CN105440042A - 一种pp796中间体嘧啶***的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，属于有机合成方法技术领域。本发明的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，是以2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑为反应原料，在催化剂的催化作用下，通过发生缩合反应来合成目的物嘧啶***的，其中，上述缩合反应的反应式如下：
Description
技术领域
本发明属于有机合成方法技术领域，更具体地，涉及一种PP796中间体嘧啶***的合成方法。
背景技术
PP796中文名称是三氮唑嘧啶酮，是一种白色晶状固体，其化学名称为2-氨基-6-甲基-4-正丙基-4,5-二氢-[1,2,4]三氮唑-[1,5]并嘧啶-5-酮，分子式为C9H13N5O，结构式如下：
PP796是一种重要的有机合成和医药中间体，可用于合成许多衍生产品。例如，其在医药上是一种重要的医用和兽用活性催吐剂成份，也可用于预防支气管痉挛和合成减肥药等。此外，PP796还可作为解毒剂用于快速接触型除草剂百草枯，以解除百草枯对人体存在的毒性，从而保护使用人群。
目前，现有技术中PP796的合成通常是采用以下方法：以甲基丙烯酸甲酯为起始原料，先经溴加成制成二溴化物，再与甲醇钠进行醚化反应制备醚化物3,3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯，上述醚化物经催化裂解制成双甲酯3-甲氧基-2-甲基丙烯酸甲酯。单氰胺与二硫化碳在碱性条件下缩合制备荒酸钠盐，后与硫酸二甲酯经甲基化反应合成二氰酯，二氰酯与正丙胺经缩合反应制备氰亚胺基-N-正丙基-S-甲基-硫氮杂碳酸酯后，再与水合肼反应合成正丙唑，正丙唑与苯甲醛在催化剂作用下进行醛缩反应，生成醛缩物3-苯甲醛缩亚氨基-5-正丙胺基-1,2,3-三氮唑；醛缩物在缚酸剂作用下与双甲酯催化闭环反应生成环合物，环合物在盐酸中水解脱去苯甲醛即得到三氮唑嘧啶酮PP796。但该法路线较长，耗时较多，工艺复杂，成本高，且总收率较低(55％)，不适于工业生产。已有相关报道指出，三氮唑嘧啶酮PP796可由嘧啶***和卤代丙烷直接进行烷基化反应制备，从而可以避免采用以上现有技术中的方法来制备PP796时存在的不足，其中，嘧啶***的结构式为
因此，使嘧啶***和卤代丙烷直接进行烷基化反应来制备PP796的效率、所得PP796的质量以及该法能否适用于工业生产在很大程度上均取决于嘧啶***的合成工艺。
经检索，关于嘧啶***的合成方法已有相关报道。如，美国专利US6570014B1公开了一种***嘧啶类化合物的制备方法，其反应式如下：
上式中：取代基R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C6环烷基、C4-C6烯基；R2选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基；R3选自氢、C1-C10烷基、C1-C4烷氧基。该申请案中以1,2,4-***-3,5-二胺即为原料来制备***嘧啶类化合物时，必须首先采用苯甲醛PhCHO与1,2,4-***-3,5-二胺进行缩合反应以对1,2,4-***-3,5-二胺中的一个氨基进行保护，使只有一个氨基参与环化反应，然后需将环化反应得到的产物再经胺化反应，即对保护的氨基进行脱保护处理才能得到嘧啶***。该方法中醛只作为保护基，不引入最终的产物，因此原子经济性相对较差，生产成本较高，而且其对氨基的保护和脱保护反应大大延长了整个工艺流程，工艺较复杂，耗时增多，经济性明显降低，且嘧啶***的收率相对较低。此外，该法最后一步胺化反应过程中需使用大量盐酸，致使工业化生产时不但设备腐蚀严重，而且反应条件不易控制、三废量大、易造成环境污染且增加生产成本。中国专利申请号为200610046649.2，发明名称为一种制备***嘧啶类化合物的方法的专利公开了一种制备***嘧啶类化合物的方法，该申请案对公式(1)中***嘧啶类化合物的合成工艺进行了进一步改进，在最后一步胺化反应中通过添加适宜的催化剂对氨基进行脱保护处理，从而能够避免使用大量盐酸，在一定程度上减少了设备腐蚀和环境污染。但该申请案中仍然需要对1,2,4-***-3,5-二胺中的一个氨基进行保护和脱保护处理，工艺流程仍较长，并不能有效降低生产成本，且***嘧啶的收率相对较低。又如，申请号为02122861.2的中国专利在制备***嘧啶衍生物时，同样也需采用醛对1,2,4-***-3,5-二胺中的一个氨基进行保护和脱保护处理，且其脱保护水解需要用到大量的酸，对设备腐蚀大，污染大。
