CN105435305B - 一种多孔钛复合材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多孔钛复合材料及其制备方法，属于金属功能材料及高分子材料技术领域，它能有效地解决以调节参数的方法直接在多孔钛基体上原位生长银粒子和载蛋白或载药物的微球与多孔钛复合成形问题。先采用占位填料法制备多孔钛，选用碳酸氢铵作为造孔剂，在150℃～180℃预烧结后成孔，后经真空烧结成型，从而获得高孔隙率，且包含大量网络状贯通孔隙的多孔钛基体。并且结合阳极氧化处理，使其成为既有宏观孔又有微孔的多尺度孔结构多孔钛。再通过光还原法在多孔钛基体中原位生成银粒子。接着选用交联后的明胶微球作为载体，通过物理吸附包裹载入生物活性分子。主要用于修复人体硬质组织。

Description

一种多孔钛复合材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及金属功能材料及高分子材料技术领域，特别是将组织工程与药物多重释放功能相结合的技术领域。
背景技术：
多孔钛无毒、无害且有较好的生物相容性。通过控制工艺参数调整产品孔隙率以改变其弹性模量，有利于组织长入孔隙实现骨整合，并使其达到与人体骨组织或肌肉组织相匹配的目的。此外，多孔钛连通的孔隙有利于人体体液营养成分的传输，因而被广泛应用于医疗卫生行业。
Ag，Cu和Zn为主要的金属抗菌剂，其中又以银的抗菌效果最为显著，银是一种传统的广谱抗菌剂，对绝大多数细菌都有灭杀作用。几乎所有细菌的细胞壁和细胞膜都带有负电荷，当微量Ag+到达微生物细胞膜时，由于异性电荷相吸，Ag+很容易被各种细菌无选择地吸附，取代了细胞膜表面阳离子的位置，破坏膜的代谢，致使细菌的生存微环境紊乱失调，最终导致细菌死亡。
明胶是天然的高分子材料，无毒、生物相容性好、可生物降解。明胶微球通常有很高的载药量，而且在人体生理环境中容易调控其降解速率。当载药明胶微球进入到体液中时，随交联明胶溶胀，逐步释放所包裹的药物。明胶微球担载药物具有可控释放且稳定性好的特点，使得其广泛应用于药物学研究领域。例如，在研究口服载药微球的药物吸收与分布方面，比较常规布洛芬口服制剂和载布洛芬的明胶微球口服制剂，发现后者实验大鼠的血浆药物浓度较高，生物利用度明显优于常规的口服制剂。本发明是将制备好的明胶微球用于担载生物活性分子再载入多孔钛中。装载过程均在温和条件下进行，得以保持担载成分的生物活性，并使其在骨缺损部位实现控制释放，促进骨细胞和组织生长。
“Surface and coatings technology”发表的一篇“Porous Titanium ScaffoldSurfaces Modified with Silver Loaded Gelatin Microspheres and TheirAntibacterial Behavior”文章关于明胶微球担载银单质用于多孔钛材料抗菌性的研究。虽然该报道的含银多孔钛材料能实现前期的抗菌效果，但其中含银多孔钛材料的生物相容性受到银粒子毒性的影响，鉴于多孔钛本身缺乏抗菌性和生物活性，因此本发明在此基础上通过引入骨细胞相关的生长因子，材料不仅实现抗菌的能力也有助于提高材料的生物相容性。
发明内容：
本发明的目的是提供一种多孔钛复合材料，它能有效地解决长效抗菌性和促进骨细胞和组织生长的问题。
本发明的另一个目的是提供一种多孔钛复合材料的制备方法，它能有效地解决以调节参数的方法直接在多孔钛基体上原位生长银粒子和载蛋白或载药物的微球与多孔钛复合成形问题。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种多孔钛复合材料，具有宏观孔径和微孔的多孔钛基体，该多孔钛基体上具有原位生长的银粒子以及载入了含有蛋白的明胶微球，阳极氧化后生成氧化膜及在多孔钛表面的微孔，构成含银载蛋白微球的多孔钛复合材料。
