CN105431436B - 吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物，它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及6‑氨基‑7‑脱氮嘌呤衍生物，其调节蛋白激酶的活性且因此可用于治疗因蛋白激酶，特别是RET家族激酶活性失调导致的疾病的方法。本发明还提供了用于制备这些化合物的方法，包含这些化合物的药物组合物，和利用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。

Description

吡咯并[2,3-D]嘧啶衍生物，它们的制备方法和它们作为激酶 抑制剂的用途
本发明涉及某些调节蛋白质激酶活性的6-氨基-7-脱氮嘌呤化合物。本发明的化合物因此可用于治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病。本发明还提供了用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物，和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
RET是属于酪氨酸激酶超家族的单向通过跨膜受体(综述在Arighi等人,CytokineGrowth Factor Rev,2005,16,441-67中)。RET蛋白的胞外部分包含4个钙依赖性钙黏着蛋白样重复单元，其牵连配体结合和RET胞外结构域正确折叠所必需的近膜富含半胱氨酸区域，而所述受体的胞质部分包括2个酪氨酸激酶子域。RET是多蛋白复合物的信号传导成分：RET通过配体特异性GDNF-家族受体α共受体(GFRα1-4)结合胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)家族配体(GDNF、artemin、神经生长因子和persephin)诱导活性RET二聚体形成和胞质结构域中的特异性酪氨酸残基自磷酸化。这些磷酸化酪氨酸作为效应物/适体蛋白例如PLC-γ、PI3K、Shc、Grb2、Src、Enigma、STAT3的停靠位点，由此活化下游信号传导途径，包括Ras/Raf/ERK、PI3K/Akt/mTOR和PLC-γ/PKC。在胚胎发生过程中，RET信号传导是肠道神经***发育和肾器官发生的关键(Schuchardt等人,Nature,1994,367,380-3)。在成年人中，RET在神经嵴衍生的细胞类型中表达：例如神经内分泌细胞(甲状腺滤泡旁细胞和肾上腺髓细胞)；周围神经节、泌尿生殖道细胞和***。
已经在不同人体癌症中证实了异常RET表达和/或活性。
RET的致癌作用首先描述在***状甲状腺癌(PTC)中(Grieco等人,Cell,1990,60,557-63)；其来源于滤泡甲状腺细胞并且是最常见的甲状腺恶性肿瘤。约20-30％的PTC包含体染色体重排(易位或倒位)，其使启动子和组成型表达的无关基因的5’部分连接至RET酪氨酸激酶结构域(综述在Greco等人,Q.J.Nucl.Med.Mol.Imaging,2009,53,440-54中)；因此，驱动其在甲状腺细胞中的异位表达。迄今为止，已经鉴定了12种不同的融合配偶体，它们均提供诱导不依赖于配体的RET二聚化和组成型激酶活性的蛋白/蛋白相互作用结构域。已经在转基因小鼠中证实了RET-PTC重排在PTC发病机制中的作用(Santoro等人,Oncogene,1996,12,1821-6)。近来，已经在约2％的肺腺癌患者中鉴定了第10条染色体中的10.6Mb臂间倒位(其中有RET基因图谱)，从而生成了嵌合基因KIF5B-RET的不同的变体(Ju等人,Genome Res.,2012,22,436-45；Kohno等人,2012,Nature Med.,18,375-7；Takeuchi等人,Nature Med.,2012,18,378-81；Lipson等人,2012,Nature Med.,18,382-4)。融合转录物是高度表达的，且全部得到的嵌合蛋白包含介导同源二聚化的KIF5B卷曲螺旋区的N-末端部分和完整的RET激酶结构域。RET阳性患者无一包含其它已知的致癌改变(例如EGFR或K-Ras突变、ALK易位)；这支持了KIF5B-RET融合体可以是肺腺癌的驱动突变的可能性。已经通过将融合基因转染入培养的细胞系证实了KIF5B-RET的致癌潜能：与使用RET-PTC融合蛋白观察到的类似，KIF5B-RET是组成型磷酸化的并且诱导NIH-3T3转变和BA-F3细胞的不依赖于IL-3的生长。然而，已在肺腺癌患者中鉴定了其它RET融合蛋白，如CCDC6-RET蛋白，已发现所述蛋白在人肺腺癌细胞系LC-2/ad的增殖中具有重要作用(Journal of ThoracicOncology,2012,7(12):1872-1876)。
除RET序列重排外，RET原癌基因的功能点突变获得还驱动致癌事件，正如在甲状腺髓样癌(MTC)中显示的；其来源于滤泡旁的产生降钙素的细胞(综述在如下文献中：deGroot等人,Endocrine Rev.,2006,27,535-60；Wells和Santoro,Clin.Cancer Res.,2009,15,7119-7122)。约25％的MTC与多发性内分泌瘤病2型(MEN2)相关；即一组影响因RET的种系活化点突变导致的神经内分泌器官的遗传性癌综合征。在MEN2亚型(MEN2A、MEN2B和家族性MTC/FMTC)中，RET基因突变具有强表型-基因型相关性，其决定不同的MTC攻击性和疾病的临床表现。在MEN2A综合征中，突变涉及位于富含半胱氨酸的胞外区域中的6个半胱氨酸残基之一(主要是C634)，导致不依赖于配体的同源二聚化和组成型RET活化。患者在年轻时发生MTC(在5-25岁发作)，并且还发生嗜铬细胞瘤(50％)和甲状旁腺功能亢进。MEN2B主要因位于激酶结构域中的M918T突变导致。这种突变以组成型方式活化单体状态的RET并且改变该激酶的底物识别。MEN2B综合征的特征在于早期发作(<1岁)和MTC的极为攻击性的形式嗜铬细胞瘤(50％的患者)和神经节瘤。在FMTC中，仅疾病表现是MTC，通常发生在成年人年龄时。已检测到许多跨越整个RET基因的不同突变。其余的75％的MTC病例是散发的，且其中的约50％包含RET体细胞突变：最频繁的突变是M918T，在MEN2B中其与最具攻击性的表型相关。还在其它肿瘤中描述了RET的体细胞点突变，例如结肠直肠癌(Wood等人,Science,2007,318,1108-13)和小细胞肺癌(Jpn.J.Cancer Res.,1995,86,1127-30)。
已经发现RET信号传导成分在原发性乳腺肿瘤中表达并且在功能上与乳腺肿瘤细胞系中的***受体-α途径发生相互作用(Boulay等人,Cancer Res.2008,68,3743-51；Plaza-Menacho等人,Oncogene,2010,29,4648-57)；而GDNF家族配体导致的RET表达和活化可能在不同类型的癌细胞的周围神经侵害中起重要作用(Ito等人,Surgery,2005,138,788-94；Gil等人,J Natl Cancer Inst.,2010,102,107-18；Iwahashi等人,Cancer,2002,94,167-74)。
最近，已报道了在由结肠直肠癌建立的(来源于患者的异种移植)PDX的亚单位中RET重排的鉴定。尽管这样的事件在结肠直肠癌患者中的频率仍待确定，但是这些数据表明RET作为靶标在该适应症中的作用(Gozgit at al,AACR Annual Meeting 2014)。
由于RET在人类癌症中的相关作用，所以RET酪氨酸激酶抑制剂可能具有高度治疗价值。
可用于治疗病毒感染的新的7-(2’-取代-β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-5-(取代-乙炔-1-基)-吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物已描述于GeneLabs Technologies Inc.的WO2005/044835中。
新的9-环戊基-7-脱氮嘌呤衍生物已公开于Abbott Laboratories的WO96/40686中。这些化合物可用于抑制腺苷激酶。
若干3-取代-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺已作为RET激酶抑制剂公开于AstraZeneca和University of Gothenburg的文章J.Med.Chem.2012,55(10),4872-4876中。
尽管有这些发展，但对用于治疗所述疾病如癌症的有效药物仍有需要。
本发明人现已发现如下文所述的式(I)的化合物为激酶抑制剂，且因此可作为抗肿瘤剂用于治疗法。
因此，本发明的第一方面提供了由式(I)表示的取代的6-氨基-7-脱氮嘌呤化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1为氢或任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烃基和COR6，其中
