CN105491896A - 时钟基因的表达量调整剂 - Google Patents

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Abstract

本发明在于提供食用经验丰富、安全性高、容易获得并且加工性也优异的时钟基因的表达量调整剂。具体而言，为以选自橄榄苦苷、3,4-DHPEA-EA及它们的衍生物以及上述物质的盐中的一种以上的化合物作为有效成分的时钟基因的表达量调整剂。本发明的时钟基因的表达量调整剂能够将Per1基因及Bmal1基因的表达量调节为相反相位，由此能够使Per基因及Bmal基因的表达节律同步为正常相位。

Description

时钟基因的表达量调整剂
技术领域
本发明涉及哺乳类的时钟基因的表达量调整剂。更详细来说，涉及时钟基因Per及Bmal的表达量调整剂。
背景技术
生物活动的多数表现出被称作生物节律的自律性周期变动，其中将表现出大约24小时的周期的节律称为昼夜节律(近日节律)。
以人类为代表的哺乳类的睡眠节律也通常遵循昼夜节律。然而，现代生活中，伴随着倒班等不规律的生活方式或国际线路的长距离出行等，睡眠节律变得不再遵循昼夜节律的情况也很多，由睡眠节律的紊乱引起的睡眠障碍、时差症(时差综合征)等的身体状况不良或伴随其的疾病成为问题。此外，在高龄者中发现用于形成睡眠节律的内因性因子(例如褪黑激素)的合成低下，还担心睡眠节律的紊乱会引起QOL的低下(非专利文献1、非专利文献2)。因此，将睡眠节律调整至正常成为重要的课题。
迄今为止，作为调整睡眠节律的方法尝试了给予作为内因性激素的褪黑激素、褪黑激素衍生物等。然而，由于激素的给予对睡眠节律以外的各种生理现象也带来影响，因此也被指出副作用的问题(非专利文献3、非专利文献4)。
近年来，趋于明确了通过被称作时钟基因的一组基因，能够调整各种生物活动的昼夜节律。还已知时钟基因的突变与睡眠节律障碍相关联(非专利文献5)。作为具体的时钟基因，报道了Per基因(Per1、Per2、Per3)、Clock基因、Bmal基因(Bmal1、Bmal2、Bmal3)、Cry基因(Cry1、Cry2)等。其中，了解到Per基因和Bmal基因是重要的时钟基因。对于哺乳类而言，Per基因和Bmal基因以偏离大约12小时的相位分别刻画昼夜节律而被表达，Bmal的表达夜间增加，另一方面Per基因的表达白天增加(专利文献1)。Per基因和Bmal基因的表达节律的相位偏离导致昼夜节律的紊乱。因此，认为只要能够通过调节Per基因及Bmal基因的表达量，从而使这些基因的表达节律同步为正常的相位，就能够进行睡眠节律的调整。期待一种时钟基因的表达量调整剂，其安全性高、能够使Per基因及Bmal基因的表达节律的相位有效地同步为正常的状态。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:WO2011/122041
非专利文献
非专利文献1:VitielloMV.,ClinCornerstone2000；2(5):16-27
非专利文献2:MishimaK.etal.,ChronobiolInt2000May；17(3):419-32
非专利文献3:MontiJM,CardinaliDP.,BiolSignalsRecept2000,9:328-39
非专利文献4:ReiterRJ.,AnnMed1998,30:103-8
非专利文献5:石田、2009年、生物化学、第81卷、第2号、第75-83页
发明内容
本发明所要解决的技术课题是提供安全性高、可以日常摄取，并且效果好的时钟基因的表达量调整剂，尤其是提供Per基因及Bmal基因的表达量调整剂。
本发明者从食用经验丰富、安全性高的天然产物原材料中进行了有效成分的探索，结果发现从橄榄中提取的多酚类的橄榄苦苷对作为时钟基因的Per基因及Bmal基因的表达量具有调节作用。此外，发现作为橄榄苦苷的代谢产物3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸(3,4-dihydroxyphenylethanol-elenolicacid。以下记作3,4-DHPEA-EA)也对Per及Bmal的表达量具有调节作用。橄榄苦苷及3,4-DHPEA-EA通过将Per基因及Bmal基因的表达量调节为相反相位，能够使Per基因及Bmal基因的表达节律同步为正常的相位，进而能够将睡眠节律调整至正常。
即，本发明包含以下内容，但不应限定于此。
[1]一种时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，含有选自橄榄苦苷、3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸及它们的衍生物以及上述物质的盐中的一种以上的化合物。
