JP6049289B2 - 概日リズム調整剤 - Google Patents
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Description
個体の行動や活動性のほかに、体温、ホルモン分泌、代謝等のさまざまな生理現象が概日リズムを示す。現代生活においては、交代勤務等の不規則な生活パターンが引き起こす睡眠障害や、飛行機移動による時差ぼけ(ジェットラグ)等、概日リズムの乱れが引き起こす問題が多い。また、高齢者においては、概日リズムを形成するための内因性因子(例えばメラトニン)の合成低下が認められ、概日リズムの維持力の低下によるQOLの低下も懸念されている(非特許文献1、非特許文献2)。したがって、概日リズムを正常に調整することは重要な課題となっている。
[1] オレアセインを含む概日リズム調整剤。
[2] Per1遺伝子およびBmal1遺伝子の発現量を逆位相に調節し、それにより、Per遺伝子およびBmal遺伝子の発現リズムを正常な位相に同調させる、[1]に記載の概日リズム調整剤。
[3] オリーブ抽出物を含む、概日リズム調整剤。
[4] オリーブ抽出物が、30重量%以上のオリーブ由来ポリフェノールを含有する、[3]に記載の概日リズム調整剤。
[5] オリーブ由来ポリフェノールがオレアセインを含有する、[4]に記載の概日リズム調整剤。
[6] オリーブ抽出物が、オリーブ果実を水、エタノール、またはこれらの混合物によって抽出したものである、[3]〜[5]のいずれかに記載の概日リズム調整剤。
[7] オリーブ抽出物が、オリーブ果実の脱脂残滓を70℃〜100℃の熱水で抽出したものの40%〜50%エタノール抽出画分である、[3]〜[5]のいずれかに記載の概日リズム調整剤。
[8] [1]〜[7]のいずれかに記載の概日リズム調整剤を添加した飲食品。
[9] オレアセインを含む、概日リズムの乱れが引き起こす体調の不調もしくは疾患の予防、緩和、または治療のための医薬組成物。
[10] オレアセインを配合する工程を含むことを特徴とする、概日リズム調整作用を有する飲食品または医薬組成物の製造方法。
[11] 概日リズム調整作用を有する飲食品または医薬組成物の製造における、オレアセインの使用。
本発明の概日リズム調整剤は、有効成分としてオレアセインを含むことにより、時計遺伝子であるPer遺伝子およびBmal遺伝子の発現量を逆位相に調節することができ、それにより、Per遺伝子およびBmal遺伝子の発現リズムを正常な位相に同調させ、概日リズムを正常に調整することができる。したがって、本発明の概日リズム調整剤は、睡眠障害、時差ぼけ(ジェットラグ)等の、概日リズムの乱れが引き起こす体調の不調や疾患の予防、緩和、治療等に効果的に利用することができる。
<Per遺伝子およびBmal遺伝子>
本発明の概日リズム調整剤は、有効成分としてオレアセインを含むことにより、時計遺伝子の発現を調節することができ、特にPer遺伝子およびBmal遺伝子の発現量を逆位相に調節することができる。
<Per遺伝子およびBmal遺伝子の発現量解析>
本発明の概日リズム調整剤によって調節されたPer遺伝子およびBmal遺伝子の発現量は、当業者に知られた任意の方法を用いて解析することができる。たとえば、PerまたはBmal遺伝子配列中の任意の配列をプローブとして用いたノーザンブロッティング解析、リアルタイムRT-PCR解析、DNAマイクロアレイを用いた発現量解析などの方法を好適に用いることができる。遺伝子発現解析に供するための試料としては、細胞が含まれていればいかなるものをも用いることができるが、たとえば毛包細胞を含む毛髪、皮膚等のバイオプシー、血液、唾液等を用いることができる。
<オレアセイン>
オレアセイン(CAS番号:149183-75-5)は、オリーブ中に豊富に含まれるポリフェノール成分のひとつであり、以下の構造式を有する。
<オリーブ>