R6为任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烃基；
R2为氢或任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1-C8)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，(C3-C8)环烃基，芳基，杂芳基，其中一个或多个碳原子被氮、硫或氧替代的3-至4-或6-至7-元杂环，和其中一个或多个碳原子被氮或硫替代的5-元杂环；
R3为氢或任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、杂环基、芳基和杂芳基；
A为C＝C或C≡C；
R4为氢、卤素、羟基或任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基和氰基；
R5为氢或基团–L-R7，其中
R7为氢或任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烃基、杂环基、芳基和杂芳基；和
L为–CON(Y)-、-NHCO-、-SO2N(Y)-、-NHSO2-、-NHCON(Y)-、-NHCOCH2-、-CH2CONH-，其中
Y为氢或Y和R7与它们所键合的氮原子一起可以形成任选取代的3至6元杂环基，其任选包含选自氮、硫或氧的一个另外的杂原子；
条件是
当R1＝R2＝H时，则R5不为氢，和
当L为–CH2CONH-时，则R2不为氢。
本发明还提供了制备由式(I)表示的取代的6-氨基-7-脱氮嘌呤化合物的方法，其通过由标准合成转化组成的方法制备。
本发明还提供了用于治疗因蛋白激酶活性失调导致和/或与之相关的疾病的方法，所述蛋白激酶特别是RET、RAF家族、不同同种型的蛋白激酶C、Abl、Aurora A、Aurora B、Aurora C、EphA、EphB、FLT3、KIT、LCK、LYN、EGF-R、PDGF-R、FGF-R、PAK-4、P38α、TRKA、TRKB、VEGFR，更特别是RET家族激酶，该方法包括对有此需要的哺乳动物(更具体地是人)施用有效量的如上文中所定义的式(I)表示的取代的6-氨基-7-脱氮嘌呤化合物。
本发明的优选方法在于治疗因蛋白激酶活性失调导致和/或与之相关的疾病，所述疾病选自癌症、细胞增殖性疾病、病毒感染、免疫相关障碍和神经变性障碍。
本发明的另一种优选的方法在于治疗具体类型的癌症，包括，但不限于：癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、***癌及皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴谱系血液肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系血液肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经***肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、***瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化黄瘤、甲状腺癌(例如***状甲状腺癌和甲状腺髓样癌)；以及卡波西肉瘤。
本发明的另一种优选方法在于治疗特异性细胞增殖性障碍，例如良性***增生、家族性腺瘤病、息肉病、神经纤维瘤病、银屑病、与动脉粥样硬化相关的血管平滑肌细胞增殖、肺纤维化、关节炎、肾小球肾炎和术后狭窄和再狭窄。
本发明的另一种优选方法在于治疗病毒感染，包含在HIV感染的个体中预防AIDS发生。
本发明的另一种优选方法在于治疗免疫相关障碍，包括，但不限于：移植排斥；皮肤病，如银屑病；过敏症；哮喘；以及自身免疫介导的疾病，例如类风湿性关节炎(RA)、***性红斑狼疮(SLE)、克罗恩病和肌萎缩侧索硬化。
本发明的另一种优选方法在于治疗神经变性障碍，包括，但不限于：阿尔茨海默病、变性神经疾病、脑炎、中风、帕金森病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS或Lou Gehrig病)；亨廷顿病和皮克氏病。
此外，本发明的方法还提供肿瘤血管发生和转移抑制作用以及器官移植排斥和宿主抗移植物疾病的治疗。
此外，本发明的方法还包括使有此需要的哺乳动物经受放疗或化疗方案与至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒剂的组合。
本发明还提供了药物组合物，其包含治疗有效量的如上文中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。
本发明还提供了式(I)的化合物的药物组合物，其还包含一种或多种化疗剂-例如细胞生长抑制或细胞毒类药剂、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢药、激素类药剂、免疫剂、干扰素类药剂、环加氧酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体剂、抗HER剂、抗EGFR剂、抗血管发生剂(例如血管生成抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其它cdks抑制剂、微管蛋白结合剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。
本发明还提供用于抑制RET家族蛋白活性的体外方法，其包括使所述蛋白接触有效量的如上文中所定义的式(I)的化合物。
此外，本发明提供了产品，其包含如上文中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种化疗药物，其作为联用制剂同时、单独或依次用于抗癌疗法。
在另一方面，本发明提供如上文中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药剂。
此外，本发明提供了如上文中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症的方法中。
最后，本发明提供如上文中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗癌活性的药剂中的用途。
除非另有具体说明，否则当提及式(I)的化合物自身及其任意药物组合物或包含它们的任意治疗性处理时，本发明包括本发明化合物的所有水合物、溶剂合物、络合物、代谢物、前药、载体、N-氧化物和药学上可接受的盐。
除非另有具体说明，否则当提及式(I)的化合物自身及其任意药物组合物或包含它们的任意治疗性处理时，本发明包括其中A分别为碳-碳三键(IA)或碳-碳双键(IB)的式(I)的化合物。
式(I)的化合物的代谢物是例如在施用于有此需要的哺乳动物后该相同式(I)化合物在体内所转化成的任意化合物。典型地(但不代表限制性实例)，在施用式(I)的化合物后，该相同衍生物可以被转化成各种化合物，例如，包括更可溶的衍生物，如羟基化衍生物，它们易于被***。因此，根据由此发生的代谢途径的不同，可以将这些羟基化衍生物中的任意一个视为式(I)的化合物的代谢物。
前药是任意共价键合的化合物，它们在体内释放根据式(I)的活性母体药物。
如果立体异构中心(stereogenic center)或不对称中心的另一种形式存在于本发明的化合物中，则本文意欲涵盖这样的一种或多种异构体的所有形式，包括对映异构体和非对映异构体。包含立体异构中心的化合物可以以外消旋混合物、富含对映体的混合物的形式使用，或可以使用公知的技术分离外消旋混合物并且可以单独地使用单个对映体。在化合物具有不饱和碳-碳双键的情况下，顺式(Z)和反式(E)异构体在本发明范围内。
在化合物可以以互变体形式(例如酮-烯醇互变体)存在的情况中，每种互变体形式都被考虑为包括在本发明的范围内，而无论是以平衡状态还是以一种形式为主存在。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括与无机酸或有机酸的盐，所述酸例如为硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、富马酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、羟乙基磺酸和水杨酸。
式(I)的化合物的药学上可接受的盐还包括与无机碱或有机碱的盐，所述碱例如为碱金属或碱土金属特别是钠、钾、钙、铵或镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，无环或环状胺。
关于术语“直链或支链的(C1-C8)烷基”，我们意指所述基团的任一基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。