所述多孔钛复合材料的抗压强度100±5.8Mpa,弹性模量为1.5±0.2Gpa,弯曲强度为50±2.4Mpa；多孔钛孔隙率为65±5％,开孔率75±5％。
所述多孔钛复合材料属于硬组织替换材料，用作肱骨、股骨和牙种植体的修复。
本发明的另一个目的是通过以下技术方案来实现的：一种多孔钛复合材料的制备方法，包括以下步骤：
第一步：多孔钛基体的制备，取钛粉与造孔剂碳酸氢铵按照1:1混合，在压力为50～100MPa下压制成型；将成型坯体置入烧结炉中预烧，以1℃/min的速率由室温升至150～180℃，保温3～5h，除去碳酸氢铵，形成多孔结构的钛样品，将预烧后的钛样品放入真空烧结炉内，真空度维持10-3～10-4Pa，以5℃/min的速率升温至1100℃～1300℃，保温2～4h后随炉冷却,即得多孔钛基体,取出备用；
第二步：多尺度孔结构多孔钛基体的制备，以硫酸为电解液，选用阳极氧化反应，对多孔钛基体进行阳极氧化，氧化反应后在孔壁上形成1～5μm的微孔，得到兼具宏孔和微孔的多尺度孔结构多孔钛基体；
第三步：多孔钛基体上原位生长银粒子，将第二步制备的多孔钛基体浸泡在硝酸银溶液中1～3h，取出后用紫外光照射1～3h，真空干燥，得到原位生长银粒子的多孔钛基体，待用；
第四步：明胶微球的制备，将液体石蜡和司盘80按98:2的比例，在环境温度为60℃时均匀混合后，逐滴加入到相同温度的明胶水溶液中乳化冷却30min；当明胶水溶液冷却到4℃时，加入4ml浓度为5％～25％的戊二醛进行交联，反应时间为40min～1h，而后加入丙酮进行水油分离，最后在真空抽滤机上使用丙酮和无水乙醇交替洗涤，冷冻干燥，得到明胶微球，保存；
第五步：在明胶微球中载入蛋白，按照质量体积比为1:100的比例，将明胶微球分散在浓度为2％～5％的蛋白液中24～48h，取出后在2500～3500r/min的条件下，离心洗涤两次，冷冻干燥即得载入蛋白的明胶微球，保存；
第六步：含有蛋白的明胶微球载入含银多孔钛基体,取第五步所制得的载入蛋白的明胶微球分散在2％～5％蛋白液中超声20min得到含明胶微球的蛋白悬浮液；将第三步所制备的含银多孔钛基体置于质量体积比为1～5％的明胶溶液中，浸泡30min～1h后取出再转入前述蛋白悬浮液中，24～48h后取出并自然干燥，即得含银载蛋白微球的多孔钛复合材料。
所述阳极氧化反应的电压为90～110V，硫酸浓度为0.01M～0.1M，时间为1～3min。
所述AgNO3溶液浓度为0.001M～0.005M。
所述明胶微球载入的蛋白是以下蛋白质之一：骨形成发生蛋白(BMP)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生子因子(TGF)或多肽。
与现有技术相比优点和有益效果是：
(1)添加造孔剂法可以通过调整造孔剂粒径和钛粉的配比来控制孔径和孔隙率，如果选择1:1的比例添加造孔剂，可以得到适宜于骨组织长入的孔结构，其孔径100～400μm，孔隙率60％～70％，开孔率70％～80％。且进一步通过阳极氧化的处理，在多孔钛表面形成氧化膜及微孔结构，制备出具有多尺度孔结构的多孔钛材料，生物相容性和生物活性显著提高。
(2)作为高分子明胶微球，生物蛋白不仅包裹进微球内部，而且吸附于微球表面，借助这种空间分布有助于蛋白或药物的逐级释放。载入药物的明胶微球在人体病变部位或受损部位可停留更长时间，能延长药物的释放周期，通过调节微球粒径的大小即可调控药物释放的速率和时间。
(3)在其他制备载蛋白或载药物的微球中，使用的交联剂等药剂通常会破坏蛋白或药物本身，使其活性受到损坏。该发明能保持蛋白质或其他生物分子的活性，对于人体受损部位的恢复具有积极的促进作用。
(4)针对不同的硬组织损伤部位，所必需蛋白的种类可能不同，相比于传统的方法，该发明的明胶微球可以选择性地载一种或多种生物活性分子并且载入多孔钛基体中进行释放。