本発明の概日リズム調整剤としては、オレアセインを豊富に含む植物原料としてのオリーブの果実、葉、種子、葉、茎等をそのまま用いてもよく、オレアセイン高含量オリーブ抽出物を用いてもよい。いかなる品種のオリーブをも用いることができるが、たとえばマンザニロ、ルッカ、ネバディロ・ブランコ、ミッション、ピクアル、アルベキナ、オヒブランカ、コルニカブラ、ゴルダル、モロイオロ、フラントイオ、コラティーナ、レッチーノ等の品種を好適に使用することができる。
<オレアセイン高含量オリーブ抽出物>
オレアセイン高含量オリーブ抽出物の調製には、オリーブ由来ポリフェノールを豊富に含有する抽出物が得られる方法であれば、いかなる方法を用いてもよい。ここでいうオリーブ由来ポリフェノールは、オリーブに含まれるポリフェノールであって、ヒドロキシチロソール骨格を構造の一部に含むもの、チロソール骨格を構造の一部に含むもの、カフェ酸骨格を構造の一部に含むもの、p−クマル酸骨格を構造の一部に含むもの、またはこれらの混合物をいう。ヒドロキシチロソール骨格を構造の一部に含むオリーブ由来ポリフェノールの例には、ヒドロキシチロソールならびにその前駆体および代謝物等がある。チロソール骨格を構造の一部に含むオリーブ由来ポリフェノールの例には、チロソールならびにその前駆体および代謝物等がある。カフェ酸骨格を構造の一部に含むオリーブ由来ポリフェノールの例には、カフェ酸ならびにその前駆体および代謝物等がある。p−クマル酸骨格を構造の一部に含むオリーブ由来ポリフェノールの例には、p−クマル酸ならびにその前駆体および代謝物等がある。オリーブ由来ポリフェノールには、オレアセインが、好ましくは0.01〜40重量%、より好ましくは0.1〜30重量%、更に好ましくは1〜20重量%含まれる。
(1)オリーブからオリーブオイルを搾油した後の残滓を有機溶媒を用いて脱脂し、次いで熱水を用いて抽出する。脱脂に用いる有機溶媒はいかなるものを用いてもよいが、たとえばヘキサンを用いることができる。抽出に用いる熱水の温度は、70℃〜100℃が好ましく、70℃〜80℃がもっとも好ましい。
(2)(1)の工程で得た抽出液を、吸着樹脂を充填したカラムに負荷し、水、エタノール、またはこれらの混合物を用いて溶出することにより、オリーブ由来ポリフェノールを豊富に含有する抽出画分を得る。オリーブ由来ポリフェノールを豊富に含有する抽出画分には、オレアセインも豊富に含まれるため、この抽出画分を、オレアセイン高含量オリーブ抽出物として本発明の概日リズム調整剤に用いることができる。吸着樹脂は、ポリフェノールを吸着するものであればいかなるものを用いてもよいが、たとえばアンバーライト(商標)XAD-HP(オレガノ社)を好適に用いることができる。また、水、エタノール、又はこれらの混合物を用いた溶出については、使用するオリーブの品種、形態等に応じて、当業者は適宜その条件を設定することができる。オリーブオイルを搾油した後の残滓を抽出に用いる場合は、たとえば水、15%エタノール/水、30%エタノール/水、45%エタノール/水、のステップワイズ溶出を行い、得られた45%エタノール画分を、オレアセイン高含量オリーブ抽出物として本発明に用いることができる。
オレアセイン高含量オリーブ抽出物に含まれるオレアセインの濃度は、0.01〜40重量%であることが好ましく、0.1〜30重量%であることがより好ましく、1〜20重量%含まれることがさらに好ましい。
<概日リズム調整剤を添加した飲食品>
本発明の概日リズム調整剤は飲食品に添加することができる。すなわち、本発明は、概日リズム調整剤を添加した飲食品を提供する。たとえばオレアセインを有効成分とするサプリメント、ならびに一般の飲食品にオレアセインを配合して、その飲食品に概日リズム調整効果を付与した機能性食品(健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品等の健康食品、動物用サプリメントを含む)、動物用飼料等、経口摂取される形態として使用できる。本発明の概日リズム調整剤を添加した飲食品は、包装、容器または説明書に有効成分の種類、用途、概日リズム調整に関する効能効果、および/または摂取方法を表示することができる。