关于术语“直链或支链的(C1-C3)烷基”，我们意指所述基团的任一基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基。
除非另外提供，否则关于术语“(C3-C8)环烃基”，我们意指3-至8-元全碳单环，其可以包含一个或多个双键，但并不具有完全共轭的π-电子体系。环烃基的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯和环己二烯，但不限于此。(C3-C8)环烃基环可以任选地进一步稠合或连接至芳族和非芳族碳环和杂环。
关于术语“杂环基”，我们意指3-至7-元饱和或部分不饱和碳环，其中一个或多个碳原子可以被杂原子如氮、氧和硫替代。杂环基的非限制性实例是，例如吡喃、四氢吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1,3-二氧戊环、哌啶、哌嗪、吗啉等。所述杂环可以任选地进一步稠合或连接至芳族和非芳族碳环和杂环。
关于术语“(C2-C8)烯基”，我们意指脂族(C2-C8)烃链，其包含至少一个碳-碳双键且可以是直链或支链的。代表性的实例包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基等。
关于术语“(C2-C8)炔基”，我们意指脂族(C2-C8)烃链，其包含至少一个碳-碳三键且可以是直链或支链的。代表性的实例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基或2-丁炔基等。
术语“芳基”是指具有1至4个环体系的单碳环烃、双碳环烃或多碳环烃，其任选地进一步稠合或通过单键彼此连接，其中所述碳环的至少一个是“芳族的”，其中术语“芳族”是指完全共轭的π-电子键体系。这样的芳基的非限制性实例是苯基、α-萘基或β-萘基、α-四氢萘基或β-四氢萘基、联苯基和茚满基。芳基环可以任选地进一步稠合或连接至芳族和非芳族碳环和杂环。
术语“杂芳基”是指芳族杂环，典型地是具有1至3个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环；杂芳基环可以任选地进一步稠合或连接至芳族和非芳族碳环和杂环。这样的杂芳基的非限制性实例是，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、苯基吡咯基、呋喃基、苯基呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、噻二唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、吲唑基、噌啉基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、1,2,3-***基、1-苯基-1,2,3-***基、2,3-二氢吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、苯并吡喃基、2,3-二氢苯并噁嗪基、2,3-二氢喹喔啉基等。
根据本发明并且没有另外提供，上述R1、R2、R3、R4、R6和R7的任一个可以在它们的未占用位置处被一个或多个基团，例如1至6个基团任选取代，所述基团独立地选自：卤素、硝基、氧代基团(＝O)、氰基、(C1-C8)烷基、多氟化烷基、多氟化烷氧基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、羟烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、烷基杂环基烷基、(C3-C8)环烃基、羟基、多羟基烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、环烃基氧基羰基、氨基、杂环基烷基氧基羰基氨基、脲基、烷基氨基、氨基烷基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、甲酰基氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烃基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯/盐和烷基膦酸酯/盐。因此，如果适合时，上述取代基各自可以进一步被上述基团的一个或多个取代。
关于术语“卤素”，我们意指氟、氯、溴或碘原子。
关于术语“多氟化烷基”或“多氟化烷氧基”，我们意指上述直链或支链的(C1-C8)烷基或烷氧基中的任一基团，其被超过一个氟原子取代，例如三氟甲基、三氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基、三氟甲氧基等。
关于术语“羟烷基”，我们意指带有羟基的上述(C1-C8)烷基中的任一基团，例如羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基等。
从所有上述描述中，对本领域技术人员来说显而易见的是，名称是复合名称的任意基团，例如“芳基氨基”必须意指常规解释为从中衍生的部分，例如进一步被芳基取代的氨基，其中芳基如上文中所定义。
同样，所述术语中的任意术语，例如烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烃氧基羰基等包括其中烷基、烷氧基、芳基、(C3-C8)环烃基和杂环基结构部分为上文中所定义基团的基团。
一类优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
R1为氢、甲基、环丙基或COR6，其中R6为甲基，
R2为氢或任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烃基，芳基，杂芳基，其中一个或多个碳原子被氮、硫或氧替代的3-至4-或6-至7-元杂环和其中一个或多个碳原子被氮或硫替代的5-元杂环；
R3为氢、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，
A为C≡C，
R4为氢、卤素、羟基、氰基或任选取代的(C1-C3)烷基，
R5为基团–L-R7，其中：
R7为氢或任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烃基和芳基，和
L为-CON(Y)-、NHCO-、-CH2CONH-、-NHCOCH2-、-SO2NH-、-NHSO2-，其中Y如上文中所定义。
一类更优选的式(I)的化合物是这样的化合物，其中：
R1和R3为氢，
R2为氢或任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烃基，其中一个或多个碳原子被氮、硫或氧替代的3-至4-或6-至7-元杂环和其中一个或多个碳原子被氮或硫替代的5-元杂环；
R4为氢、卤素、羟基、氰基或甲基，
R5为基团–L-R7，其中：
R7为氢或任选取代的基团，其选自(C3-C8)环烃基和芳基，和
L为-CON(Y)-、NHCO-、-CH2CONH-、-NHCOCH2-、-SO2NH-、-NHSO2-，其中Y如上文中所定义。
优选的式(I)的具体化合物(cmpd)或其药学上可接受的盐为列于以下的化合物：
3-[(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯酚三氟乙酸盐(化合物1)、
3-[4-(2-二甲氨基-乙氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基乙炔基]-苯酚(化合物2)、
N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基乙炔基)-苯基]-苯磺酰胺(化合物3)、
N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基乙炔基)-苯基]-甲磺酰胺(化合物4)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}环丙烷磺酰胺(化合物5)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯磺酰胺(化合物6)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-甲基苯磺酰胺(化合物7)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-苯基苯磺酰胺(化合物8)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}苯甲酰胺(化合物9)、
N-{3-[(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}苯甲酰胺(化合物10)、