因此，研究出一种合成路线短、耗时少、收率高且成本低、污染少的嘧啶***合成方法对于PP796的合成具有重要的意义。
发明内容
1.发明要解决的技术问题
本发明的目的在于克服现有嘧啶***的合成方法存在耗时多、合成工艺复杂、成本较高、收率低且环境污染大等缺点的不足，提供了一种PP796中间体嘧啶***的合成方法。本发明中嘧啶***的合成方法，合成工艺简单、耗时短、收率高、成本低且对环境污染小。
2.技术方案
为达到上述目的，本发明提供的技术方案为：
本发明的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，是以2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑为反应原料，通过发生缩合反应来合成目的物嘧啶***的，其中，上述缩合反应的反应式如下：
更进一步地，嘧啶***合成的具体步骤为：
步骤一、在催化剂的催化作用下，使2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑在适当的有机溶剂中按照反应式(1)进行缩合反应；
步骤二、反应结束后，向反应液中加入萃取剂进行萃取，通过分液处理得到有机相；
步骤三、对分液处理得到的有机相进行干燥处理，然后通过旋蒸除去有机溶剂得到嘧啶***粗品；
步骤四、将得到的嘧啶***粗品进行重结晶即得到嘧啶***纯品。
更进一步地，所述的缩合反应(1)中的催化剂选用醇的碱金属盐，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇，且2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯与胍唑以及催化剂的摩尔比为1:1:2.04～4。
更进一步地，所述的缩合反应(1)的反应温度为60～120℃，反应时间为10～20h。
更进一步地，步骤二中的萃取剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、***、异丙醚和甲苯中的一种。
更进一步地，步骤三中使用无水硫酸镁对有机相进行干燥处理。
更进一步地，步骤四中采用乙醇-水体系对嘧啶***粗品进行重结晶，其中乙醇和水的体积比为1:1。
更进一步地，所述的醇的碱金属盐选用甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾。
更进一步地，所述的2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯是以甲基丙烯酸甲酯和液溴为原料，通过发生加成反应制备的，其反应式如下：
3.有益效果
采用本发明提供的技术方案，与现有技术相比，具有如下显著效果：
(1)本发明的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，是以甲基丙烯酸甲酯为起始原料，经溴化加成反应来制备2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯，然后使2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯与胍唑直接缩合，通过选择合适的催化剂并对反应工艺参数进行优化和控制，使得反应过程中胍唑的两个氨基中只有一个氨基参与缩合反应，而另一个氨基则不参与反应，从而可以避免必须使用苯甲醛或其它醛对上述两个氨基中的一个氨基进行保护和脱保护操作，大大缩短了工艺路线，工艺操作简单，减少了时耗，降低了生产成本，而收率则较高，且不会对设备产生腐蚀，对环境和人体的危害较小，适于大规模工业生产。
(2)本发明的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，通过对反应过程中各工艺参数的有效控制，可以减少副产物的生成，使最终所得嘧啶***的纯度得到有效保证，提高了嘧啶***的后续使用效果。
具体实施方式
为进一步了解本发明的内容，下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
本实施例的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，是以2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑为反应原料，通过发生缩合反应来合成嘧啶***的，其具体步骤为：
