CN105503920B - 一种硼酸盐化合物的制备方法 - Google Patents

一种硼酸盐化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于糖类识别的化合物，尤其一种硼酸盐化合物的制备方法。化合物1通过BOC保护，然后与化合物3缩合得到化合物4，反应中反应很干净，化合物的极性也不大几乎不溶于水，收率很高，然后通过盐酸甲醇拖BOC，得到化合物5的纯度和收率都很高。这样就解决了化合5的纯化问题。化合物6通过三氟甲酰基保护，然后做磺酰氯，收率纯度都有很大的提高，通过水洗就能把化合物8的纯度提高到90％，并且化合物8也很稳定不容易变质易于生产。在合成化合物10的反应中由于磺酰氯的纯度很高这样化合物9的纯化就很方便收率也高，最后拖三氟甲酰基无须纯化直接可得到纯品化合物10。

Description

一种硼酸盐化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于糖类识别的化合物，尤其是一种硼酸盐化合物的制备方法。
背景技术
在美国专利US5631364中合成路线是：
在上述工艺路线中存在三个致命的缺点：
一、在合成的化合物5的反应中有很多副产物极性很大，并且化合物5极易溶于水，有机溶剂萃取不出来，这样导致收率低纯化困难。
二、化合物6合成化合物11时候反应非常杂，不能纯化，纯化时化合物11容易变质所以只能直接往下一步反应用。
三、在合成化合物10时由于化合物11不纯导致化合物10非常困难，用正相色谱纯化两便反相纯化两便才可以，收率非常低不到1％。
因此，寻找操作简单、安全性高、副反应少、转化率高、收率高、环境污染小、生产成本低、适合于工业化生产化合物10的制备方法是目前急需解决的技术问题。
发明内容
因为美国专利US5631364中合成5的反应中直接缩合由于两个氨基都可以反应这样导致副反应增多，并且产物易溶于水不大溶于有机溶剂，这样就不能水洗，直接过柱产物极性大容易被柱子吸附，导致产率和纯度都很难提高。所以本发明中将化合物1的两个氨基中的一个用BOC保护，进行缩合反应反应干净易于纯化收率也大大提高。
美国专利US5631364中合成化合物11中由于化合物6中有氨氢裸漏导致反应很杂，并且做成的磺酰氯不稳定不能水洗也不能过柱纯化，只能直接用于合成化合物10，导致化合物10的纯化困难收率很低。本发明中将化合物6通过三氟甲酰基保护，然后做磺酰氯，收率纯度都有很大的提高，通过水洗就能把化合物8的纯度提高到90％，并且化合物8也很稳定不容易变质易于生产。另外，本发明在合成化合物10的反应中由于黄酰氯的纯度很高，这样化合物9的纯化就很方便收率也高，最后拖三氟甲酰基无须纯化直接可得到纯品化合物10。
一种硼酸盐化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物1通过BOC保护得到化合物2；
(2)化合物2与化合物3缩合得到化合物4；
(3)化合物4通过盐酸甲醇拖BOC，得到化合物5；
(4)化合物6通过三氟甲酰基保护得到化合物7；
(5)化合物7通过磺酰氯得到化合物8；
(6)化合物5和化合物8合成化合物9；
(7)化合物9通过拖三氟甲酰基得到化合物10。
优选地，在步骤(1)中，将化合物1溶在甲醇中，滴加BOC2O的二氧六环溶液，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜，反应液浓缩至干加水，用二氯甲烷萃取至少3次，合并有机相，浓缩至干得到化合物2。
优选地，在步骤(2)中，将化合物3溶在DMF中，冷却到0℃加入HOBT，然后滴加DCC的DMF溶液，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜，过滤反应液，滤液滴加到化合物2的吡啶溶液中保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜，反应液浓缩至干，过柱得到化合物4。
优选地，在步骤(3)中，将化合物4溶在甲醇中，冷却到0℃滴加HCl甲醇溶液，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜，反应液浓缩至得到化合物5。
优选地，在步骤(4)中，将化合物6溶在三氟乙酸酐中，加热温度到50℃反应8小时，反应液浓缩至干，得到化合物7。
优选地，在步骤(5)中，将化合物7溶在二氯甲烷和DMF中，冷却到0℃滴加草酰氯，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜，反应液浓缩至干，然后加入二氯甲烷溶解并用冰水洗，有机相浓缩得到化合物8。