[2]根据[1]所述的时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，含有选自橄榄苦苷、其衍生物及它们的盐中的一种以上的化合物。
[3]根据[1]所述的时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，含有选自3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸、其衍生物及它们的盐中的一种以上的化合物。
[4]根据[1]～[3]中的任意一项所述的时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，将Per基因和Bmal基因的表达量调节为相反相位，由此使Per基因及Bmal基因的表达节律同步为正常相位。
[5]根据[4]所述的时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，Per基因为Per1基因，Bmal基因为Bmal1基因。
[6]一种时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，含有橄榄提取物。
[7]根据[6]所述的时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，橄榄提取物含有30重量％以上的来自橄榄的多酚。
[8]根据[7]所述的时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，来自橄榄的多酚含有选自橄榄苦苷、3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸及它们的衍生物以及上述物质的盐中的一种以上的化合物。
[9]根据[6]～[8]中的任意一项所述的时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，橄榄提取物为通过水、乙醇或它们的混合物提取橄榄叶的提取物。
[10]一种饮食品，其特征在于，添加了[1]～[9]中的任意一项所述的时钟基因的表达量调整剂。
[11]一种医药组合物，其特征在于，含有选自橄榄苦苷、3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸及它们的衍生物以及上述物质的盐中的一种以上的化合物，用于由睡眠节律的紊乱引起的身体状况不良或疾病的预防、缓和或治疗。
[12]一种具有睡眠节律调整作用的饮食品或医药组合物的制造方法，其特征在于，含有配合选自橄榄苦苷、3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸及它们的衍生物以及上述物质的盐中的一种以上的化合物的工序。
[13]一种应用，其特征在于，在具有睡眠节律调整作用的饮食品或医药组合物的制造中，选自橄榄苦苷、3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸及它们的衍生物以及上述物质的盐中的一种以上的化合物的应用。
本发明的时钟基因的表达量调整剂通过含有作为有效成分的橄榄苦苷及/或3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸(以下，也表示为3,4-DHPEA-EA)，从而能够将Per及Bmal的两种基因的表达量调节为相反相位，由此能够使Per基因及Bmal基因的表达节律同步为正常的相位，从而有效地调整睡眠节律。此外，由于本发明的时钟基因的表达量调整剂以橄榄中所含的橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA为有效成分，因此食用经验丰富、副作用少、安全性高。
附图说明
图1表示在给予橄榄苦苷含量高的橄榄提取物的SD大鼠的肝脏中的时钟基因Bmal1的基因表达量。
图2表示在给予橄榄苦苷含量高的橄榄提取物的SD大鼠的肝脏中的时钟基因Per1的基因表达量。
图3表示在给予3,4-DHPEA-EA的来自人肝癌的细胞株HepG2中的时钟基因Bmal1的基因表达量。
图4表示在给予3,4-DHPEA-EA的来自人肝癌的细胞株HepG2中的时钟基因Per1的基因表达量。
具体实施方式
<时钟基因的表达量调整剂>
本发明的时钟基因的表达量调整剂通过含有作为有效成分的橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA，从而能够将作为时钟基因的Per基因及Bmal基因的表达量调节为相反相位，由此能够使Per基因及Bmal基因的表达节律同步为正常的相位，从而将睡眠节律调整至正常。因此，本发明的时钟基因的表达量调整剂能够有效地用于睡眠障碍、时差症(时差综合征)等的由睡眠节律紊乱引起的身体状况不良、疾病的预防、缓和、治疗等。
