煎煮提取2~3次。通过以上优选，可以有效提取所述山茱萸中的药物活性成分。
在上述制备方法中，步骤（3）所述的制成可接受的药物制剂为加入药学上可接受的载体或赋形剂制成可接受的各种药物制剂，比如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、含片等。
本发明所述治疗糖尿病的药物组合物可以用于制备改善认知记忆功能障碍的药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
（1）本发明所述治疗糖尿病的药物组合物以白背三七和山茱萸两种药材为原料，并调节白背三七和山茱萸的重量份配比为白背三七9~55份，山茱萸7~53份。本发明所述药物组合物与现有的治疗糖尿病的药物组合物相比，组分更加简单，仅有两种原料药材，使之质量可以得到更好的控制，疗效确切，对糖尿病疗效显著，且服用剂量小。
（2）本发明所述药物组合物的制备方法可有效提取出白背三七和山茱萸中的药物活性成分，且操作简单。
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
按以下重量份配比称取原料药材：白背三七22份，山茱萸10份。
将上述药材按以下方法制备成治疗糖尿病的药物组合物：
（1）取白背三七药材，加水煎煮提取3次，第一次加8倍体积的水煎煮提取2h过滤，第二次加8倍体积的水煎煮提取1h过滤，第三次加6倍体积的水煎煮提取1h过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到白背三七提取物，收膏率为22.61%；
（2）取山茱萸药材，粉碎为粗粉，采用60%的乙醇回流提取3次，每次回流时间为2h，过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到山茱萸提取物；收膏率为24.63%；
（3）将白背三七提取物和山茱萸提取物混合均匀，得到药物组合物A。
实施例2
按以下重量份配比称取原料药材：白背三七18份，山茱萸18份。
制备方法均同实施例1，得到药物组合物B。
实施例3
按以下重量份配比称取原料药材：白背三七30份，山茱萸20份。
制备方法均同实施例1，得到药物组合物C。
实施例4
按以下重量份配比称取原料药材：白背三七55份，山茱萸35份。
制备方法均同实施例1，得到药物组合物D。
实施例5
按以下重量份配比称取原料药材：白背三七40份，山茱萸53份。
制备方法均同实施例1，得到药物组合物E。
对比例1
按以下重量份配比称取原料药材：白背三七56份，山茱萸6份。
制备方法均同实施例1，得到药物组合物F。
对比例2
按以下重量份配比称取原料药材：白背三七8份，山茱萸55份。
制备方法均同实施例1，得到药物组合物G。
试验例1
考察白背三七对胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞葡萄糖摄取的影响
参照文献报道的方法建立胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞模型[杨桂枝, 高小平, 晏菊芳, 等. ***和胰岛素诱导3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗的分子机理[J]. 西南师范大学学报(自然科学版), 2003(03):460-464.]，即采用高糖DMEM(含10%FBS,100U·mL-1青霉素，100μg·mL-1链霉素)将3T3-L1前脂肪细胞培养于6孔培养板，待细胞融合度达到90%时，换用含有0.25μmol· L-1***、0.5mmol· L-1 IBMX和5μg· mL-1胰岛素的上述培养基分化细胞两天，然后用仅含有0.25μmol·L-1***和5μg·mL-1胰岛素的培养基培养两天，此时3T3-L1前脂肪细胞分化为3T3-L1脂肪细胞，并将细胞接种到24孔培养板，用正常培养基继续培养两天。此后，将细胞接种并分成正常组（非抵抗组）、模型组（抵抗组）和各药物组合物组，每组设立6复孔，按下述步骤诱导模型组抵抗：用含有1μmol· L-1***和10nmol·L-1胰岛素的高糖DMEM(含10%FBS, 100U·mL-1青霉素，100μg·mL-1链霉素)培养两天，然后换用无酚红的含有1μmol·L-1***和10nmol·L-1胰岛素的高糖DMEM(含10%FBS, 100 U·mL-1青霉素，100μg·mL-1链霉素)培养两天，此时从每孔中取出5μl细胞培养基，用葡萄糖检测试剂盒检测培养基中葡萄糖浓度，评价各药物组合物对3T3-L1脂肪细胞葡萄糖摄取的影响。