N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基乙炔基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物11)、
2-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基乙炔基)-苯基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物12)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}环丙烷甲酰胺(化合物13)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}乙酰胺(化合物14)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物15)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-苯基苯甲酰胺(化合物16)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-甲基苯甲酰胺(化合物17)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯甲酰胺(化合物18)、
3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基乙炔基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺(化合物19)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-叔丁基苯甲酰胺(化合物20)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环戊基苯甲酰胺(化合物21)、
{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物22)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(化合物23)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物24)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物25)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-氟苯甲酰胺(化合物26)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-氟苯甲酰胺(化合物27)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-氯苯甲酰胺(化合物28)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-氯苯甲酰胺(化合物29)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-甲基苯甲酰胺(化合物30)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-甲基苯甲酰胺(化合物31)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物32)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物33)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物34)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(化合物35)、
3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物36)、
3-{[4-氨基-7-(2-羟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物37)、
3-{[4-氨基-7-(2-氨基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物38)、
3-({4-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物39)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物40)、
5-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(化合物41)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物42)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物43)、
5-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺(化合物44)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物45)、
3-{[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物46)、
3-{[4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物47)、
3-{[4-氨基-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物48)、
3-({7-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物49)、
3-{[4-氨基-7-(2-氨基-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物50)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物51)、
3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物52)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物53)、
3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物54)、
3-{[4-氨基-7-(2-羟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物55)、
3-{[4-氨基-7-(2-氨基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物56)、
3-({4-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物57)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物58)、
3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物59)、
3-{[4-氨基-7-(2-羟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物60)、
3-{[4-氨基-7-(2-氨基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物61)、
3-({4-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物62)、
N-环丙基-3-{[4-(甲氨基)-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯甲酰胺(化合物63)、
3-{[4-(乙酰氨基)-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物64)、
2-(3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)-N-苯基乙酰胺(化合物65)、
3-[(4-氨基-7-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物66)、
3-({4-氨基-7-[2-(甲酰氨基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物67)、
3-{[4-氨基-7-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物68)、