(5)相比于其他抗菌剂，银的杀菌效果更加突出，且银粒子可以稳定地被还原在多孔钛基体上，从而实现Ag+稳定的释放。通过调控AgNO3的浓度还可以调控多孔钛基体中的载银含量。释放过程中，初期可通过微球间隙释放，缓解突释；后期虽然银含量有所减少，但随微球逐渐降解和扩散，增大材料与体液接触，能实现长期释放有效灭菌剂量。
(6)与传统的多孔钛载入的药物相比，该发明起到了长效抗菌和促进硬组织生长的双重功效。不仅解决了单一的硬组织植入手术后载入银抗菌的治疗，而且明胶微球载入的蛋白具有促进骨细胞和组织生长的作用。
通过在明胶微球中载入生物活性分子，当该多孔钛复合材料植入后，伴随明胶微球的降解以及体液的循环，蛋白质或生物活性分子在骨缺损部位能控制释放，从而诱导、促进损伤部位的修复和愈合。该方法可以通过改变造孔剂NH4HCO3与钛粉的比例，调控多孔钛基体的弹性模量与力学强度，从而可以避免应力遮蔽效应。而且，结合阳极氧化在多孔钛基体表面形成氧化层和微孔结构得到多尺度孔结构的多孔钛复合材料，从而进一步增加材料表面微球结合的活性位点以及提高材料的生物相容性。
附图说明
图1为本发明的多孔钛复合材料电镜照片(100倍)
图2为本发明的多孔钛复合材料载入银粒子电镜照片(500倍)
图3为本发明的多孔钛复合材料载银含蛋白微球电镜照片(100倍)
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例一
第一步：多孔钛基体的制备
取钛粉与造孔剂碳酸氢铵按照1:1比例混合，在50MPa下压制成型，将成型坯体置入烧结炉，以1℃/min的升温速率由室温升至150℃，保温3h，除去碳酸氢铵，形成多孔结构；而后将预烧后的样品放入真空烧结炉内，以5℃/min的升温速率升温至1200℃，保温2h后随炉冷却，真空度维持1.0×10-3Pa。
第二步：多尺度孔结构多孔钛基体的制备
选用0.1M的硫酸为电解液，电压为90V，反应时间为1min,对多孔钛基体进行阳极氧化得到兼具宏孔和微孔的多孔钛基体材料。
第三步：多孔钛基体材料上原位生长银粒子
将第二步制备的多孔钛基体浸泡在浓度为0.001M的AgNO3溶液中1h,取出后紫外光照射1h，真空干燥，即得原位生长银粒子的多孔钛基体材料，待用。
第四步：明胶微球的制备
(1)取70ml的液体石蜡和1.5ml的司盘-80在环境温度为60℃水浴条件下混合均匀。在相同温度下将1g明胶粉末溶解于去离子水中。
(2)保持60℃，将明胶溶液滴入液体石蜡和司盘-80的混合液中进行乳化，30min后迅速冷却乳化液，在乳化液温度为4℃时加入4ml浓度为5％的戊二醛进行交联，反应时间为40min。
(3)交联完成以后，加入30ml的丙酮进行油水分离，时间为40min，最后使用丙酮和无水乙醇交替抽滤、洗涤，冷冻干燥，得到明胶微球，保存。
第五步：在明胶微球中载入BMP-2蛋白
取1mgBMP-2蛋白溶解于10mlPBS中，而后加入0.1g明胶微球浸泡24h,再2500转/分离心洗涤两次，冷冻干燥,即得含有蛋白的明胶微球，保存。
第六步：含有蛋白的明胶微球载入含银多孔钛基体
取第五步所制得的含有BMP-2蛋白的明胶微球与2％的蛋白液配成明胶微球蛋白悬浮液，超声20min。将第三步所制备的含银多孔钛基体材料置于质量体积比为1％的明胶溶液中，浸泡30min后取出再转入前述明胶微球蛋白悬浮液中，24h后取出并干燥，即得含银和载BMP-2微球的多孔钛复合材料。
实施例二
本实例与实例一部分相同，所不同在于：
第一步：多孔钛基体的制备，取钛粉与造孔剂碳酸氢铵按照1:1比例混合，在80MPa下压制成型，将成型坯体置入烧结炉，以1℃/min的升温速率由室温升至165℃，保温4h，除去碳酸氢铵，形成多孔结构；而后将预烧后的样品放入真空烧结炉内，以5℃/min的升温速率升温至1200℃，保温3h后随炉冷却，真空度维持1.0×10-3Pa。
第二步：多尺度孔结构多孔钛基体的制备,选用0.05M的硫酸为电解液，电压为100V，反应时间为2min,对多孔钛基体进行阳极氧化得到兼具宏孔和微孔的多孔钛基体材料。