优选地，在步骤(6)中，化合物5溶在甲醇和DMF中，并冷却到0℃，加入碳酸氢钠水溶液；然后滴加化合物8的乙腈溶液，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜；反应液浓缩过柱得到化合物8的粗品，然后再过反相柱得到化合物9。
优选地，在步骤(7)中，化合物9溶在甲醇中，加入碳酸钾，室温搅拌过夜，反应液过滤然后在过反相柱得到化合物10。
化合物专业术语解释及其中文名称：
以下对于化合物结构式以及其中文名称进行说明：
化合物1结构式：1,3-二氨基-2-丙醇
化合物2结构式：叔丁基3-氨基-2-羟基丙醇
化合物3结构式：4-羧基苯硼酸
化合物4结构式：4-((叔丁基3-氨基-2-羟基-丙基)氨基羰基)-苯硼酸(N-BOC-CPBA-DAPOL)
化合物5结构式：4-((3-氨基-2-羟基-丙基)氨基羰基)-苯硼酸(CPBA-DAPOL)
化合物6结构式：二甲苯蓝FF
化合物7结构式：三氟化碳基-二甲苯蓝FF
化合物8结构式：三氟化碳基-二甲苯蓝-SO2Cl
化合物9结构式：三氟化碳基-二甲苯蓝-苯硼酸(CF3-XC-CPBA-DAPOL)
化合物10结构式：二甲苯蓝-苯硼酸(XC-CPBA--DAPOL)
通过本发明所制备的化合物10具有杂质少，纯度高等显著特点，主要用于糖类的识别，具有识别灵敏度高，误差小等有益效果。
此外，虽然本发明的合成路线和US5631364相比增加了四步反应但是有如下几个优点：
化合物1通过BOC保护，然后与化合物3缩合得到化合物4，反应中反应很干净，化合物的极性也不大几乎不溶于水，收率很高，然后通过盐酸甲醇拖BOC，得到化合物5的纯度和收率都很高。这样就解决了化合5的纯化问题。
化合物6通过三氟甲酰基保护，然后做磺酰氯，收率纯度都有很大的提高，通过水洗就能把化合物8的纯度提高到90％，并且化合物8也很稳定不容易变质易于生产。
在合成化合物10的反应中由于磺酰氯的纯度很高这样化合物9的纯化就很方便收率也高，最后拖三氟甲酰基无须纯化直接可得到纯品化合物10。
附图说明
图1本发明用于糖类识别的硼酸盐化合物10结构示意图
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
将化合物1(178g)溶在500mL甲醇中，滴加BOC2O(86.3)的二氧六环溶液(400mL)，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜，反应液浓缩至干加水，用二氯甲烷萃取(5次)，合并有机相，浓缩至干得到化合物2(150g，收率：50％)。
将化合物3(26.2g)溶在200mL DMF中，冷却到0℃加入HOBT(31.2g)，然后滴加DCC(65g)的DMF(150mL)，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜，然后过滤，滤液滴加到化合物2(30g)的吡啶(200mL)溶液中保持温度低于10℃然后室温搅拌过夜，反应液浓缩至干过柱得到化合物4(30g，收率：57％)。
将化合物4(30g)溶在100mL甲醇中，冷却到0℃滴加HCl甲醇溶液(6M，100mL)，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜，反应液浓缩至得到化合物5(25g，收率：100％)。
将化合物6(5.4g)溶在三氟乙酸酐30mL，加热温度到50℃反应8小时，反应液浓缩至干，得到化合物7(6.0g，收率：95％)。
将化合物7(3.2g)溶在60mL二氯甲烷和0.1mL DMF中，冷却到0℃滴加草酰氯2.5mL，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜；反应液浓缩至干，然后加入二氯甲烷溶解并用冰水洗，有机相浓缩得到化合物8(1.6g，收率：52％)。
化合物5(1.0g)溶在1mL甲醇和5mL DMF中并冷却到0℃，加入碳酸氢钠水溶液(0.1M，60mL)；然后滴加化合物8(1.0g)的乙腈(25mL)溶液，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜；反应液浓缩过柱得到化合物8的粗品(900mg)，然后再过反相柱得到化合物9(400mg，30％，纯度98％)。
化合物9(100mg)溶在10mL甲醇，加入碳酸钾(100mg)，室温搅拌过夜，反应液过滤然后在过反相柱得到化合物10(80mg，85％，纯度98％)。