步骤一、室温下向带有温度计、搅拌器和冷凝管的500mL三口烧瓶中加入78g(0.3mol)2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和29.7g(0.3mol)胍唑作为反应原料，然后再加入40.5g(0.75mol)甲醇钠作为催化剂，最后加入200mL的甲醇作为溶剂，通过搅拌使各物质均能充分溶解于甲醇中并混合均匀形成反应液，将反应液加热升温至60℃保温18h，使2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑按照下式进行缩合反应以合成嘧啶***：
其中，本实施例中的2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯是以甲基丙烯酸甲酯和液溴为反应原料来制备的，其具体过程为：
步骤A、在带有温度计、搅拌器、冷凝管、滴液漏斗的500mL四口烧瓶中将50g(0.5mol)甲基丙烯酸甲酯溶于60mL氯仿中，在冰浴条件下向反应液中滴加88g(0.55mol)液溴，将反应液加热至40℃并保温3h，使甲基丙烯酸甲酯与液溴按照下式进行反应：
步骤B、反应结束后，向反应液中加入100mL质量分数为50％的NaHSO3溶液，搅拌静置分层，分出有机相，然后每次使用100mL氯仿对分出的水相进行3次萃取，将得到的有机相进行合并。
步骤C、以无水硫酸镁作为干燥剂，采用50g硫酸镁对得到的有机相进行干燥处理，通过过滤除去硫酸镁干燥剂，然后通过旋蒸除去氯仿，最终得到129g(0.5mol)溴化加成产物2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯，收率为99.2％。
步骤二、反应结束后冷却至室温，向反应液中加入150mL水进行搅拌，然后继续加入有机萃取剂进行萃取，通过分液处理得到有机相。本实施例中使用二氯甲烷作为萃取剂对反应液进行萃取，为确保充分萃取，每次使用100mL二氯甲烷对反应液进行3次萃取。
步骤三、向分液处理得到的有机相中加入50g无水硫酸镁作为干燥剂进行干燥，通过过滤除去干燥剂，然后通过旋蒸除去有机溶剂得到嘧啶***粗品。
步骤四、采用乙醇-水体系对得到的嘧啶***粗品进行重结晶即得到嘧啶***纯品，本实施例中乙醇和水的体积比为1:1，乙醇-水体系的总用量为80mL，经重结晶最后获得纯度为98.8％的嘧啶***纯品共计29.3g，嘧啶***收率为59.2％。
值得说明的是，现有技术中嘧啶***的合成方法通常需要先将胍唑中的一个氨基使用苯甲醛或其他醛类进行保护，然后再和取代的丙烯酸衍生物发生缩合反应，最后需要再经水解对上述保护的氨基进行脱保护以得到嘧啶***，工艺操作复杂，合成路线较长，生产成本高，收率低，且由于保护的醛不引入最终产物，原子经济性差，进一步增加了生产成本。因此，发明人想到如果不需对胍唑中的氨基进行保护和脱保护处理即可合成嘧啶***，则可以大大缩短工艺流程，降低生产成本。但当不对胍唑中的氨基进行保护来合成嘧啶***时，存在的技术难点是未保护的氨基与取代的丙烯酸衍生物容易发生缩合反应，从而导致大量副反应的发生，使嘧啶***的收率极低，且其纯度也较低，不能满足使用要求。发明人经过长期大量的实验研究，终于研究出本实施例的合成方法，即以2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑为反应原料，使之发生缩合反应来合成嘧啶***，并通过选择合适的催化剂种类及对反应工艺参数进行优化和控制，能够使得反应过程中胍唑的两个氨基中只有一个氨基参与缩合反应，而另一个氨基则不参与反应，有效防止了副反应的发生，不需对胍唑中的氨基进行保护和脱保护处理即可合成嘧啶***，工艺操作简单，大大缩短了工艺流程，生产成本较低，所得嘧啶***的收率和纯度均较高，且对环境污染小，适于大规模工业生产。
实施例2
本实施例的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，是以2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑为反应原料，通过发生缩合反应来合成嘧啶***的，其具体步骤为：
步骤一、室温下向带有温度计、搅拌器和冷凝管的500mL三口烧瓶中加入78g(0.3mol)2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和29.7g(0.3mol)胍唑作为反应原料，然后再加入34.1g(0.63mol)甲醇钠作为催化剂，最后加入200mL的甲醇作为溶剂，通过搅拌使各物质均能充分溶解于甲醇中并混合均匀形成反应液，将反应液加热升温至70℃保温15h，使2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑按照下式进行缩合反应以合成嘧啶***：