<オレアセインを含む、概日リズムの乱れが引き起こす体調の不調もしくは疾患の予防、緩和、または治療のための医薬組成物>
本発明の医薬組成物は、オレアセインを有効成分として含むことにより、不規則な生活パターンが引き起こす睡眠障害や、飛行機移動による時差ぼけ(ジェットラグ)等の、概日リズムの乱れが引き起こす体調の不調もしくは疾患を予防、緩和、または治療するために使用することができる。
本発明の医薬組成物の投与量や投与形態は、対象、病態やその進行状況、その他の条件によって適宜選択すればよい。例えば、ヒト(成人)を対象に概日リズム調整効果を得ることを目的として経口投与する場合には、一般に、オレアセインを1日当たり0.01〜40 mg、好ましくは0.1〜30 mg、さらに好ましくは1〜20mg程度となるように、1日に1〜3回程度連続投与するとよい。
<概日リズム調整作用を有する飲食品または医薬組成物の製造>
本発明の概日リズム調整剤は、有効成分として、オレアセインを含むことにより、時計遺伝子であるPer遺伝子およびBmal遺伝子の発現量を逆位相に調節することができる。そして、飲食品または医薬組成物として提供することができる。
すなわち、本発明は別の観点からは、オレアセインを配合する工程を含む概日リズム調整作用を有する飲食品または医薬組成物の製造方法である。さらに、別の観点からは、概日リズム調整作用を有する飲食品または医薬組成物の製造におけるオレアセインの使用である。
オリーブ由来成分の概日リズム調整効果を、時計遺伝子の発現を指標とした下記の方法により評価した。
<被験物質>
ルテオリン(フナコシ社)、アピゲニン(フナコシ社)、カフェ酸(ナカライテスク社)は市販されているものを用いた。オレアセイン、アクテオシドは、次のように調製したものを用いた。
<調製法>
オリーブ果肉の抽出エキス末(インデナ社製のオレアセレクト(商標)(Batch No.10219))100 gをメチルエチルケトン1200 mlと蒸留水600 mlに溶かし、3 L容の分液漏斗でよく振って、有機層を回収した。水層にメチルエチルケトン1200 mlを加えよく振って、有機層を回収し、更に同様の操作を繰返した。計3回分の有機層を合併し、濃縮、凍結乾燥を行い、52.5 gの乾燥物を得た。
<条件>
カラム: Develosil ODS-HG-5(5cmφx50cm、野村化学株式会社)
移動相:A:0.05%TFA/H2O、B:90%CH3CN,0.05%TFA/H2O、30ml/min
グラジエントプログラム:B20%→B45%(90min)、B45%アイソクラティック(150min)
検出:A280nm
このHPLC条件において、60分から70分に溶出したオレアセインを集めて、減圧濃縮後、凍結乾燥を行い、3.8gのオレアセインを得た。
<評価方法>
培養細胞(ヒト肝臓癌由来細胞株HepG2)を2.5x103cells/cm2でT-75フラスコ(BD Falcon(商標))に播種し、3日毎に培地交換(RPMI1640, 10% FBS)を行った。80%コンフルエントになった細胞を4.2x104cell/mlの濃度で6well plate(BD Falcon(商標))に継代し、各細胞の概日リズムの位相を同調させるために、3日後に培地を低血清培地(RPMI1640, 2% FBS)に交換した。低血清培地交換3日後に細胞を実験に供した。被験物質のDMSO溶解液(50μg/μl )を調製し、この溶解液を被験物質の終濃度で50μg/mlになるよう6well plateに添加した。コントロールにはDMSOを添加した(終濃度0.1%)。
<結果>