<Per基因及Bmal基因>
本发明的时钟基因的表达量调整剂通过含有作为有效成分的橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA能够调节时钟基因的表达量，尤其是能够将Per基因和Bmal基因的表达量调节为相反相位。
时钟基因被定义为以下基因，为对昼夜节律的调整发挥作用的一组基因，这些基因突变时，对行为的节律产生影响(石田，2009年，生物化学(日语原名：生化学)，第81卷，第2号，第75-83页)。尤其是作为主要因子有Period(Per)基因和Bmal基因。
哺乳类中，已知Period基因家族的period1(per1)、period2(per2)、period3(per3)作为时钟基因发挥作用。此外，已知Bmal基因家族的Bmal1作为时钟基因发挥作用。作为Bmal1基因产物的BMAL1与CLOCK形成异二聚体从而促进Period基因的转录，另一方面，作为Period基因产物的PERIOD与CRYPTOCHROME形成异二聚体从而抑制BMAL1及CLOCK的活性。
对于哺乳类而言，Per基因和Bmal基因以偏离大约12小时的相位分别刻画昼夜节律而被表达，Bmal的表达夜间增加，另一方面Per基因的表达白天增加。此为Per基因和Bmal基因的表达节律的正常相位。Per基因和Bmal基因的表达节律的相位偏离导致睡眠节律等的昼夜节律的紊乱。
本发明的时钟基因的表达量调整剂通过将Per基因和Bmal基因的表达量调节为相反相位，从而能够使Per基因和Bmal基因的表达节律同步为正常的相位。<Per基因及Bmal基因的表达量解析>
由本发明的时钟基因的表达量调整剂调节的Per基因和Bmal基因的表达量，可以用本领域技术人员所知的任意方法进行评价。
为了得到使用生物体的评价，按照目的可使用小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、猫、马、猴、人等的受试动物。对照组不给予受试物质，试验组给予受试物质，饲养一定期间。给药方法按照目的可选择经口给药、局部给药、经肠给药等任意的方法。饲养后，分别从对照组和试验组采集生物体试样。作为用于供基因表达解析的生物体试样，也可使用只要含有细胞的任何试样，例如，可使用含有毛囊细胞的毛发、皮肤、肝脏等的试样、血液、唾液等。根据常规方法从采集的试样中提取总RNA，用其解析时钟基因的表达量。
为了得到使用培养细胞的评价，可使用任意的培养细胞株，可适用HepG2等的来自肝脏的细胞株。对照组的细胞不给予受试物质，试验组的细胞给予受试物质，培养一定期间。培养后，分别回收对照组的细胞及试验组的细胞，根据常规方法提取总RNA，用其解析时钟基因的表达量。
使用生物体的评价及使用培养细胞的评价中的时钟基因的表达量的解析，例如可适用以Per或Bmal基因序列中的任意的序列作为探针使用的Northern杂交解析、实时RT-PCR解析、使用DNA微阵列的表达量解析等的方法。
<化合物>
本发明的时钟基因的表达量调整剂含有作为有效成分的橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA。
本发明中，不只是橄榄苦苷和3,4-DHPEA-EA，也可使用其衍生物、任意的盐的形态的化合物。橄榄苦苷或3,4-DHPEA-EA的衍生物是指含有通过对橄榄苦苷或3,4-DHPEA-EA的羟基等处施加化学修饰而得的化合物组，可列举出橄榄苦苷或3,4-DHPEA-EA的酯、糖苷等。
<橄榄苦苷>
橄榄苦苷(CAS号：32619-42-4)为橄榄中富含的多酚成分之一。橄榄苦苷具有以下的结构式。
【化学式1】
<3,4-DHPEA-EA>
3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸(3,4-dihydroxyphenylethanol-elenolicacid(3,4-DHPEA-EA))为橄榄油、尤其是特级初榨橄榄油中含有的主要多酚之一。
此外，报道了3,4-DHPEA-EA通过大肠杆菌的内源性β-糖苷酶的作用从而使橄榄苦苷代谢来生成(JBiotechnol.2004Jul1；111(1)：67-77.)。
3,4-DHPEA-EA可表示为以下的结构。
【化学式2】
或
【化学式3】
通过β-糖苷酶将橄榄苦苷水解得到的3,4-DHPEA-EA为9位的甲基的立体配位不同的非对映异构体混合物。(NaturalProductsResearch,19(2),105-109(2005)；及JournalofAgriculturalandFoodChemistry,49,3198-3203(2001))