其中，本实施例中的2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯是以甲基丙烯酸甲酯和液溴为反应原料来制备的，其具体过程为：
步骤A、在带有温度计、搅拌器、冷凝管、滴液漏斗的500mL四口烧瓶中将50g(0.5mol)甲基丙烯酸甲酯溶于60mL氯仿中，在冰浴条件下向反应液中滴加88g(0.55mol)液溴，将反应液加热至60℃并保温2h，使甲基丙烯酸甲酯与液溴按照下式进行反应：
步骤B、反应结束后，向反应液中加入100mL质量分数为50％的NaHSO3溶液，搅拌静置分层，分出有机相，然后每次使用100mL氯仿对分出的水相进行萃取3次，将得到的有机相进行合并。
步骤C、以硫酸镁粉末作为干燥剂，采用50g硫酸镁对得到的有机相进行干燥处理，通过过滤除去硫酸镁干燥剂，然后通过旋蒸除去氯仿，最终得到128g(0.49mol)溴化加成产物2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯，收率为98.5％。
步骤二、反应结束后冷却至室温，向反应液中加入150mL水进行搅拌，然后继续加入萃取剂进行萃取，通过分液处理得到有机相。本实施例中使用二氯甲烷作为萃取剂对反应液进行萃取，为确保充分萃取，每次使用100mL二氯甲烷对反应液进行3次萃取。
步骤三、向分液处理得到的有机相中加入50g无水硫酸镁作为干燥剂进行干燥，通过过滤除去干燥剂，然后通过旋蒸除去有机溶剂得到嘧啶***粗品；
步骤四、采用乙醇-水体系对得到的嘧啶***粗品进行重结晶即得到嘧啶***纯品，本实施例中乙醇和水的体积比为1:1，乙醇-水体系的总用量为78mL，经重结晶最后获得纯度为98.5％的嘧啶***纯品共计28.5g，嘧啶***收率为57.5％。
实施例3
本实施例的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，其具体步骤为：
步骤一、室温下向带有温度计、搅拌器和冷凝管的500mL三口烧瓶中加入78g(0.3mol)2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和29.7g(0.3mol)胍唑作为反应原料，然后再加入51g(0.75mol)乙醇钠作为催化剂，最后加入180mL的乙醇作为溶剂，通过搅拌使各物质均能充分溶解于乙醇中并混合均匀形成反应液，将反应液加热升温至78℃保温13h，使2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑按照下式进行反应以合成嘧啶***：
其中，上述2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯是采用以下方法进行制备的：
步骤A、在带有温度计、搅拌器、冷凝管、滴液漏斗的500mL四口烧瓶中将50g(0.5mol)甲基丙烯酸甲酯溶于80mL氯仿中，在冰浴条件下向反应液中滴加81.6g(0.51mol)液溴，将反应液加热至50℃并保温2h，使甲基丙烯酸甲酯与液溴按照下式进行反应：
步骤B、反应结束后，向反应液中加入100mL质量分数为50％的NaHSO3溶液，搅拌静置分层，分出有机相，然后每次使用120mL氯仿对分出的水相进行萃取3次，将得到的有机相进行合并。
步骤C、以硫酸镁粉末作为干燥剂，采用50g硫酸镁对得到的有机相进行干燥处理，通过过滤除去硫酸镁干燥剂，然后通过旋蒸除去氯仿，最终得到127.1g(0.49mol)溴化加成产物2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯，收率为97.8％。
步骤二、反应结束后冷却至室温，向反应液中加入120mL水进行搅拌，然后继续加入萃取剂进行萃取，通过分液处理得到有机相。本实施例中使用氯仿作为萃取剂对反应液进行萃取，为确保充分萃取，每次使用100mL氯仿对反应液进行3次萃取。
步骤三、向分液处理得到的有机相中加入50g硫酸镁粉末作为干燥剂进行干燥，通过过滤除去干燥剂，然后通过旋蒸除去有机溶剂得到嘧啶***粗品；
步骤四、采用乙醇-水体系对得到的嘧啶***粗品进行重结晶即得到嘧啶***纯品，本实施例中乙醇和水的体积比为1:1，乙醇-水体系的总用量为80mL，经重结晶最后获得纯度为99.0％的嘧啶***纯品共计28.4g，嘧啶***收率为57.3％。
实施例4
本实施例的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，其具体步骤为：