表1 白背三七对胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞培养基中葡萄糖浓度的影响（,n=6）
注：与模型组比较，* P<0.05； ** P<0.01
由表1结果显示，本发明所述白背三七对胰岛素抵抗3T3-L1脂肪细胞葡萄糖摄取有促进作用，且呈浓度依赖关系。其中实施例1制备的白背三七提取物的细胞上清液葡萄糖浓度为4.263 mmol·L-1，在多个浓度中处于最佳的效果。
试验例2
考察山茱萸对降糖作用及胰岛素分泌水平的影响。
参照文献方法采用四氧嘧啶建立小鼠I型糖尿病模型［杨勇, 容蓉, 蒋春红, 等.山茱萸不同极性提取物降糖作用的研究[J]. 辽宁中医杂志, 2011, 38(1): 170-172.］，即采用尾静脉注射1% Alloxan 50mg·kg-1; 连续3 天，于末次注射后禁食12h ，次日断尾取血测空腹血糖，选取血糖浓度高于11. 1mmol·L-1的小鼠为糖尿病模型小鼠；并按血糖水平随机分为模型组、阳性组（格列齐特， 26.6mg·kg-1）、山茱萸醇提物高、中、低剂量组（剂量分别为400 mg·kg-1、200 mg·kg-1、100 mg·kg-1），每组12只；另取12只同批次正常小鼠为正常对照组。各组连续给药7天，给药体积为20 mL·kg-1，正常组及模型组给予等体积的蒸馏水。分别于给药前和给药7 天后采血并测定空腹血糖含量，末次给药后1h测定血清中胰岛素水平。
表2 山茱萸对四氧嘧啶致I型糖尿病小鼠血糖及胰岛素水平的影响（，n=12）
注：与模型组比较，* P<0.05； ** P<0.01。
由表2结果显示，本发明所述的山茱萸醇提物可剂量依赖地降低四氧嘧啶致I型糖尿病小鼠血糖水平，并具有极显著统计学差异（P<0.01）。同时对I型糖尿病小鼠的胰岛素绝对缺乏具有显著改善作用（P<0.05），表明山茱萸降低I型糖尿病小鼠血糖作用与促进胰岛素分泌水平有关。
试验例3
考察各药物组合物对2型糖尿病大鼠血糖、血脂及胰岛素抵抗的影响。
参照文献报道的方法建立2型糖尿病大鼠模型[马正东, 陈磊, 宋洪涛, 等. 白背三七水提取物对2型糖尿病大鼠的降血糖作用及其机制[J]. 中草药, 2010(04):623-626.]，即采用高脂高糖饲料合并低剂量链脲佐菌素建立2 型糖尿病大鼠模型。选取正常SD大鼠，喂养高脂高糖饲料1个月（高脂高糖饲料配方为：猪油10.0%、蔗糖20.0%、胆固醇2.5%、胆酸盐1.0%、常规饲料66.5%）；再以30 mg·kg-1 剂量腹腔注射2% 链脲佐菌素溶液制备2型糖尿病(T2DM)模型, 72h 后采血检测血糖, 选取血糖≥16.7 mmol·L-1者纳入模型动物。将成功建立2型糖尿病大鼠按血糖值随机分为模型组、阳性组（格列本脲25mg·kg-1·d-1）、药物组合物A、B、C、D、E、F、G组及白背三七提取物组、山茱萸提取物组，每组10只；另取10只同批次健康动物为正常对照组；药物组合物剂量组均为400 mg·kg-1·d-1，每天灌胃一次，正常组与模型组给予相应的溶媒，连续给药30天。分别于给药前1天取血测定血糖基础值，给药后30天取血测定血糖（GLU）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）及血清胰岛素（INS）水平。
由表3可知，本发明所述药物组合物A~E可显著缩短2型糖尿病模型大鼠的血糖、血脂及抵抗的胰岛素水平，与模型组比较，具极显著性差异。其中，实施例1制备的药物组合物A组的血糖、血脂及抵抗的胰岛素水平，明显低于单独药物组及其他组合物组，处于组合物中最佳的配比效果。
将本发明所述药物组合物A~E组的潜伏时间与白背三七提取物组和山茱萸提取物组相比，差异明显，表明将白背三七提取物和山茱萸提取物配伍使用，可有效发挥两种药材的协同增效作用，显著降低血糖、血脂及抵抗的胰岛素水平。
表3 药物组合物对2型糖尿病大鼠血糖、血脂及胰岛素抵抗的影响（，n=10）
