CN105461715B - 一种利奥西呱中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利奥西呱中间体的合成方法，首先以1‑（2‑氟苄基）‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑甲脒盐酸盐为起始原料，通过催化剂常压催化加氢制备利奥西呱关键中间体2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]‑4,5,6‑嘧啶三胺。本发明合成工艺反应条件温和，避免使用高压反应釜，降低工艺对设备的要求，最终产品纯度大于99.0%，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种利奥西呱中间体的合成方法。
背景技术
利奥西呱（riociguat）是用于治疗肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH) 药物，主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic throm-boembolic pulmonaryhypertension, CTEPH) 和肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)，其化学名称为：N-[4,6- 二氨基-2-[1-[(2- 氟苯基) 甲基]-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3- 基]-5- 嘧啶基]-N- 甲基氨基甲酸甲酯，其结构式如下所示。
已公开的利奥西呱的合成方法中，大都经过中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺（化合物Ⅳ）来合成利奥西呱。
以1-(2- 氟苄基)-1H- 吡唑并[3,4-b] 吡啶-3- 甲脒盐酸盐上的两个氮原子作为双亲核试剂，与苯基偶氮丙二腈，在甲醇钠作碱的条件下直接合成嘧啶环得到中间体3，中间体3 用钯碳或雷尼镍做催化剂加氢还原得到三胺中间体4，（参见CN1665811A ；US7173037B2），其合成路线如下所示。
但是，根据上述合成路线在实际合成过程中发现，该合成方法存在以下问题：第二步过程中需要在高压下催化加氢，危险系数高，工业化生产中需要专用的高压反应设备，不利于工业化大生产，同时，该步反应产品收率低，含量低，杂质多，某些杂质容易带到最终产品，导致最终产品新增杂质多，纯化困难；使得该步骤成为限制利奥西呱工业化大生产的主要因素。
因此，开发一种常压下催化加氢，简单高效的制备出高纯度中间体Ⅳ的合成工艺，成为研究热点和重点之一。为进一步制备利奥西呱提供高纯度的中间体，从而进一步扩大利奥西呱的工业化生产规模，降低生产成本。
发明内容
为了克服现有技术存在的反应条件苛刻，收率低、杂质多的技术问题，发明人进行了大量的研究，从而完成了本发明。
本发明通过以下技术方案实现，具体而言，涉及一种利奥西呱中间体的合成方法，包括以下步骤：
a、首先将1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐即化合物Ⅰ、苯丙偶氮丙二腈即化合物Ⅱ和强碱加入到反应瓶中，然后加入DMF，升温至100~120℃反应10~15h，降至10~30℃，经后处理得到化合物Ⅲ即2-[1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[（E）苯基二氮烯基]4,6-嘧啶二胺，（该化合物Ⅲ详见参考文献WO2003095451A1）；
所述的化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和强碱的摩尔比为1:1~1.2:1~2；所述的化合物Ⅰ与溶剂二者之间加入量的比例为1g：5~10ml；
该步骤的化学反应式如下：
b、将步骤a所得化合物Ⅲ、氯化铵和铁粉加入到反应瓶中，然后加入乙醇/水混合溶液，加热至回流反应6~10h，降至10~30℃，经处理后得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺即化合物Ⅳ；
所述的化合物Ⅲ、氯化铵和铁粉的摩尔比为1:1~1.5:0.7~1.0；所述的乙醇/水混合溶液中乙醇与水的比例为6:4；所述的化合物Ⅲ与乙醇/水混合溶液加入量为1g：10~15ml；
该步骤的化学反应式如下：
。