3-{[4-氨基-7-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物69)、
3-{[4-氨基-7-(3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物70)、
3-{[4-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物71)、
3-{[4-氨基-7-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物72)、
3-{[4-氨基-7-(1-环丙基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物73)、
3-({4-氨基-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物74)、
3-({4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物75)、
3-{[7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物76)、
3-({4-氨基-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物77)、
4-(4-氨基-5-{[3-(环丙基氨基甲酰基)苯基]乙炔基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸乙酯(化合物78)、
2-(3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(化合物79)、
2-(3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(化合物80)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-4-甲基苯甲酰胺(化合物81)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺(化合物82)、
5-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺(化合物83)、
3-{[4-氨基-7-(2-甲基丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物84)、
3-{[4-氨基-7-(丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物85)、
3-{[4-氨基-7-(2-氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物86)、
3-[(4-氨基-7-乙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物87)、
3-({4-氨基-7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物88)、
3-{[4-氨基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物89)、
3-{[4-氨基-7-(吡啶-4-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物90)、
3-{[4-氨基-7-(吡啶-3-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物91)、
3-{[4-氨基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物92)、
3-[(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物93)、
3-[(4-氨基-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物94)、
3-{[4-氨基-7-(环丁基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物95)、
3-{[4-氨基-7-(环己基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物96)、
3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺(化合物97)、
4-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物98)、
3-{[4-氨基-7-(环丙基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物99)、
3-{[4-氨基-7-(1-甲氧基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物100)、
3-[(4-氨基-7-环己基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物101)、
3-[(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物102)、
3-[(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物103)、
3-{[4-氨基-7-(氰基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物104)、
3-({4-氨基-7-[2-(二甲氨基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物105)、
3-{[4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物106)、
3-{[4-氨基-7-(4,4,4-三氟丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物107)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-4-氰基-N-环丙基苯甲酰胺(化合物108)、
3-{[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物109)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯甲酰胺(化合物110)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯磺酰胺(化合物111)、
3-[(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物112)和
2-(3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)-N-环丙基乙酰胺(化合物113)。
本发明还提供通过使用下述反应路线和合成方案，采用本领域可利用的技术和易于得到的原料，制备如上文中所定义的式(I)的化合物的方法。本发明的某些实施方案的制备描述在如下实施例中，但本领域普通技术人员将会认识到所述的制备可容易地修改以制备本发明的其它实施方案。例如，本发明的未示例的化合物的合成可以通过本领域技术人员显而易见的改进进行，例如，通过适当保护干扰基团，通过改变成本领域已知的其它适合的试剂，或通过对反应条件进行常规的改变。或者，本文中涉及或本领域已知的其它反应将被认为具有制备本发明其它化合物的适合性。
可以使用如下一般方法和操作由易于得到的原料制备本发明的化合物。除非另有显示，否则原料是已知的化合物或可以由已知化合物根据公知的方法制备。将会被理解的是，如果给出典型或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力)，除非另有描述，否则也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可以根据所用的具体反应物或溶剂的不同进行改变，但这样的条件可以由本领域技术人员根据常规的优化方法确定。另外，正如本领域技术人员显而易见的，常规的保护基可能是保护某些官能团以防止其发生不期望的反应所必需的。用于不同官能团的适合的保护基以及用于保护和脱保护具体官能团的适合的条件是本领域公知的。例如，大量保护基描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第2版，Wiley，纽约，1991，及其引述的参考文献中。