注：与模型组比较，* P<0.05； ** P<0.01。
将本发明所述药物组合物A~E组的潜伏时间与药物组合物F、G组相比较，差异明显，表明当白背三七和山茱萸的重量份配比不在本发明权利要求的保护范围内，其降低血糖、血脂及抵抗的胰岛素作用减弱。
综合上述实验结果，本发明所述的药物组合物，将白背三七和山茱萸按照重量份配比为白背三七9~55份，山茱萸7~53份配伍，可有效发挥两种原料药材的协同增效作用，对治疗糖尿病疗效显著，且用药剂量小。取消白背三七和山茱萸中的任何一种药材入药，都将会极大程度上降低其药效。
实施例6
取100g实施例1制备的药物组合物A，加入淀粉60g、β环糊精90g，混匀，制粒过筛，干燥后装入胶囊，制成胶囊剂。
实施例7
按以下重量份配比称取原料药材：白背三七22份，山茱萸10份。
将上述药材按以下方法制备成治疗糖尿病的药物组合物。
（1）取白背三七药材，加水煎煮提取2次，第一次加10倍体积的水煎煮提取3h过滤，第二次加6倍体积的水煎煮提取1h过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到白背三七提取物；
（2）取山茱萸药材，粉碎成粗粉，加水煎煮提取2次，第一次加10倍体积的水煎煮提取3h过滤，第二次加6倍体积的水煎煮提取1h过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到山茱萸提取物；
（3）将白背三七提取物和山茱萸提取物混合均匀，得到药物组合物；
（4）取步骤（3）制备的药物组合物100g，β环糊精200g，蔗糖100g混匀，制粒，干燥，整粒混合，得到颗粒剂；
或者取步骤（3）制备的药物组合物100g，淀粉60g，β环糊精90g混匀，制粒过筛，干燥后压片，制成片剂。

Claims (11)

1.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于，它是由以下重量份配比的原料制成的药剂：白背三七9～55份，山茱萸7～53份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：它是由以下重量份配比的原料制成的药剂：白背三七15～50份，山茱萸7～42份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：它是由以下重量份配比的原料制成的药剂：白背三七15～30份，山茱萸7～25份。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：它是由以下重量份配比的原料制成的药剂：白背三七15～25份，山茱萸7～20份。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：它是由以下重量份配比的原料制成的药剂：白背三七20～25份，山茱萸9～11份。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：它是由以下重量份配比的原料制成的药剂：白背三七22份，山茱萸10份。
7.一种如权利要求1～6任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取白背三七药材，加水煎煮或醇提取2～3次，每次煎煮/提取时间为1～3h，过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到白背三七提取物；
(2)取山茱萸药材，粉碎为粗粉，采用40-80％的乙醇回流提取2～3次，每次回流时间为1～3h，过滤，合并滤液，减压浓缩，干燥，得到山茱萸提取物；
(3)将上述白背三七提取物和山茱萸提取物混合，制成可接受的药物制剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中加6～10倍体积的水煎煮提取2～3次。
9.一种如权利要求1～6任一项所述药物组合物在制备改善糖尿病的药物中的应用。
10.一种如权利要求1～6任一项所述药物组合物在制备改善高血脂的药物中的应用。
11.一种如权利要求1～6任一项所述药物组合物在制备改善代谢综合症的药物中的应用。
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