根据上述的一种利奥西呱中间体的合成方法，步骤a中所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠中的一种。
根据上述的一种利奥西呱中间体的合成方法，步骤a中所述的反应后的反应液经后处理得到化合物Ⅲ，处理的具体操作为：反应液过滤，得固体，用无水乙醇打浆洗涤固体10~20 min，过滤得固体，再重复上述洗涤步骤2次后得固体，将其置于80~90 ℃干燥箱中干燥4~6 h，得化合物Ⅲ。
根据上述的一种利奥西呱中间体的合成方法，步骤b中所述的回流反应的温度为75~85℃。
根据上述的一种利奥西呱中间体的合成方法，步骤b中所述的反应后的反应液经后处理得到化合物Ⅳ，处理的具体操作为：反应完毕后，过滤，滤液进行减压蒸馏至无液体蒸出，真空度：0.08~0.095 MPa，温度：60~70 ℃，向剩余物中加入水搅拌10~30 min，过滤，滤饼置于80~90 ℃干燥箱中干燥4~6h，得化合物Ⅳ；
所述的减压蒸除溶剂后的剩余物与水的加入量的比例为1g：2~3ml。
本发明的积极有益效果。
1.以1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐为起始原料，通过常压催化加氢制备利奥西呱关键中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺，避免了高压催化加氢反应，降低了工艺对设备的要求，极大简化工艺操作，提高反应收率，更有利于工业化生产。
2.常压反应，提高工业化生产安全性，使用安全性更高的醇类作为溶剂，避免使用毒性大的吡啶等溶剂，减少对操作员工的危害，对环境无污染，使本工艺更符合绿色环保理念。
3.工艺所用催化剂安全易得，成本远低于钯碳或雷尼镍等催化剂，可有效降低利奥西呱的生产成本。
4.本合成工艺所制利奥西呱中间体2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺纯度可达99%以上，可直接用于合成利奥西呱的后续步骤，有效避免了杂质引入到利奥西呱成品中，提高利奥西呱成品质量。
四、附图说明：
图1 本发明实施例1所得2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的有关物质图谱；
图2 本发明实施例1所得2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺的H-NMR图谱。
五、具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1：
a、向500ml反应瓶中加入50.0g （0.16mol）1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐、27.2 g（0.16mol）苯丙偶氮丙二腈、8.6g（0.16mol） 甲醇钠及350mlDMF，于110 ℃下搅拌反应12 h，冷却至25 ℃，过滤得固体，用250ml乙醇搅拌洗涤固体10min，过滤得固体，再重复上述洗涤步骤2次后得固体，将其置于85 ℃干燥箱中干燥5 h后，得到60.7g化合物Ⅲ，收率为84.6%；
b、向1 L反应瓶中加入60.7g（0. 138mol）化合物Ⅲ、7.4 g（0. 138mol）氯化铵和730ml乙醇/水，搅拌下加入5.8g （0.1mol）铁粉，于79 ℃下搅拌反应8 h后，冷却降温至25℃，过滤后得滤液，减压蒸馏（真空度：0.090 MPa，温度：65 ℃）滤液得剩余物，向剩余物中加入120ml水搅拌30 min，过滤得固体，将其置于85 ℃干燥箱中干燥5 h，得到33.8g化合物Ⅳ，收率为70.0%。纯度99.4%。
实施例2：
a、向1L反应瓶中加入50.0g （0.16mol）1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐、29.9 g（0.176mol）苯丙偶氮丙二腈、21.8g（0.32mol） 乙醇钠及500ml DMF，于120 ℃下搅拌反应15 h，冷却至20 ℃，过滤得固体，用250ml乙醇搅拌洗涤固体10 min，过滤得固体，再重复上述洗涤步骤2次后得固体，将其置于80 ℃干燥箱中干燥5 h后，得到57.4g化合物Ⅲ，收率为80.0%；
b、向1L反应瓶中加入57.4g（0. 13mol）化合物Ⅲ、8.3 g（0. 156mol）氯化铵和860ml乙醇/水，搅拌下加入6.6g （0.117mol）铁粉，于79 ℃下搅拌反应10 h后，冷却降温至30 ℃，过滤后得滤液，减压蒸馏（真空度：0.090 MPa，温度：70 ℃）滤液得剩余物，向剩余物中加入120ml水搅拌30 min，过滤得固体，将其置于85 ℃干燥箱中干燥5 h，得到30.4g化合物Ⅳ，收率为66.8%。纯度99.1%。
