CN105534950A - 一种饲料用吉他霉素固体微囊的生产方法 - Google Patents
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Abstract
一种饲料用吉他霉素固体微囊的生产方法,包括如下步骤:(1)将吉他霉素和塑性材料以及溶剂混合制成丸芯;(2)在所述丸芯外面分别包覆内层肠溶衣层和外层肠溶衣层;所述内层肠溶衣层及外层肠溶衣层分别由内层肠溶衣材料与溶剂、和外层肠溶衣材料与溶剂混合,然后依次包被丸芯制成颗粒状。本方法可以避免未经处理的吉他霉素对胃的不良刺激及其强苦味,同时能保证有效成分能全部准确地到达肠道,且提高了肠道药物的溶出度,大幅度提高了肠药浓度和药效强度,从而提高吉他霉素的使用性能。
Description
技术领域
本发明涉及饲料和饲料添加剂技术领域,尤其是涉及一种饲料用吉他霉素固体微囊的生产方法。
背景技术
吉他霉素分为酒石酸吉他霉素和吉他霉素碱,用于饲料添加剂的为吉他霉素碱。因为吉他霉素碱有更好的生物利用度,而酒石酸吉他霉素只作饮水剂使用,用于饲料添加生物利用度相对较低,使用成本相对较高。吉他霉素呈碱性,其在pH<5.5时,活性明显下降,降解率高达40%,而所有动物(尤其是猪)的胃均呈酸性环境,无论是在空腹还是采食后,其PH值均小于5.5,所以直接用吉他霉素原粉及简单的预混剂或未做肠溶包被的颗粒制粒化经过胃环境时,其有效成分会受到严重降解破坏,使其能到达肠道的活性成分明显下降,只有60%左右的有效成分能达到肠道发挥作用。吉他霉素原粉因其组分复杂且不同的组分呈现不同的晶体状,很难保证其有效组分能充分与病原菌接触,这样会明显影响其作用效果。且由于吉他霉素具有强苦味,直接使用吉他霉素原粉或简单预混合的制剂会严重影响动物(尤其是乳仔猪)的采食量。基于上述影响因素,吉他霉素在我国饲料工业上一直未能达到理想的应用。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题,本申请人提供了一种饲料用吉他霉素固体微囊的生产方法。本方法可以避免未经处理的吉他霉素对胃的不良刺激及其强苦味,同时能保证有效成分能全部准确地到达肠道,且提高了肠道药物的溶出度,大幅度提高了肠药浓度和药效强度,从而提高吉他霉素的使用性能。
本发明的技术方案如下:
一种饲料用吉他霉素固体微囊的生产方法,包括如下步骤:
(1)将吉他霉素和塑性材料以及溶剂混合制成丸芯,按质量分数100%计,包括5~15%的吉他霉素和85~95%的塑性材料;丸芯制备过程中所用溶剂为乙醇和纯化水混合溶液;
所述塑性材料的原料及各原料的重量百分比为:填充剂65~85%、黏合剂6~20%和崩解剂4~15%;
(2)在所述丸芯外面分别包覆内层肠溶衣层和外层肠溶衣层;所述内层肠溶衣层及外层肠溶衣层分别由内层肠溶衣材料与溶剂、和外层肠溶衣材料与溶剂混合,然后依次包被丸芯制成颗粒状;
所述丸芯、内层肠溶衣材料和外层肠溶衣材料的重量比为1:0.02~0.03:0.04~0.05;
所述内层肠溶衣材料和外层肠溶衣材料均包括肠溶包衣材料、增塑剂、抗粘剂、致孔剂;以干燥物重量百分比计,各原料组成分别为:肠溶包衣材料50~90%、增塑剂1~20%、抗粘剂1~35%、致孔剂1~25%。
所述丸芯的粒径分布为0.1~1.5mm。优选的,所述丸芯的粒径分布为0.2~1.2mm。
所述填充剂选自于淀粉、糊精、微晶纤维素、粉状纤维素、甘露醇酶、乳糖或壳聚糖中的一种或几种;
所述黏合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素和聚维酮的一种或几种;
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素的一种或几种;
所述内层肠溶衣层中的肠溶包衣材料为丙烯酸树脂或纤维素衍生物;所述内层肠溶衣层中的增塑剂为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种;所述内层肠溶衣层中的抗粘剂为滑石粉、钛白粉、硬脂酸甘油脂、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或多种;所述内层肠溶衣层中的致孔剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇或蔗糖;