<时钟基因的表达量调整剂>
对于本发明的时钟基因的表达量调整剂而言，可直接使用富含作为有效成分的橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的橄榄等的植物原料。此外，也可将从橄榄等的植物原料中提取的以高含量含有橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的橄榄提取物作为本发明的时钟基因的表达量调整剂的有效成分使用。还可以将从橄榄等的植物原料中所得的单离橄榄苦苷或单离3,4-DHPEA-EA作为本发明的时钟基因的表达量调整剂的有效成分使用。
将富含橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的植物原料直接用作本发明的时钟基因的表达量调整剂时，例如可将橄榄的叶、果实、种子、茎等以生的状态使用或者使用将上述物质通过冷冻干燥等干燥后的物质等。使用橄榄的叶时，也可使用与例如茶叶等其他的植物种类的叶混合后的叶。此外也可使用从橄榄果实中压榨的橄榄油。橄榄油可使用市售的橄榄油，也可通过公知的方法由橄榄制备。
此外，还可通过后述的方法从橄榄等的植物原料中得到单离橄榄苦苷或单离3,4-DHPEA-EA。
作为本发明时钟基因的表达量调整剂有效成分的橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的含量可考虑效果方面来任意决定，但优选在时钟基因的表达量调整剂中含有0.01～60重量％，更优选含有0.1～50重量％，进一步优选含有1～40重量％。以橄榄苦苷用作有效成分，优选在时钟基因的表达量调整剂中含有0.01～60重量％，更优选含有0.1～50重量％，进一步优选含有1～40重量％。以3,4-DHPEA-EA用作有效成分时，优选在时钟基因的表达量调整剂中含有0.01～60重量％，更优选含有0.1～50重量％，进一步优选含有1～40重量％。此外，按照目的，也可将橄榄苦苷及3,4-DHPEA-EA的组合物用作本发明的时钟基因的表达量调整剂的有效成分。那时，橄榄苦苷和3,4-DHPEA-EA合计优选在时钟基因的表达量调整剂中含有0.01～60重量％，更优选含有0.1～50重量％，进一步优选含有1～40重量％。
<橄榄>
作为本发明的时钟基因的表达量调整剂，可直接使用作为富含橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的植物原料的橄榄的叶、果实、种子、茎等，也可使用由橄榄等的植物原料而得的以高含量含有橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的橄榄提取物、单离橄榄苦苷或单离3,4-DHPEA-EA。还可以使用任何品种的橄榄，可适用例如Manzanillo、Lucca、Nevadillo·Blanco、Mission、Picual、Arbequina、Hojiblanca、Cornicabra、Gordal、Moraiolo、Frantoio、Coratina、Leccino等的品种。
对于用于制备以高含量含有橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的橄榄提取物、单离橄榄苦苷或单离3,4-DHPEA-EA的植物原料，可使用橄榄的叶、果实、种子、茎等的任意部位，优选使用叶。植物原料可以生的状态使用，也可使用将上述物质通过冷冻干燥等干燥后的物质。此外，从橄榄果实中榨油后的残渣也可直接或以干燥的状态使用。
<橄榄提取物>
对于以高含量含有橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的橄榄提取物的制备，只要是能得到富含来自橄榄的多酚的提取物的方法，则可使用任何方法。在此所说的来自橄榄的多酚为橄榄中所含的多酚，是指结构的一部分中含有羟基酪醇骨架的多酚、结构的一部分中含有酪醇骨架的多酚、结构的一部分中含有咖啡酸骨架的多酚、结构的一部分中含有p–香豆酸骨架的多酚或它们的混合物。对于结构的一部分中含有羟基酪醇骨架的来自橄榄的多酚的例子，有羟基酪醇及其前体以及代谢物等。对于结构的一部分中含有酪醇骨架的来自橄榄的多酚的例子，有酪醇及其前体以及代谢物等。对于结构的一部分中含有咖啡酸骨架的来自橄榄的多酚的例子，有咖啡酸及其前体以及代谢物等。对于结构的一部分中含有p–香豆酸骨架的来自橄榄的多酚的例子，有p–香豆酸及其前体以及代谢物等。对于来自橄榄的多酚，所含橄榄苦苷优选为0.01～60重量％，更优选为0.1～50重量％，进一步优选为1～40重量％。