对比例1
将化合物3(26.2g)溶在200mL DMF中，冷却到0℃加入HOBT(31.2g)，然后滴加DCC(65g)的DMF(150mL)，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜，然后过滤，滤液滴加到化合物1(15g)的吡啶(200mL)溶液中保持温度低于10℃然后室温搅拌过夜，反应液浓缩至干，过柱得到化合物5(5g，收率：10％)。
将化合物6(3.2g)溶在60mL二氯甲烷和0.1mLDMF中，冷却到0℃滴加草酰氯2.5mL，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜；反应液浓缩至干，得到化合物11(3.5g，纯度10％，目前没找到纯化的方法，只能直接用于下一步反应)。
化合物5(1.0g)溶在1mL甲醇和5mL DMF中并冷却到0℃，加入碳酸氢钠水溶液(0.1M，60mL)，然后滴加化合物11(10.0g，纯度10％)的乙腈(25mL)溶液；保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜；反应液浓缩过柱得到化合物10的粗品(300mg)，然后再过两次反相柱得到化合物10(20mg，0.7％，含量90％)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种硼酸盐化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物1通过BOC保护得到化合物2
(2)化合物2与化合物3缩合得到化合物4
(3)化合物4通过盐酸甲醇脱BOC，得到化合物5
(4)化合物6通过三氟乙酰基保护得到化合物7
(5)化合物7通过磺酰氯得到化合物8
(6)化合物5和化合物8合成化合物9
(7)化合物9通过脱三氟乙酰基得到化合物10
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，将化合物1溶在甲醇中，滴加二碳酸二叔丁酯的二氧六环溶液，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜，反应液浓缩至干加水，用二氯甲烷萃取至少3次，合并有机相，浓缩至干得到化合物2。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，将化合物3溶在N,N-二甲基甲酰胺中，冷却到0℃加入1-羟基苯并***，然后滴加二环己基碳二亚胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜，过滤反应液，滤液滴加到化合物2的吡啶溶液中保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜，反应液浓缩至干，过柱得到化合物4。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，将化合物4溶在甲醇中，冷却到0℃滴加HCl甲醇溶液，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜，反应液浓缩至得到化合物5。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，将化合物6溶在三氟乙酸酐中，加热温度到50℃反应8小时，反应液浓缩至干，得到化合物7。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，将化合物7溶在二氯甲烷和DMF中，冷却到0℃滴加草酰氯，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜，反应液浓缩至干，然后加入二氯甲烷溶解并用冰水洗，有机相浓缩得到化合物8。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中，化合物5溶在甲醇和DMF中，并冷却到0℃，加入碳酸氢钠水溶液；然后滴加化合物8的乙腈溶液，保持温度低于10℃，然后室温搅拌过夜；反应液浓缩过柱得到化合物8的粗品，然后再过反相柱得到化合物9。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中，化合物9溶在甲醇中，加入碳酸钾，室温搅拌过夜，反应液过滤然后在过反相柱得到化合物10。
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