所述外层肠溶衣层中的肠溶包衣材料为丙烯酸树脂或纤维素衍生物;所述外层肠溶衣层中的增塑剂为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种;所述外层肠溶衣层中的抗粘剂为滑石粉、钛白粉、硬脂酸甘油脂、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或多种;所述外层肠溶衣层中致孔剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇或蔗糖。
步骤(2)中,内层肠溶衣层所用的溶剂为乙醇,外层肠溶衣层所用的溶剂为纯化水或有机溶剂。
优选的,所述用于内层肠溶衣层中的丙烯酸树脂为尤特奇L12.5或尤特奇L100中的一种或两种;所述用于内层肠溶衣层中的纤维素衍生物为醋酸纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素或1,2,4-苯三甲酸乙酸纤维素中的一种或几种。
优选的,所述用于外层肠溶衣层中的丙烯酸树脂为尤特奇L30D-55水分散体和尤特奇L100-55中的一种或两种;所述用于外层肠溶衣层中的纤维素衍生物为醋酸纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素和1,2,4-苯三甲酸乙酸纤维素中的一种或几种。
所述吉他霉素固体微囊是由固体分散技术和微囊技术加工而成的吉他霉素新剂型。
优选的,所述饲料用吉他霉素固体微囊的生产方法,具体步骤为:
(1)采用挤出滚圆法制备丸芯
取吉他霉素、塑性材料及溶剂混合,在高速混合制粒机内制得软材;将软材置于挤出机内,使用筛网挤出粗细、长度均匀的条状物;将条状物置于滚圆机内,于滚圆频率10~30Hz条件下,滚圆2~30分钟,得球状或类球状小丸;将小丸置于流化床中干燥,筛选适宜粒径的小丸备用;
(2)包衣
将肠溶包衣材料、增塑剂及抗粘剂溶解分散于溶剂中,分别配制成内外两层肠溶衣层的肠溶包衣液备用;将筛分后的小丸置于流化床中,控制物料温度为25℃,进行内层肠溶包衣,将已包内层肠溶衣层的小丸置于流化床中,控制物料温度为25℃,进行外层肠溶包衣;
(3)固化
将肠溶包衣小丸于40~60℃固化2~24h,得吉他霉素固体微囊。
所述步骤(1)中的筛网孔径为1.0mm;滚圆频率为20Hz,滚圆时间为15分钟。
丸芯制备过程中所用溶剂为乙醇和纯化水混合溶液,溶剂在包衣过程中可避免吉他霉素的水解
合适的填充剂不仅有利于挤出,且可制备成圆整度好、脆碎度低,表面光滑的丸芯。加入崩解剂可以调节药物的释放速度,最终使药物完全释放。肠溶衣层可避免活性成分吉他霉素在胃中释放,使吉他霉素在肠中释放吸收。
在丸芯和肠溶衣层的包衣制备过程中都需要添加溶剂,丸芯制备过程中所用溶剂为乙醇和纯化水混合溶液,溶剂在包衣过程中可避免吉他霉素的水解;在肠溶衣层的包衣制备过程中,需将肠溶材料、抗粘剂及增塑剂加到溶剂中配制成包衣液后使用,内层肠溶衣层所用的溶剂为有机溶剂,优选乙醇,外层肠溶衣层所用的溶剂为纯化水或有机溶剂的一种或几种。在包衣过程及后续步骤中,所用的溶剂干燥除去,在最终产品中不显示显著的溶剂。
本发明有益的技术效果在于:
本发明提供了一种具有少量包衣、但是在水中具有控制的溶出度的吉他霉素固体微囊,这种固体微囊吉他霉素全部以分子状态分散于辅料中。这种药物承载方式因为辅料对药物分子的阻滞作用,可有效抑制其在动物口腔中的溶出,从而使其味觉显著改善;由辅料形成的微囊层的保护有效阻止了吉他霉素与胃酸的接触,从而能显著提高药物的稳定性;而分子状态分散的存在形式促进了吉他霉素在肠道中的溶出,吉他霉素随固体分散系在小肠中的消化而溶出,形成肠道药物浓度。
具体实施方式
下面结合实施例,对本发明进行具体描述。
实施例1~3
实施例1~3的各原料用量如表1所示:
表1(单位:kg)
上述95%乙醇是重量分数。
实施例1~3的制备工艺为:
(1)准确称量吉他霉素、塑性材料,95%乙醇及纯化水单独称量。
(2)将95%乙醇和纯化水混合均匀,备用。将塑性材料溶于上述乙醇溶液中。
(3)开启高速混合制粒机,加入丸芯各原料,混匀,向高速混合制粒机内缓缓加入原料,混匀得软材。
(4)将软材置于挤出机中,选择孔径为1.0mm的筛网,挤出粗细、长度均匀的条状物。
(5)将条状物置于滚圆机中,调整滚圆频率为20Hz,滚圆15分钟,挤出物在离心力及剪切力的共同作用下,切断并滚圆成球形小丸。
(6)将丸芯置于流化床中,设置物料温度为35℃,干燥40分钟。将干燥后小丸用筛网筛分出在16~30目之间的小丸,备用。
(7)将内层肠溶衣层各原料溶解分散于95%乙醇中,备用。将筛分后的小丸置于流化床中,控制物料温度为25℃,进行内层肠溶包衣。
(8)将外层肠溶衣层各原料分散于乙醇溶液中,备用。将已包内层肠溶衣层的小丸置于流化床中,控制物料温度为25℃,进行外层肠溶包衣。
(9)将内、外层肠溶包衣后的小丸置于40℃烘箱中固化24小时。得吉他霉素固体微囊。
测试例:肠道酸稳定性试验、肠道释放度试验及产品在猪场的应用试验申请人在公司实验室进行了肠道酸稳定性试验和肠道释放度试验,每个试验分为4个组,样品1为外购的以石蜡为辅料的吉他霉素微囊,样品2为实施例1,样品3为实施例2,样品4为实施例3。在宜兴某猪场试验选用144头体质量10kg左右的长×大×杜仔猪,按体质量相近,公母各半的原则,随机分成6组,即对照组、原粉组、外购吉他霉素颗微囊组和固体微囊实验例3组。每组3个重复,每个重复8头猪,分别在同舍18个圈内饲养。对照组喂基础日粮,原粉组在基础日粮中添加吉他霉素原粉100g/t,颗粒组添加100g/t颗粒制剂(含吉他霉素),固体微囊组在基础日粮中添加吉他霉素肠溶包衣剂60g/t(吉他霉素)。具体实验结果如下:
表2稳定性试验参数及肠道释放度参数
表3吉他霉素固体微囊在体外模拟胃肠道条件下存留量%
表4吉他霉素固体微囊在肠道中的释放度%
吉他霉素在肠道中的有效释放度是评价药物在体内的可利用度的最有效手段,从表2~4可以看到,样品2、3、4组的肠道溶出度明显优于样品1组,这说明本专利的创新是有实际效果的,在肠道pH7.2(4h)后,样品1组滤渣留存率为13.76%,样品2、3、4组滤渣平均留存率为1.09%。可见辅料对吉他霉素的肠道释放度影响较大。
表5吉他霉素固体微囊对断奶仔猪生长性能的影响
注:腹泻率=试验期腹泻总头数/试验期饲养总头日数*100;
料肉比=试验期总采食量(kg)/试验期总增重(kg)
从表5可以看出,该吉他霉素固体微囊在降低仔猪腹泻率、提高日增重、改善料肉比方面起到了很好的效果,添加吉他霉素的试验组死淘率均低于对照组,说明吉他霉素能降低仔猪在断奶阶段的死淘率,提高经济效益。其中后三组的死淘率低于前三组,说明经过本专利制备的吉他霉素固体微囊在抵抗疾病方面,效果好于原粉组和普通颗粒制剂组,这是因为微囊处理能提高通过胃的药量,增强了药效。
Claims (10)
1.一种饲料用吉他霉素固体微囊的生产方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)将吉他霉素和塑性材料以及溶剂混合制成丸芯,按质量分数100%计,包括5~15%的吉他霉素和85~95%的塑性材料;丸芯制备过程中所用溶剂为乙醇和纯化水混合溶液;
所述塑性材料的原料及各原料的重量百分比为:填充剂65~85%、黏合剂6~20%和崩解剂4~15%;
(2)在所述丸芯外面分别包覆内层肠溶衣层和外层肠溶衣层;所述内层肠溶衣层及外层肠溶衣层分别由内层肠溶衣材料与溶剂、和外层肠溶衣材料与溶剂混合,然后依次包被丸芯制成颗粒状;
所述丸芯、内层肠溶衣材料和外层肠溶衣材料的重量比为1:0.02~0.03:0.04~0.05;
所述内层肠溶衣材料和外层肠溶衣材料均包括肠溶包衣材料、增塑剂、抗粘剂、致孔剂;以干燥物重量百分比计,各原料组成分别为:肠溶包衣材料50~90%、增塑剂1~20%、抗粘剂1~35%、致孔剂1~25%。