本发明的以高含量含有橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的橄榄提取物以能够得到富含来自橄榄的多酚，优选含有30重量％以上的提取物的方法进行制备。具体来说，例如可通过以下的方法制备以高含量含有橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的橄榄提取物。
(1)制备橄榄的水溶性提取物。橄榄的水溶性提取物可使用上述植物原料，通过植物的提取通常所使用的提取方法得到。例如，可使用生的状态或干燥后的橄榄的叶，将其直接或通过粗碎机粉碎后，通过水溶性溶剂提取而得。此外，也可使用市售的橄榄叶提取物(例如，卫材食品·化学株式会社)。
(2)通过使橄榄的水溶性提取物流过填充了吸附树脂的色谱柱后，使用水、乙醇或它们的混合物进行溶出，得到橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的浓缩组分。作为吸附树脂，只要能够吸附橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA则均可使用，例如可适用合成聚合物类树脂MCI-GELCHP20(三菱化学株式会社)。此外，关于使用水、乙醇或它们的混合物进行溶出，根据使用的橄榄的水溶性提取物或吸附树脂的性质，本领域技术人员可适当设定其条件。例如，进行水、20.0％乙醇水溶液、30.0％乙醇水溶液、32.5％乙醇水溶液、35％乙醇水溶液、37.5％乙醇水溶液的梯度溶出，可将所得的37.5％乙醇水溶液组分作为以高含量含有橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的橄榄提取物用于本发明。
以高含量含有橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的橄榄提取物的橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的浓度优选为0.01～60重量％，更优选为0.1～50重量％，进一步优选含有1～40重量％。
<单离橄榄苦苷>
单离橄榄苦苷例如可通过以下这样的方法进行制备。
(1)将通过上述的操作所得的橄榄提取物溶解于乙腈水溶液等的溶剂中，过滤器过滤后，使用制备高效液相色谱等得到橄榄苦苷组分。
(2)通过冷冻干燥等使所得的橄榄苦苷组分干燥，得到单离橄榄苦苷粉末。
<单离3,4-DHPEA-EA>
单离3,4-DHPEA-EA例如可通过以下这样的方法进行制备。
(1)在通过上述的操作所得的单离橄榄苦苷中加入β-糖苷酶使其反应。
(2)反应结束后，减压浓缩，得到3,4-DHPEA-EA粗组分。
(3)所得的3,4-DHPEA-EA粗组分供于制备高效液相色谱等进行提纯，得到3,4-DHPEA-EA。
(4)通过冻结干燥等使所得的3,4-DHPEA-EA干燥，得到单离3,4-DHPEA-EA。
<添加了时钟基因的表达量调整剂的饮食品>
本发明的时钟基因的表达量调整剂可添加在饮食品中。即，本发明为提供添加了时钟基因的表达量调整剂的饮食品。例如，能够以下述经口摄取的方式使用：将橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA作为有效成分的膳食补充剂、以及在通常的饮食品中配合橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA、对该饮食品赋予了时钟基因的表达量调整效果的功能性食品(包含健康辅助食品、营养功能食品、特别用途食品、特定保健用食品等的健康食品、动物用膳食补充剂)、动物用饲料等。本发明的添加了时钟基因的表达量调整剂的饮食品可在包装、容器或说明书上标示有效成分的种类、用途、涉及时钟基因的表达量调整或睡眠节律改善等的功能效果及/或摄取方法。
本发明的添加了时钟基因的表达量调整剂的饮食品以任何形态存在均可，例如，果汁、牛奶、咖啡饮料、茶饮料等的饮料，汤等的液状食品，酸奶等的糊状食品，果冻、橡皮糖等的半固形食品，饼干、口香糖等的固形食品，调味汁、蛋黄酱等的含油脂食品等的任意形态均可。其形态没有特别限制，例如可制备成粉末状、颗粒状、片剂状等的固体状；溶液状、乳液状、分散液状等的液状；或糊状等的半固体状等的任意的形态。作为具体的剂型，可例示出散剂、颗粒剂、细粒剂、片剂、丸剂、含片剂、胶囊剂(包含软胶囊剂、硬胶囊剂)、咀嚼剂、溶液剂等。此外，也可以在配合了橄榄叶的茶叶等中添加橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA，作为强化了时钟基因的表达量调整效果的饮食品。