可以根据文献中公知的方法，将每个通式的化合物进一步转化成相同通式的其它化合物，如实验部分中所报道。
式(I)的化合物可以根据下文在方案1至13中所描述的一般合成方法制备。
作为本发明的目的的式(IA)和(IB)的化合物及其盐的一般制备示于以下方案1，其中R1、R2、R3、R4和R5如上文中所定义。
方案1
根据上述方案1，本发明的方法包括以下步骤：
步骤a)使式(II)的衍生物(其中R1、R2和R3如上文中所定义且Hal为碘或溴，优选碘)与式(III)的化合物(其中R4和R5如上文中所定义)反应，以获得式(IA)的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如上文中所定义；
或者：
步骤a’)使式(IV)的化合物(其中R2、R3和Hal如上文中所定义)与如上文中所定义的式(III)的化合物反应，以获得式(V)的化合物(其中R2、R3、R4和R5如上文中所定义)；和
步骤b)使所产生的式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应，其中R1为氢或任选取代的(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烃基，以获得式(IA)的化合物(其中R1为任选取代的(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烃基且R2、R3、R4和R5如上文中所定义)；
或：
步骤b’)使所产生的式(V)的化合物与式(VII)的化合物反应，其中R6如上文中所定义，以获得式(IA)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上文中所定义)；
然后：
步骤c)将通过步骤a)或步骤a’)和b)或b’)获得的所产生的式(IA)的化合物还原成相应的式(IB)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上文中所定义)；
任选地将式(IA)或(IB)的化合物转化为式(IA)或(IB)的另一化合物，并且如果需要的话，将式(IA)或(IB)的化合物转化为其药学上可接收的盐或将盐转化为游离化合物(IA)或(IB)。
根据方案1的步骤a)和a’)，式(II)或(IV)的化合物与式(III)的化合物的反应可以在合适的溶剂如乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺存在下，采用碘化亚铜和采用钯催化剂如二氯化双(三苯基膦)合钯(II)，于室温至100℃范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中进行。
根据方案1的步骤b)，式(V)的化合物与式(VI)的化合物的反应可以不采用溶剂或在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜中，于60至150℃范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中进行1至24h范围内的时间。
根据方案1的步骤b’)，式(V)的化合物与式(VII)的化合物的反应可以在合适的溶剂如四氢呋喃中，在碱如碳酸铯或碳酸钠或碳酸钾的存在下，在催化剂如乙酸钯存在下和在配体如Xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨)的存在下，在回流的经典的热条件下或在微波设备中，于50至100℃范围内的温度进行。
根据方案1的步骤c)，式(IA)的化合物转化成相应的式(IB)的化合物可以通过与分子氢在催化剂如Lindlar催化剂，碳酸钙、碳酸钡、硫酸钡负载的钯存在下或在喹啉存在下，于合适的溶剂如甲醇、乙醇、1,4-二氧六环、己烷或四氢呋喃中，在室温下反应，或者通过用N,N-二甲基甲酰胺中的1,4-环己二烯、用四氢呋喃中的氢化铝锂或用***或四氢呋喃中的Red-Al在-78℃至室温范围内的温度还原而进行。
如上文所述，根据本发明的方法目的制备的式(IA)或(IB)的化合物可以通过根据公知的合成条件操作被便利地转化为其它式(IA)或(IB)的化合物，以下为可能的转化的实例：
转化1)通过除去保护基将式(IA)或(IB)的化合物转化为其它式(IA)或(IB)的化合物，如实验部分(即实施例5)中所报道；
转化2)使式(IA)或(IB)的化合物经受还原胺化，如实验部分(即实施例6)中所报道；
转化3)使式(IA)或(IB)的化合物经受烷基化，如实验部分(即实施例7)中所报道。
或者：
作为本发明目的的式(IA)的化合物及其盐的一般制备，其中R1、R2、R3、R4和R5如上文中所定义，可以如以下方案2中所述进行。
方案2
根据上述方案2，本发明的方法包括步骤a”)：
步骤a”)使式(VIII)的衍生物(其中R1、R2和R3如上文中所定义)与式(IX)的化合物(其中R4和R5如上文中所定义)反应，以获得式(IA)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5如上文中所定义)；
根据方案2的步骤a”)，式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物的反应可以在合适的溶剂如乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺存在下，采用碘化亚铜和采用钯催化剂如二氯化双(三苯基膦)合钯(II)，于室温至100℃范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中进行。
式(II)的化合物是已知化合物，其可以根据已知的方法容易地获得，例如如实验部分所报道。
以下方案3示出了式(II)的化合物的制备，其中根据式(IIA)，Hal为碘或溴，R1为基团PG，其中PG为氢或合适的保护基如二甲氨基亚氨基，R2和R3为氢，和式(II)的化合物的制备，其中根据式(IIB)，Hal为碘或溴，R1为基团PG，其中PG为氢或合适的保护基如二甲氨基亚氨基，R3为氢和R2如上文中所定义但不为氢。
方案3
在上述方案3中，R2如上文中所定义但不为氢，Hal为碘或溴，X为氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、羟基、硼酸或硼酸酯且PG为氢或适合于选择性保护氨基的保护基，如二甲氨基亚氨基。
根据方案3，式(IIA)的化合物可以通过卤化式(X)的化合物制备，其中PG为氢或适合于选择性保护氨基的保护基，如二甲氨基亚氨基，如步骤d)中所述。
根据相同的方案3，用于制备式(IIB)的化合物的方法包括如下步骤：
步骤d)卤化式(X)的化合物，其中PG为氢或适合于选择性保护氨基的保护基，如二甲氨基亚氨基，由此获得式(IIA)的化合物，其中PG如上文中所定义且Hal为溴或碘；
步骤e)使所产生的式(IIA)的化合物(其中PG和Hal如上文中所定义)与式(XI)的化合物(其中R2如上文中所定义但不为氢且X为氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、羟基、硼酸或硼酸酯)反应，由此获得式(IIB)的化合物，其中R2不是氢。
或者，可以首先对式(X)的化合物进行烷基化步骤e’)，由此获得式(XII)的化合物，其中R2如上文中所定义但不为氢且PG如上文中所定义，并且其次对所产生的式(XII)的化合物进行卤化步骤d’)，由此获得上述式(IIB)的化合物，其中R2不是氢。
其中PG为保护基的化合物可以由其中PG为氢的化合物根据文献中公知的方法制备。
根据本发明的步骤d)和d’)，使中间体(X)或(XII)经受与N-碘代丁二酰亚胺的卤化，以分别获得式(IIA)或(IIB)的化合物，其中Hal为碘，或与N-溴代丁二酰亚胺或吡啶氢溴酸盐过溴化物的卤化，以分别获得式(IIA)或(IIB)的化合物，其中Hal为溴。所述反应可以在合适的溶剂如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿或四氢呋喃中，于室温至80℃范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中操作而进行。或者，获得式(IIA)或(IIB)的化合物(其中Hal为碘)的反应可以采用分子碘，在氢氧化钾存在或不存在下，于合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或水-甲醇混合物中，在室温下进行；或采用分子碘在乙酸银或三氟乙酸银存在下，于合适的溶剂如N,N’-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在室温至70℃的范围内的温度进行。所述反应也可以采用一氯化碘，在碳酸钠或碳酸钾存在或不存在下，于合适的溶剂如1,4-二氧六环或二氯甲烷中，在室温至回流的温度进行。