步骤一、室温下向带有温度计、搅拌器和冷凝管的500mL三口烧瓶中加入78g(0.3mol)2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和29.7g(0.3mol)胍唑作为反应原料，然后再加入46.2g(0.66mol)甲醇钾作为催化剂，最后加入210mL的异丙醇作为溶剂，通过搅拌使各物质均能充分溶解于异丙醇中并混合均匀形成反应液，将反应液加热升温至80℃保温13h，使2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑按照下式进行反应以合成嘧啶***：
其中，上述2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯是采用以下方法进行制备的：
步骤A、在带有温度计、搅拌器、冷凝管、滴液漏斗的500mL四口烧瓶中将50g(0.5mol)甲基丙烯酸甲酯溶于60mL氯仿中，在冰浴条件下向反应液中滴加96g(0.6mol)液溴，将反应液加热至30℃并保温5h，使甲基丙烯酸甲酯与液溴按照下式进行反应：
步骤B、反应结束后，向反应液中加入100mL质量分数为30％的NaHSO3溶液，搅拌静置分层，分出有机相，然后每次使用100mL氯仿对分出的水相进行萃取3次，将得到的有机相进行合并。
步骤C、以硫酸镁粉末作为干燥剂，采用50g硫酸镁对得到的有机相进行干燥处理，通过过滤除去硫酸镁干燥剂，然后通过旋蒸除去氯仿，最终得到得126.1g(0.48mol)溴化加成产物2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯，收率为97.0％。
步骤二、反应结束后冷却至室温，向反应液中加入200mL水进行搅拌，然后继续加入萃取剂进行萃取，通过分液处理得到有机相。本实施例中使用乙酸乙酯作为萃取剂对反应液进行萃取，为确保充分萃取，每次使用150mL乙酸乙酯对反应液进行3次萃取。
步骤三、向分液处理得到的有机相中加入50g硫酸镁粉末作为干燥剂进行干燥，通过过滤除去干燥剂，然后通过旋蒸除去有机溶剂得到嘧啶***粗品；
步骤四、采用乙醇-水体系对得到的嘧啶***粗品进行重结晶即得到嘧啶***纯品，本实施例中乙醇和水的体积比为1:1，乙醇-水体系的总用量为82mL，经重结晶最后获得纯度为98.1％的嘧啶***纯品共计30.0g，嘧啶***收率为60.6％。
实施例5
本实施例的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，其步骤为：
步骤一、室温下向带有温度计、搅拌器和冷凝管的500mL三口烧瓶中加入78g(0.3mol)2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和29.7g(0.3mol)胍唑作为反应原料，然后再加入52.1g(0.62mol)乙醇钾作为催化剂，最后加入200mL的正丁醇作为溶剂，通过搅拌使各物质均能充分溶解于正丁醇中并混合均匀形成反应液，将反应液加热升温至115℃保温10h，使2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑按照下式进行反应以合成嘧啶***：
其中，上述2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯的制备方法如下：
步骤A、在带有温度计、搅拌器、冷凝管、滴液漏斗的500mL四口烧瓶中将50g(0.5mol)甲基丙烯酸甲酯溶于100mL氯仿中，在冰浴条件下向反应液中滴加88g(0.55mol)液溴，将反应液加热至20℃并保温5h，使甲基丙烯酸甲酯与液溴按照下式进行反应：
步骤B、反应结束后，向反应液中加入100mL质量分数为80％的NaHSO3溶液，搅拌静置分层，分出有机相，然后每次使用100mL氯仿对分出的水相进行萃取3次，将得到的有机相进行合并。
步骤C、以硫酸镁粉末作为干燥剂，采用50g硫酸镁对得到的有机相进行干燥处理，通过过滤除去硫酸镁干燥剂，然后通过旋蒸除去氯仿，最终得到得126.9g(0.49mol)溴化加成产物2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯，收率为97.6％。
步骤二、反应结束后冷却至室温，向反应液中加入250mL水进行搅拌，然后继续加入萃取剂进行萃取，通过分液处理得到有机相。本实施例中使用***作为萃取剂对反应液进行萃取，为确保充分萃取，每次使用100mL***对反应液进行4次萃取。
步骤三、向分液处理得到的有机相中加入50g硫酸镁粉末作为干燥剂进行干燥，通过过滤除去干燥剂，然后通过旋蒸除去有机溶剂得到嘧啶***粗品；