只要不损害橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的效果，即通过与橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的配合不发生不优选的相互作用，则可按照需要在本发明的添加了时钟基因的表达量调整剂的饮食品中混合矿物质；维生素E、维生素C、维生素A等的维生素类；营养成分；香料；色素等其他的添加剂。这些添加剂均可使用为饮食品中通常使用的添加剂。此外，只要不损害橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的效果，则也可在本发明的添加了时钟基因的表达量调整剂的饮食品中混合其他的生理活性成分。
本发明的添加了时钟基因的表达量调整剂的饮食品优选含有0.001～20重量％的橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA，更优选0.01～15重量％，进一步优选0.1～10重量％。使用橄榄苦苷时，饮食品中优选含有0.001～20重量％的橄榄苦苷，更优选0.01～15重量％，进一步优选0.1～10重量％。使用3,4-DHPEA-EA时，饮食品中优选含有0.001～20重量％的3,4-DHPEA-EA，更优选0.01～15重量％，进一步优选0.1～10重量％。
<用于睡眠节律紊乱引起的身体状况不良或疾病的预防、缓和或治疗的医药组合物>
本发明的医药组合物通过包含橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA作为有效成分，可用于预防、缓和或治疗不规律的生活方式引起的睡眠障碍、坐飞机出行引起的时差症(时差综合征)等的睡眠节律紊乱引起的身体状况不良或疾病。
本发明的医药组合物可与药理学上允许的载体、稀释剂或赋形剂等一起通过通常的方法按照目的制剂化。作为稀释剂、载体的例子，可举出水、乙醇、丙二醇、甘油等的液体稀释剂，葡萄糖、蔗糖、糊精、环糊精、***胶等的固体稀释剂或赋形剂。此外，也可适当配合制剂化中通常使用的乳化剂、等张剂(等渗剂)、缓冲剂、增溶剂、防腐剂、稳定化剂、抗氧化剂等。
只要不损害橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的效果，即通过与橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的配合不发生不优选的相互作用，则可按照需要在本发明的医药组合物中混合矿物质；维生素E、维生素C、维生素A等的维生素类；营养成分；香料；色素等其他的添加剂。这些添加剂均可使用为医药品中通常使用的添加剂。此外，只要不损害橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的效果，则也可在本发明的医药组合物中混合其他的生理活性成分。
本发明的医药组合物的形态没有特别限制，例如可制备成粉末状、颗粒状、片剂状等的固体状；溶液状、乳液状、分散液状等的液状；或糊状等的半固体状等的任意的形态。作为具体的剂型，可例示出散剂、颗粒剂、细粒剂、片剂、丸剂、含片剂、胶囊剂(包含软胶囊剂、硬胶囊剂)、咀嚼剂、溶液剂等。
本发明的医药组合物优选含有0.1～50重量％的橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA，更优选1～20重量％。使用橄榄苦苷时，本发明的医药组合物中优选含有0.1～50重量％的橄榄苦苷，更优选1～20重量％。使用3,4-DHPEA-EA时，本发明的医药组合物中优选含有0.1～50重量％的3,4-DHPEA-EA，更优选1～20重量％。
本发明的医药组合物的给药量、给药方式只要根据对象、病态、其发展状况、其他的条件进行适当选择即可。例如以得到以人(成人)为对象的时钟基因的表达量调整效果为目的而经口给药时，通常1天连续给药1～3次左右为宜，以便橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的1日当量成为0.01～500mg，优选为0.1～300mg，进一步优选为10～200mg左右。使用橄榄苦苷时，例如，以得到以人(成人)为对象的时钟基因的表达量调整效果为目的而经口给药时，1天连续给药1～3次左右为宜，以便橄榄苦苷的1日当量成为0.01～500mg，优选为0.1～300mg，进一步优选为1～200mg左右。使用3,4-DHPEA-EA时，例如，以得到以人(成人)为对象的时钟基因的表达量调整效果为目的而经口给药时，一天连续给药1～3次左右为宜，以便3,4-DHPEA-EA的1日当量成为0.01～500mg，优选为0.1～300mg，进一步优选为1～200mg左右。将橄榄苦苷及3,4-DHPEA-EA组合使用时，例如，以得到以人(成人)为对象的时钟基因的表达量调整效果为目的而经口给药时，1天连续给药1～3次左右为宜，以便橄榄苦苷及3,4-DHPEA-EA合计的1日当量成为0.01～500mg，优选为0.1～300mg，进一步优选为1～200mg左右。