根据本发明的步骤e)和e’)，化合物(X)或(IIA)与式(XI)的化合物(其中X为碘、溴、氯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯且R2如上文中所定义但不为氢)的反应可以在合适的碱如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾或氢化钠存在下，于合适的溶剂如1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至100℃范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中进行。或者，化合物(X)或(IIA)与式(XI)的化合物(其中X为羟基)的反应可以通过Mitsunobu反应在偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦存在下，于合适的溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中，在0℃至70℃的温度进行。
在另一替代性方式中，式(X)或(IIA)的化合物与式(XI)的化合物(其中X为硼酸或硼酸酯)的反应可以在乙酸铜、2,2’-联吡啶和碳酸钠存在下，于N,N-二甲基乙酰胺中，在70至120℃的温度或采用氧化亚铜，于甲醇中，在回流下进行。
在上述步骤e)和e’)中作为反应物使用的烷基碘化物、溴化物、氯化物、甲磺酸酯、三氟甲酸酯、羟基和芳基、杂芳基、杂环基硼酸衍生物是商购可得的化合物或可以根据文献中描述的方法制备。
在以下方案4中提供了本发明的另一实施方案，其示出了式(II)的化合物的制备，其中R1为氢、(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烃基且R2和R3如上文中所定义。
方案4
在上述方案4中，R1、R2和R3如上文中所定义，Hal为碘或溴。在化合物(XIII)中，Z为碘、溴、氯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯且R1如上文中所定义但不是氢。在化合物(VI)中，R1为氢或任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烃基。
根据方案4，式(II)的化合物可以通过以下反应制备：
步骤f)将式(IIC)的化合物(其中R2和R3如上文中所定义且Hal为碘或溴)用式(XIII)的化合物(其中R1为(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烃基和Z为碘、溴、氯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)烷基化，由此获得式(II)的化合物，其中R1、R2、R3和Hal如上文中所定义；
或者：
步骤g)使式(IV)的化合物(其中R2和R3如上文中所定义且Hal为碘或溴)与式(VI)的化合物(其中R1如上文中所定义)反应，由此获得式(II)的化合物。
根据本发明的步骤f)，所述反应可以在碱如氢化钠存在下，于合适的溶剂如四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中，或在氢氧化钠或氢氧化钾存在下，于合适的溶剂如水-乙醇混合物中，在室温至回流的温度进行。
根据本发明的步骤g)，所述反应可以在合适的溶剂如1,4-二氧六环中，于70℃至回流的温度，在经典的热条件下或在微波设备中进行。
在所报道的方案5中提供了本发明的另一实施方案，其示出了式(II)的化合物的制备，根据式(IID)，其中R1为氢或(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烃基，R2如上文中所定义，R3为任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基且Hal为碘或溴。方案5还示出了从通用中间体(XIV)出发的如上述方案4中所报道的式(IV)的化合物的制备。
方案5
在上述方案5中，R1、R2和R3如上文中所定义，Hal为碘或溴，PG’为合适的保护基如苯磺酰基。
根据方案5，式(IID)的化合物可以通过以下反应制备：
步骤e)：式(XIV)的化合物与式(XI)的化合物反应以获得式(XV)的化合物，其中R2如上文中所定义，和
步骤d):卤化所产生的式(XV)的化合物以获得式(XVII)的化合物，其中R2如上文中所定义。
或者：
步骤e”)：式(XVI)的化合物与式(XI)的化合物反应以直接获得如上文中所定义的式(XVII)的化合物。
然后：
步骤g)：在式(XVII)的化合物上用式(VI)的化合物亲核取代以获得式(IID)的化合物，其中R1和R2如上文中所定义。
对式(XIV)和(XVI)的化合物进行根据本发明的步骤e)和步骤e”)，所述反应可以在合适的碱如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾的存在下，于合适的溶剂如1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺在室温至100℃范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中进行。或者化合物(XIV)或(XVI)与式(XI)的化合物(其中X为羟基)的反应可以通过Mitsunobu反应在偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦存在下，于合适的溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中，在0℃至70℃范围内的温度进行。
在另一替代性方式中，式(XIV)或(XVI)的化合物与式(XI)的化合物(其中X为硼酸或硼酸酯)的反应可以在乙酸铜、2,2’-联吡啶和碳酸钠存在下，于N,N-二甲基乙酰胺中，在70至120℃的温度进行或采用氧化亚铜在甲醇中于回流下进行。
在上述步骤e)中作为反应物使用的烷基碘化物、溴化物、氯化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲酸酯、羟基和芳基、杂芳基或杂环烃基硼酸衍生物是商购可得的化合物或可以根据文献中描述的方法制备。
根据本发明的步骤d)，使中间体(XV)经受与N-碘代丁二酰亚胺的卤化以获得式(XVII)的化合物，其中Hal为碘，或与N-溴代丁二酰亚胺或吡啶氢溴酸盐过溴化物的卤化，以获得式(XVII)的化合物，其中Hal为溴。所述反应可以在合适的溶剂如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿或四氢呋喃中，于室温至70℃范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中操作而进行。或者，获得式(XVII)的化合物(其中Hal为碘)的反应可以采用分子碘，在氢氧化钾存在或不存在下，于合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或水-甲醇混合物中，在室温进行；或采用分子碘在乙酸银或三氟乙酸银存在下，于合适的溶剂如N,N’-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在室温至80℃的范围内的温度进行。所述反应也可以采用一氯化碘，在碳酸钠或碳酸钾存在或不存在下，于合适的溶剂如1,4-二氧六环或二氯甲烷中，在室温至回流的温度进行。
根据本发明的步骤g)，所述反应可以在合适的溶剂如1,4-二氧六环中，于80℃至回流范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中进行。
根据上述方案5，用于制备式(IV)的化合物的方法包括如下步骤：
步骤h)：引入PG’保护基以获得式(XVIII)的化合物，其中PG’为合适的保护基如苯磺酰基；
步骤i)：使式(XVIII)的化合物与式(XIX)的化合物反应，其中R3为任选取代的直链或支链的(C1-C6)烷基和Q为碘、氯或溴，以获得式(XX)的化合物，其中R3和PG’如上文中所定义；
步骤j)：除去所述保护基PG’以获得式(XXI)的化合物，其中R3如上文中所定义；
步骤d”)：卤化式(XXI)的化合物以获得式(XXII)的化合物，其中R3和PG’如上文中所定义且Hal为碘或溴；
步骤e)：使式(XXII)的化合物与式(XI)的化合物反应，其中X和R2如上文中所定义，以获得式(IV)的化合物，其中R2、R3和Hal如上文中所定义。
根据本发明的方案5的步骤h)，所述反应可以采用合适的试剂如苯磺酰氯，在合适的碱如碳酸铯存在下，于合适的溶剂如N,N’-二甲基甲酰胺中，在室温进行。
根据本发明的步骤i)，所述反应可以采用合适的反应物如烷基碘化物或溴化物，在碱如二异丙基胺锂存在下，于合适的溶剂如干燥的四氢呋喃中，在-78℃至0℃的温度进行。
根据方案5的步骤j)，将保护基PG’在碱性介质中，例如采用氢氧化钠，于四氢呋喃/甲醇混合物中，在室温水解以获得式(XXI)的化合物.