步骤四、采用乙醇-水体系对得到的嘧啶***粗品进行重结晶即得到嘧啶***纯品，本实施例中乙醇和水的体积比为1:1，乙醇-水体系的总用量为75mL，经重结晶最后获得纯度为99.2％的嘧啶***纯品共计27.9g，嘧啶***收率为56.4％。
实施例6
本实施例的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，其步骤为：
步骤一、室温下向带有温度计、搅拌器和冷凝管的500mL三口烧瓶中加入78g(0.3mol)2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和29.7g(0.3mol)胍唑作为反应原料，然后再加入48.6g(0.9mol)甲醇钠作为催化剂，最后加入180mL的甲醇作为溶剂，通过搅拌使各物质均能充分溶解于甲醇中并混合均匀形成反应液，将反应液加热升温至60℃保温20h，使2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑按照下式进行反应以合成嘧啶***：
其中，上述2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯的制备方法如下：
步骤A、在带有温度计、搅拌器、冷凝管、滴液漏斗的500mL四口烧瓶中将50g(0.5mol)甲基丙烯酸甲酯溶于180mL二氯甲烷中，在冰浴条件下向反应液中滴加将84.8g(0.53mol)液溴，将反应液加热至70℃并保温2h，使甲基丙烯酸甲酯与液溴按照下式进行反应：
步骤B、反应结束后，向反应液中加入100mL质量分数为60％的NaHSO3溶液，搅拌静置分层，分出有机相，然后每次使用100mL二氯甲烷对分出的水相进行萃取3次，将得到的有机相进行合并。
步骤C、以硫酸镁粉末作为干燥剂，采用50g硫酸镁对得到的有机相进行干燥处理，通过过滤除去硫酸镁干燥剂，然后通过旋蒸除去二氯甲烷，最终得到得128.0g(0.49mol)溴化加成产物2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯，收率为98.5％。
步骤二、反应结束后冷却至室温，向反应液中加入150mL水进行搅拌，然后继续加入萃取剂进行萃取，通过分液处理得到有机相。本实施例中使用异丙醚作为萃取剂对反应液进行萃取，为确保充分萃取，每次使用150mL异丙醚对反应液进行3次萃取。
步骤三、向分液处理得到的有机相中加入50g无水硫酸镁作为干燥剂进行干燥，通过过滤除去干燥剂，然后通过旋蒸除去有机溶剂得到嘧啶***粗品；
步骤四、采用乙醇-水体系对得到的嘧啶***粗品进行重结晶即得到嘧啶***纯品，本实施例中乙醇和水的体积比为1:1，乙醇-水体系的总用量为83mL，经重结晶最后获得纯度为98.6％的嘧啶***纯品共计29.8g，嘧啶***收率为60.3％。
实施例7
本实施例的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，其步骤为：
步骤一、室温下向带有温度计、搅拌器和冷凝管的500mL三口烧瓶中加入78g(0.3mol)2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和29.7g(0.3mol)胍唑作为反应原料，然后再加入64.8g(1.2mol)甲醇钠作为催化剂，最后加入210mL的正丁醇作为溶剂，通过搅拌使各物质均能充分溶解于正丁醇中并混合均匀形成反应液，将反应液加热升温至120℃保温10h，使2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑按照下式进行反应以合成嘧啶***：
其中，上述2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯的制备方法如下：
步骤A、在带有温度计、搅拌器、冷凝管、滴液漏斗的500mL四口烧瓶中将50g(0.5mol)甲基丙烯酸甲酯溶于150mL四氯化碳中，在冰浴条件下向反应液中滴加将84.8g(0.53mol)液溴，将反应液加热至70℃并保温2h，使甲基丙烯酸甲酯与液溴按照下式进行反应：
步骤B、反应结束后，向反应液中加入100mL质量分数为40％的NaHSO3溶液，搅拌静置分层，分出有机相，然后每次使用100mL四氯化碳对分出的水相进行萃取3次，将得到的有机相进行合并。
步骤C、以硫酸镁粉末作为干燥剂，采用50g硫酸镁对得到的有机相进行干燥处理，通过过滤除去硫酸镁干燥剂，然后通过旋蒸除去四氯化碳，最终得到得128.0g(0.49mol)溴化加成产物2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯，收率为98.3％。