2.根据权利要求1所述的生产方法,其特征在于:所述丸芯的粒径分布为0.1~1.5mm。
3.根据权利要求1所述的生产方法,其特征在于:所述丸芯的粒径分布为0.2~1.2mm。
4.根据权利要求1所述的生产方法,其特征在于:
所述填充剂选自于淀粉、糊精、微晶纤维素、粉状纤维素、甘露醇酶、乳糖或壳聚糖中的一种或几种;
所述黏合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素和聚维酮的一种或几种;
所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮或低取代羟丙纤维素的一种或几种;
所述内层肠溶衣层中的肠溶包衣材料为丙烯酸树脂或纤维素衍生物;所述内层肠溶衣层中的增塑剂为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种;所述内层肠溶衣层中的抗粘剂为滑石粉、钛白粉、硬脂酸甘油脂、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或多种;所述内层肠溶衣层中的致孔剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇或蔗糖;
所述外层肠溶衣层中的肠溶包衣材料为丙烯酸树脂或纤维素衍生物;所述外层肠溶衣层中的增塑剂为枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种;所述外层肠溶衣层中的抗粘剂为滑石粉、钛白粉、硬脂酸甘油脂、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或多种;所述外层肠溶衣层中致孔剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇或蔗糖。
5.根据权利要求1所述的生产方法,其特征在于:步骤(2)中,内层肠溶衣层所用的溶剂为乙醇,外层肠溶衣层所用的溶剂为纯化水或有机溶剂。
6.根据权利要求4所述的生产方法,其特征在于:所述用于内层肠溶衣层中的丙烯酸树脂为尤特奇L12.5或尤特奇L100中的一种或两种;所述用于内层肠溶衣层中的纤维素衍生物为醋酸纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸羟丙基纤维素或1,2,4-苯三甲酸乙酸纤维素中的一种或几种。
7.根据权利要求4所述的生产方法,其特征在于:所述用于外层肠溶衣层中的丙烯酸树脂为尤特奇L30D-55水分散体和尤特奇L100-55中的一种或两种;所述用于外层肠溶衣层中的纤维素衍生物为醋酸纤维素酞酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素和1,2,4-苯三甲酸乙酸纤维素中的一种或几种。
8.根据权利要求1~7任一项所述的生产方法,其特征在于:所述吉他霉素固体微囊是由固体分散技术和微囊技术加工而成的吉他霉素新剂型。
9.根据权利要求1~7任一项所述的生产方法,其特征在于具体步骤为:
(1)采用挤出滚圆法制备丸芯
取吉他霉素、塑性材料及溶剂混合,在高速混合制粒机内制得软材;将软材置于挤出机内,使用筛网挤出粗细、长度均匀的条状物;将条状物置于滚圆机内,于滚圆频率10~30Hz条件下,滚圆2~30分钟,得球状或类球状小丸;将小丸置于流化床中干燥,筛选适宜粒径的小丸备用;
(2)包衣
将肠溶包衣材料、增塑剂及抗粘剂溶解分散于溶剂中,分别配制成内外两层肠溶衣层的肠溶包衣液备用;将筛分后的小丸置于流化床中,控制物料温度为25℃,进行内层肠溶包衣,将已包内层肠溶衣层的小丸置于流化床中,控制物料温度为25℃,进行外层肠溶包衣;
(3)固化
将肠溶包衣小丸于40~60℃固化2~24h,得吉他霉素固体微囊。
10.根据权利要求9所述的生产方法,其特征在于:所述步骤(1)中的筛网孔径为1.0mm;滚圆频率为20Hz,滚圆时间为15分钟。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160504 |