第三步：多孔钛基体材料上原位生长银粒子，将第二步制备的多孔钛基体浸泡在浓度为0.0025M的AgNO3溶液中2h,取出后紫外光照射2h，真空干燥，即得原位生长银粒子的多孔钛基体材料，待用。
第四步：明胶微球的制备，(1)取70ml的液体石蜡和1.5ml的司盘-80在环境温度为60℃水浴条件下混合均匀。在相同温度下将1g明胶粉末溶解于去离子水中。(2)保持60℃，将明胶溶液滴入液体石蜡和司盘-80的混合液中进行乳化，30min后迅速冷却乳化液，在乳化液温度为4℃时加入4ml浓度为15％的戊二醛进行交联，反应时间为50min。(3)交联完成以后，加入30ml的丙酮进行油水分离，时间为50min，最后使用丙酮和无水乙醇交替抽滤洗涤，冷冻干燥，得到明胶微球，保存。
第五步：在明胶微球中载入TGF蛋白取0.1mg TGF蛋白溶解于10mlPBS中，而后加入0.1g明胶微球浸泡36h,再3000转/分离心洗涤两次，冷冻干燥,即得含有蛋白的明胶微球，保存。
第六步：含有蛋白的明胶微球载入含银多孔钛基体，取第五步所制得的含有TGF蛋白的明胶微球分散在3.5％的蛋白液配成明胶微球蛋白悬浮液，超声20min。将第三步所制备的含银多孔钛基体材料置于质量体积比为3.5％的明胶溶液中，浸泡45min后取出再转入前述明胶微球蛋白悬浮液中，36h后取出并干燥，即得含银和载TGF微球的多孔钛复合材料。
实施例三
本实例与实例一部分相同，所不同在于：
第一步：多孔钛基体的制备，取钛粉与造孔剂碳酸氢铵按照1:1比例混合，在100MPa下压制成型，将成型坯体置入烧结炉，以1℃/min的升温速率由室温升至180℃，保温5h，除去碳酸氢铵，形成多孔结构；而后将预烧后的样品放入真空烧结炉内，以5℃/min的升温速率升温至1300℃，保温3h后随炉冷却，真空度维持1.0×10-4Pa。
第二步：多尺度孔结构多孔钛基体的制备,选用0.1M的硫酸为电解液，电压为110V，反应时间为3min,对多孔钛基体进行阳极氧化得到兼具宏孔和微孔的多孔钛基体材料。
第三步：多孔钛基体材料上原位生长银粒子，将第二步制备的多孔钛基体浸泡在浓度为0.005M的AgNO3溶液中3h,取出后紫外光照射3h，真空干燥，即得原位生长银粒子的多孔钛基体材料，待用。
第四步：明胶微球的制备，
(1)取70ml的液体石蜡和1.5ml的司盘-80在环境温度为60℃水浴条件下混合均匀。在相同温度下将1g明胶粉末溶解于去离子水中。
(2)保持60℃，将明胶溶液滴入液体石蜡和司盘-80的混合液中进行乳化，30min后迅速冷却乳化液，在乳化液温度为4℃时加入4ml浓度为25％的戊二醛进行交联，反应时间为1h。(3)交联完成以后，加入30ml的丙酮进行油水分离，时间为1h，最后使用丙酮和无水乙醇交替抽滤洗涤，冷冻干燥，得到明胶微球，保存。
第五步：将明胶微球分散在浓度为5％的多肽蛋白液中48h而后加入0.1g明胶微球浸泡48h,再3500转/分离心洗涤两次，冷冻干燥,即得含有蛋白的明胶微球，保存。
第六步：含有蛋白的明胶微球载入含银多孔钛基体，取第五步所制得的含有多肽的明胶微球分散在5％的蛋白液配成明胶微球蛋白悬浮液，超声20min。将第三步所制备的含银多孔钛基体材料置于质量体积比为5％的明胶溶液中，浸泡1h后取出再转入前述明胶微球蛋白悬浮液中，48h后取出并干燥，即得含银和载多肽微球的多孔钛复合材料。
实施例四
本实例与实例一基本相同，所不同在于，明胶微球通过浸泡载入的药物为0.1mg/ml磷酸酯。
实施例五
本实例与实例一基本相同，所不同在于：将载有BMP-2的明胶微球通过滴加的方法滴入含银载TGF的多孔钛基体材料上，然后真空干燥，30min后取出样品继续滴加载有BMP-2的明胶微球。滴加-真空干燥-滴加-真空干燥，重复5次，即得到在多孔钛基体中载入一种抗菌剂和两种不同作用的蛋白的多孔钛复合材料。