实施例3：
a、向500ml反应瓶中加入50.0g （0.16mol）1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐、33.4 g（0.196mol）苯丙偶氮丙二腈、5.9g（0.245mol） 氢化钠及250mlDMF，于115 ℃下搅拌反应10 h，冷却至30 ℃，过滤得固体，用250ml乙醇搅拌洗涤固体10min，过滤得固体，再重复上述洗涤步骤2次后得固体，将其置于90 ℃干燥箱中干燥5 h后，得到59.8g化合物Ⅲ，收率为83.4%；
b、向1L反应瓶中加入59.8g（0. 136mol）化合物Ⅲ、10.9 g（0. 2mol）氯化铵和598ml药用乙醇/水，搅拌下加入7.6g （0.136mol）铁粉，于79 ℃下搅拌反应6h后，冷却降温至20 ℃，过滤后得滤液，减压蒸馏（真空度：0.090 MPa，温度：60 ℃）滤液得剩余物，向剩余物中加入120ml水搅拌30 min，过滤得固体，将其置于80 ℃干燥箱中干燥5 h，得到32.5g化合物Ⅳ，收率为68.3%。纯度99.3%。
Claims (3)
1.一种利奥西呱中间体的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
a、首先将1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐即化合物Ⅰ、苯丙偶氮丙二腈即化合物Ⅱ和强碱加入到反应瓶中，然后加入DMF，升温至100~120℃反应10~15h，降至10~30℃，经后处理得到化合物Ⅲ即2-[1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[（E）苯基二氮烯基]4,6-嘧啶二胺；
所述的化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和强碱的摩尔比为1:1~1.2:1~2；所述的化合物Ⅰ与DMF二者之间加入量的比例为1g：5~10mL；所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、氢化钠中的一种；
b、将步骤a所得化合物Ⅲ、氯化铵和铁粉加入到反应瓶中，然后加入乙醇/水混合溶液，加热至回流反应6~10h，降至10~30℃，经后处理得到2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5,6-嘧啶三胺即化合物Ⅳ；
所述的化合物Ⅲ、氯化铵和铁粉的摩尔比为1:1~1.5:0.7~1.0；所述的乙醇/水混合溶液中乙醇与水的比例为6:4；所述的化合物Ⅲ与乙醇/水混合溶液加入量为1g：10~15mL，所述的回流反应的温度为75~85℃。
2.根据权利要求1所述的一种利奥西呱中间体的合成方法，其特征在于：步骤a中所述的反应后的反应液经后处理得到化合物Ⅲ，后处理的具体操作为：反应液过滤，得固体，用无水乙醇打浆洗涤固体10~20 min，过滤得固体，再重复上述洗涤步骤2次后得固体，将其置于80~90 ℃干燥箱中干燥4~6 h。
3.根据权利要求1所述的一种利奥西呱中间体的合成方法，其特征在于：步骤b中所述的反应后的反应液经后处理得到化合物Ⅳ，后处理的具体操作为：反应完毕后，过滤，滤液进行减压蒸馏至无液体蒸出，真空度：0.08~0.095 MPa，温度：60~70 ℃，向剩余物中加入水搅拌10~30 min，过滤，滤饼置于80~90 ℃干燥箱中干燥4~6h，得化合物Ⅳ；
所述减压蒸除溶剂后的剩余物与水的加入量的比例为1g：2~3mL。
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| "Discovery of Riociguat (BAY 63-2521): A Potent, Oral Stimulator of Soluble Guanylate Cyclase for the Treatment of Pulmonary Hypertension";Joachim Mittendorf et al.;《ChemMedChem》;20090304;第4卷;第853-865页 * |
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