<饮食品或医药组合物的制造>
本发明的时钟基因的表达量调整剂通过含有作为有效成分的橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA，能够将作为时钟基因的Per基因及Bmal基因的表达量调节为相反相位。而且能够作为饮食品或医药组合物提供。
即，本发明从别的观点来看，为含有配合橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的工序的具有时钟基因的表达量调整作用的饮食品或医药组合物的制造方法。进一步从别的观点来看，为在具有时钟基因的表达量调整作用的饮食品或医药组合物的制造中，橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA的应用。
以下，基于实施例对本发明进行更具体的说明。应予说明，本发明不限定于这些实施例。
实施例1
试验例1单离橄榄苦苷的时钟基因的表达量调整效果
通过下述方法评价单离橄榄苦苷的时钟基因的表达量调节效果。
<受试样品>
单离橄榄苦苷使用通过下述(1)(2)所示的工序得到的单离橄榄苦苷。
(1)将橄榄叶提取物(102g、卫材食品·化学株式会社)溶解在24倍量的水中后，使其流过填充了合成聚合物类树脂MCI-GELCHP20(1.2L三菱化学株式会社制)的色谱柱后，用水(1.2L)、20.0％乙醇水溶液(1.2L)、30.0％乙醇水溶液(1.2L)、32.5％乙醇水溶液(1.2L)、35％乙醇水溶液(1.2L)、37.5％乙醇水溶液(1.2L)淋洗，得到橄榄苦苷浓缩组分(42g)。
(2)接着，使由上述的操作所得的橄榄苦苷浓缩组分溶解于30％乙腈水溶液中成为45％(w/v)，以0.45μm的膜滤器过滤后，供于以下条件下的制备高效液相色谱，单离了橄榄苦苷(27g)。
(制备高效液相色谱的条件)
检测器：295nm
色谱柱：DevelosilODS-HG-15/30(野村化学株式会社制)
<评价方法>
将7周龄的雄性SD大鼠适应性培养一周后，分成对照食组、试验食组(单离橄榄苦苷给药组)(各组6只)。然后在蒸馏水(大塚制药)中溶解单离橄榄苦苷，将其作为受试食品组，以200mg/5ml/kg1天1次强制经口给药5天。且，对于对照食组，以蒸馏水(大塚制药)5ml/kg1天1次强制经口给药5天。末次给药4小时后进行肝脏的采集。
通过常规方法从采集的肝脏中提取总RNA，通过定量PCR法(AppliedBiosystems7900HTFast实时PCR装置)用其解析作为时钟基因的Bmal1、Per1的表达量。
<结果>
Bmal1基因的表达量如图1所示，Per1基因的表达量如图2所示。与对照组相比，单离橄榄苦苷给药组中Bmal1的表达量显著减少，而Per1的表达量显著增加。如前所述，了解到正常昼夜节律下的Bmal1和Per1的表达量为相反相位。此次，确认了单离橄榄苦苷给药组中的Bmal1和Per1表达变动的相反相位。具体来说，单离橄榄苦苷使Bmal1的表达量减少，另一方面使Per1的表达量增加。即，明确了橄榄苦苷通过将时钟基因的表达调节至正常模式，对偏离的相位的同步具有促进作用。
实施例2
试验例2单离3,4-DHPEA-EA的时钟基因的表达量调整效果
通过下述方法评价单离3,4-DHPEA-EA的时钟基因的表达量调节效果。
<受试样品>
单离3,4-DHPEA-EA使用通过下述所示的工序得到的单离3,4-DHPEA-EA。
在橄榄苦苷(100mg)中加入β-糖苷酶(Sigma公司制)，使其在pH6.86的缓冲溶液中于37℃反应15小时。反应结束后进行减压浓缩，得到3,4-DHPEA-EA的粗组分。将其供于以下所示的制备高效液相色谱，单离了9.0mg3,4-DHPEA-EA。
<制备高效液相色谱的条件>
检测器：295nm
色谱柱：DevelosilODS-HG-15/30(野村化学株式会社制)
溶剂：45％乙腈水溶液
柱温：室温
流速：30ml/分钟
所得的3,4-DHPEA-EA试样的核磁共振光谱数据如下所示。
表1
<评价方法>
以2.5×103cells/cm2在T-75烧瓶(BDFalcon(商标))中接种培养细胞(来自人肝癌的细胞株HepG2)，每3天进行一次培养基更换(RPMI1640,10％FBS)。将成为80％融合的细胞以4.2×104cells/ml的浓度在6孔板(BDFalcon(商标))中传代，为了使各细胞的昼夜节律的相位同步，3天后将培养基更换成低血清培养基(RPMI1640,2％FBS)。在低血清培养基更换3天后将细胞供于实验。制备受试物质的DMSO溶解液(50μg/μl)，在6孔板中添加该溶解液使受试物质的终浓度成为50μg/ml。在对照中添加DMSO(终浓度0.1％)。