步骤二、反应结束后冷却至室温，向反应液中加入150mL水进行搅拌，然后继续加入萃取剂进行萃取，通过分液处理得到有机相。本实施例中使用甲苯作为萃取剂对反应液进行萃取，为确保充分萃取，每次使用80mL二氯甲烷对反应液进行4次萃取。
步骤三、向分液处理得到的有机相中加入50g无水硫酸镁作为干燥剂进行干燥，通过过滤除去干燥剂，然后通过旋蒸除去有机溶剂得到嘧啶***粗品；
步骤四、采用乙醇-水体系对得到的嘧啶***粗品进行重结晶即得到嘧啶***纯品，本实施例中乙醇和水的体积比为1:1，乙醇-水体系的总用量为83mL，经重结晶最后获得纯度为98.6％的嘧啶***纯品共计29.8g，嘧啶***收率为60.3％。
本发明的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，以甲基丙烯酸甲酯为起始原料，首先经过溴化加成反应得到2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯，然后和胍唑在醇的碱金属盐催化下进行反应生成嘧啶***。该合成方法通过加入适当的催化剂及对反应工艺的控制只使一个氨基参与缩合反应，另一个不参与反应，打破了传统中需使用醛对其中一个氨基进行保护和脱保护的观点，具有路线短、工艺简单、收率高、成本低、污染少等优点，适合于工业化生产。
Claims (9)
1.一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，其特征在于：其是以2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑为反应原料，通过发生缩合反应来合成目的物嘧啶***的，其中，上述缩合反应的反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，其特征在于：其具体步骤为：
步骤一、在催化剂的催化作用下，使2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯和胍唑在适当的有机溶剂中按照反应式(1)进行缩合反应；
步骤二、反应结束后，向反应液中加入萃取剂进行萃取，通过分液处理得到有机相；
步骤三、对分液处理得到的有机相进行干燥处理，然后通过旋蒸除去有机溶剂得到嘧啶***粗品；
步骤四、将得到的嘧啶***粗品进行重结晶即得到嘧啶***纯品。
3.根据权利要求1或2所述的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，其特征在于：所述的缩合反应(1)中的催化剂选用醇的碱金属盐，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇，且2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯与胍唑以及催化剂的摩尔比为1:1:2.04～4。
4.根据权利要求1或2所述的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，其特征在于：所述的缩合反应(1)的反应温度为60～120℃，反应时间为10～20h。
5.根据权利要求2所述的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，其特征在于：步骤二中的萃取剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、***、异丙醚和甲苯中的一种。
6.根据权利要求2所述的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，其特征在于：步骤三中使用无水硫酸镁对有机相进行干燥处理。
7.根据权利要求2所述的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，其特征在于：步骤四中采用乙醇-水体系对嘧啶***粗品进行重结晶，其中乙醇和水的体积比为1:1。
8.根据权利要求3所述的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，其特征在于：所述的醇的碱金属盐选用甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾。
9.根据权利要求8所述的一种PP796中间体嘧啶***的合成方法，其特征在于：所述的2,3-二溴-2-甲基丙酸甲酯是以甲基丙烯酸甲酯和液溴为原料，通过发生加成反应制备的，其反应式如下：
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