本例所得多孔钛复合材料，由于其载BMP-2的微球覆盖在载TGF的微球之上，空间分布的不同实现BMP-2在早期阶段先释放，随着BMP-2的释放和载BMP-2的明胶微球的扩散，内层微球中TGF也逐渐释放。以此实现逐级释放，以响应组织生长不同阶段的需求。
实施例六
(1)用实施例一的方法制备多孔钛基体和载BMP-2的明胶微球，并将载有BMP-2的明胶微球直接载入多孔钛基体中。
(2)将制备的明胶微球浸泡在浓度为0.001M的AgNO3溶液中，12h后加入浓度为0.004M的NaBH4,放置12h后，抽滤洗涤两遍，即得到载银明胶微球，再将载银明胶微球分散于去离子水中。
(3)将(2)中制备的载银明胶微球通过滴加-真空干燥-滴加-真空干燥的方法载入多孔钛基体中，重复5次，即得到具有逐级的释放功能的多孔钛复合材料。
本例所得多孔钛复合材料，释放初期是Ag+先从微球上释放出来，随着载银明胶微球的扩散、体液的流动，明胶微球与体液接触面积的增大,BMP-2也逐渐释放。
实施例七
本例与实施例一基本相同，所不同之处在于：在第一步多孔钛基体材料的制备中选择造孔剂(碳酸氢铵)和钛粉的比例为3:2即60％，得到孔隙率和开孔率更高的试样。
实施例八
本例与实施例一基本相同，所不同之处在于：选用0.1M的硫酸为电解液，电压为150V，反应时间为3min，即可获得微孔孔径更大的多尺度多孔钛基体材料。
本发明制备所得多孔钛复合材料不仅具有促进成骨细胞及组织生长的能力而且具有长效抗菌能力。

Claims (3)

1.一种多孔钛复合材料的制备方法，包括以下步骤：
第一步：多孔钛基体的制备，取钛粉与造孔剂碳酸氢铵按照1:1混合，在压力为50～100MPa下压制成型；将成型坯体置入烧结炉中预烧，以1℃/min的速率由室温升至150～180℃，保温3～5h，除去碳酸氢铵，形成多孔结构的钛样品，将预烧后的钛样品放入真空烧结炉内，真空度维持10-3～10-4Pa，以5℃/min的速率升温至1100℃～1300℃，保温2～4h后随炉冷却,即得多孔钛基体,取出备用；
第二步：多尺度孔结构多孔钛基体的制备，以硫酸为电解液，选用阳极氧化反应，对多孔钛基体进行阳极氧化，氧化反应后在孔壁上形成1～5μm的微孔，得到宏观孔经和微孔的多尺度孔结构多孔钛基体；
第三步：多孔钛基体上原位生长银粒子，将第二步制备的多孔钛基体浸泡在硝酸银溶液中1～3h，取出后用紫外光照射1～3h，真空干燥，得到原位生长银粒子的多孔钛基体，待用；
第四步：明胶微球的制备，将液体石蜡和司盘80按98:2的比例，在环境温度为60℃时均匀混合后，逐滴加入到相同温度的明胶水溶液中乳化冷却30min；当明胶水溶液冷却到4℃时，加入4ml浓度为5％～25％的戊二醛进行交联，反应时间为40min～1h，而后加入丙酮进行水油分离，最后在真空抽滤机上使用丙酮和无水乙醇交替洗涤，冷冻干燥，得到明胶微球，保存；
第五步：在明胶微球中载入蛋白，按照质量体积比为1:100的比例，将明胶微球分散在浓度为2％～5％的蛋白液中24～48h，取出后在2500～3500r/min的条件下，离心洗涤两次，冷冻干燥即得载入蛋白的明胶微球，保存；
第六步：含有蛋白的明胶微球载入含银多孔钛基体,取第五步所制得的载入蛋白的明胶微球分散在2％～5％蛋白液中超声20min得到含明胶微球的蛋白悬浮液；将第三步所制备的含银多孔钛基体置于质量体积比为1～5％的明胶溶液中，浸泡30min～1h后取出再转入前述蛋白悬浮液中，24～48h后取出并自然干燥，即得含银载蛋白微球的多孔钛复合材料。
2.根据权利要求1所述的一种多孔钛复合材料的制备方法，其特征在于，所述阳极氧化反应的电压为90～110V，硫酸浓度为0.01M～0.1M，时间为1～3min。
3.根据权利要求1所述的一种多孔钛复合材料的制备方法，其特征在于，所述AgNO3溶液浓度为0.001M～0.005M。
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