Bmal1遺伝子の発現量を図1に、Per1遺伝子の発現量を図2に示す。先述した通り、正常な概日リズムにおいてはBmal1とPer1の発現量が逆位相になる事が分かっている。今回、オレアセインを添加した場合において、Bmal1とPer1の発現量が逆位相になる事が確認された。具体的には、オレアセインはBmal1の発現量を増加させる一方でPer1の発現量を減少させた。即ち、オレアセインは、時計遺伝子の発現を正常なパターンに調節することで、ずれた位相の同調を促進し、概日リズムを正常に戻す効果があることが分かった。
オレアセイン高含量オリーブ抽出物の概日リズム調節効果を時計遺伝子の発現を指標とした下記の方法により評価した。
<被験サンプル>
オリーブ抽出物は、下記(1)、(2)に示す工程で抽出された抽出物を用いた。尚、抽出物にはインデナ社オレアセレクト(商標)を用いることも可能である。
(2)(1)で得た抽出液をアンバーライト XAD7-HPカラム(オルガノ社)に負荷し、水(6L)、15%エタノール/水(8.4L)、30%エタノール/水(4.8L)、45%エタノール/水(3.6L)、60%エタノール/水(4.8L)のステップワイズ溶出を行い、30%エタノール画分、45%エタノール画分を凍結乾燥させ、評価に用いた。
<評価方法>
8週齢雄性Wistarラットを1週間馴化させた後、対照食群、試験食群(30%エタノール画分投与群、45%エタノール画分投与群)に群分けした(各群5匹)。次に、30%エタノール画分、45%エタノール画分を、10%Tween80、5%EtOHを含む生理食塩水に溶かし、これを対象群として250mg/5ml/kgで1日1回3日間強制経口投与した。尚、対照食群には10%Tween80を250mg/5ml/kgで1日1回3日間強制経口投与した。最終投与から4時間後に腹大動脈からの採血と肝臓の採取を行った。
<結果>
Bmal1遺伝子の発現量を図3に、Per1遺伝子の発現量を図4に示す。対照群と比較し、45%エタノール画分投与群でBmal1の発現量が有意に増加し、Per1の発現量が有意に減少した。先述した通り、正常な概日リズムにおいてはBmal1とPer1の発現量が逆位相になる事が分かっている。今回、45%エタノール画分投与群において、Bmal1とPer1発現変動の逆位相が確認された。具体的には、45%エタノール画分はBmal1の発現量を増加させる一方でPer1の発現量を減少させた。即ち、オリーブ抽出物は、時計遺伝子の発現を正常なパターンに調節することで、ずれた位相の同調を促進し、概日リズムを正常に戻す効果、概日リズム調整作用があることが分かった。
Claims (10)
- オレアセインを有効成分として含む概日リズム調整剤。
- Per1遺伝子およびBmal1遺伝子の発現量を逆位相に調節し、それにより、Per遺伝子およびBmal遺伝子の発現リズムを正常な位相に同調させる、請求項1に記載の概日リズム調整剤。
- オレアセインがオリーブ抽出物として含まれる、請求項1または2に記載の概日リズム調整剤。
- オリーブ抽出物が、30重量%以上のオリーブ由来ポリフェノールを含有する、請求項3に記載の概日リズム調整剤。
- オリーブ抽出物が、オリーブ果実を水、エタノール、またはこれらの混合物によって抽出したものである、請求項3または4記載の概日リズム調整剤。
- オリーブ抽出物が、オリーブ果実の脱脂残滓を70℃〜100℃の熱水で抽出したものの40%〜50%エタノール抽出画分である、請求項3〜5のいずれか一項に記載の概日リズム調整剤。
- 請求項1または2に記載の概日リズム調整剤を添加した概日リズム調整用飲食品。
- オレアセインを含む、概日リズムの乱れが引き起こす睡眠障害または時差ぼけの予防、緩和、または治療のための医薬組成物。
- オレアセインを配合する工程を含むことを特徴とする、概日リズム調整用の、飲食品または医薬組成物の製造方法。
- 概日リズム調整用の、飲食品または医薬組成物の製造における、オレアセインの使用。
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