受试物质添加8小时后回收细胞，依据常规方法提取mRNA。通过qPCR法(AppliedBiosystems7900HTFast实时PCR装置)用提取的mRNA解析作为时钟基因的Bmal1及Per1的表达量。
<结果>
Bmal1基因的表达量如图3所示，Per1基因的表达量如图4所示。如前所述，了解到正常昼夜节律下的Bmal1和Per1的表达量为相反相位。此次，在添加了3,4-DHPEA-EA的情况下，确认了Bmal1和Per1的表达量成为相反相位。具体来说，3,4-DHPEA-EA使Bmal1的表达量减少，另一方面使Per1的表达量增加。即，明确了3,4-DHPEA-EA通过将时钟基因的表达调节至正常模式，从而具有促进偏离相位的同步，使昼夜节律恢复正常的效果。
产业上的可利用性
本发明的时钟基因的表达量调整剂，通过含有作为有效成分的橄榄苦苷及/或3,4-DHPEA-EA，可以有效地调整时钟基因的表达量。因此，本发明的时钟基因的表达量调整剂可有效用于由睡眠障碍、时差症(时差综合征)等的睡眠节律紊乱引起的身体状况不良、疾病的预防、缓和、治疗等。

Claims (13)

1.一种时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，含有选自橄榄苦苷、3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸及它们的衍生物以及上述物质的盐中的一种以上的化合物。
2.根据权利要求1所述的时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，含有选自橄榄苦苷、其衍生物及它们的盐中的一种以上的化合物。
3.根据权利要求1所述的时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，含有选自3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸、其衍生物及它们的盐中的一种以上的化合物。
4.根据权利要求1～3中的任意一项所述的时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，将Per基因及Bmal基因的表达量调节为相反相位，由此使Per基因及Bmal基因的表达节律同步为正常相位。
5.根据权利要求4所述的时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，Per基因为Per1基因，Bmal基因为Bmal1基因。
6.一种时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，含有橄榄提取物。
7.根据权利要求6所述的时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，橄榄提取物含有30重量％以上的来自橄榄的多酚。
8.根据权利要求7所述的时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，来自橄榄的多酚含有选自橄榄苦苷、3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸及它们的衍生物以及上述物质的盐中的一种以上的化合物。
9.根据权利要求6～8中的任意一项所述的时钟基因的表达量调整剂，其特征在于，橄榄提取物为通过水、乙醇或它们的混合物提取橄榄叶的提取物。
10.一种饮食品，其特征在于，添加了权利要求1～9中的任意一项所述的时钟基因的表达量调整剂。
11.一种医药组合物，其特征在于，含有选自橄榄苦苷、3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸及它们的衍生物以及上述物质的盐中的一种以上的化合物，用于由睡眠节律的紊乱引起的身体状况不良或疾病的预防、缓和或治疗。
12.一种具有睡眠节律调整作用的饮食品或医药组合物的制造方法，其特征在于，含有配合选自橄榄苦苷、3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸及它们的衍生物以及上述物质的盐中的一种以上的化合物的工序。
13.一种应用，其特征在于，在具有睡眠节律调整作用的饮食品或医药组合物的制造中，选自橄榄苦苷、3,4-二羟基苯乙醇-橄榄酸及它们的衍生物以及上述物质的盐中的一种以上的化合物的应用。
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