根据方案5的步骤d”)，使中间体(XXI)经受与N-碘代丁二酰亚胺的卤化以获得式(XVII)的化合物，其中Hal为碘，或与N-溴代丁二酰亚胺或吡啶氢溴酸盐过溴化物的卤化，以获得式(XXII)的化合物，其中Hal为溴。所述反应可以在合适的溶剂如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿或四氢呋喃中，于室温至80℃范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中操作而进行。或者，获得式(XXII)的化合物(其中Hal为碘)的反应可以采用分子碘，在氢氧化钾存在或不存在下，于合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或水/甲醇混合物中，在室温下进行；或采用分子碘在乙酸银或三氟乙酸银存在下，于合适的溶剂如N,N’-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在室温至80℃的范围内的温度进行。所述反应也可以采用一氯化碘，在碳酸钠或碳酸钾存在或不存在下，于合适的溶剂如1,4-二氧六环或二氯甲烷中，在室温至回流的温度进行。
根据方案5的步骤e)，所述反应可以在合适的碱如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾或氢化钠存在下，于合适的溶剂如1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至70℃范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中进行。或者，化合物(XXII)与式(XI)的化合物(其中X为羟基)的反应可以通过Mitsunobu反应在偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯和三苯基膦存在下，于合适的溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中，在0℃至70℃的温度进行。
在另一替代性方式中，式(XXII)的化合物与式(XI)的化合物(其中X为硼酸或硼酸酯)的反应可以在乙酸铜、2,2’-联吡啶和碳酸钠存在下，于N,N-二甲基乙酰胺中，在70至120℃的温度进行或采用氧化亚铜在甲醇中于回流下进行。
在上述步骤e)中作为反应物使用的烷基碘化物、溴化物、氯化物、甲磺酸酯、三氟甲酸酯、羟基和芳基、杂芳基、杂环基硼酸衍生物是商购可得的化合物或可以根据文献中描述的方法制备。
在以下方案6中报道了本发明的另一实施方案，其中根据式(IIE)示出了制备式(II)的化合物，其中R1为烷基羰基，R2、R3和R6如上文中所定义且Hal为碘或溴。
方案6
在上述方案6中，R2、R3和R6如上文中所定义且Hal为碘或溴。
根据方案6，可以通过以下反应制备式(IIE)的化合物：
步骤k)使式(IIC)的化合物(其中R2和R3如上文中所定义且Hal为碘或溴)与式(XXXIII)的化合物(其中R6如上文中所定义)反应，以获得式(IIE)的化合物(其中R2、R3、R6和Hal如上文中所定义)。
根据本发明的步骤k)，所述反应可以在碱如三乙胺、N,N-二异丙基-N-乙胺、N-甲基吗啉或吡啶存在下，于合适的溶剂如二氯甲烷、***、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中，在0℃至回流的温度进行。
本发明的另一实施方案提供了式(II)的化合物的制备，其中R1和R2如上文中所定义，R3为(C2-C8)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，Hal为碘或溴和PG为氢或根据式(IIF)为合适的保护基如二甲氨基亚氨基，如以下方案7中所示。
方案7
在上述方案7中，R2和R3如上文中所定义，Hal为碘或溴，Q为氯、溴、碘、硼酸或当R3为芳基、杂芳基或杂环基时Q为硼酸酯，或当R3为(C2-C6)烯基时Q为锡烷，或R3为(C2-C8)烯基时Q为氢，且PG为氢或合适的保护基如二甲氨基亚氨基。
根据方案7，用于制备式(IIF)的化合物的方法包括如下步骤：
步骤l)：使式(XII)的化合物(其中R2和PG如上文中所定义)与式(XIX)的化合物(其中Q为氯、溴、碘、硼酸或硼酸酯、锡烷或(C2-C8)烯基，和R3为(C2-C8)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，由此提供式(XXIV)的化合物，其中R2如上文中所定义，PG为氢或合适的保护基且R3为(C2-C8)烯基、芳基、杂芳基或杂环基；
步骤d)：卤化如上文中所定义的所产生的式(XXIV)的化合物，由此提供式(IIF)的化合物，其中R2如上文中所定义，R3为(C2-C8)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，PG为氢或合适的保护基如二甲氨基亚氨基，且Hal为溴或碘；
或者：
步骤d”’):卤化如上文中所定义的式(XII)的化合物，由此提供式(XXIII)的化合物，其中PG和R2如上文中所定义且Hal为碘或溴；
步骤l’)：使式(XXIII)的化合物(其中R2和PG如上文中所定义且Hal为碘或溴)与式(XIX)的化合物(其中Q为氯、溴、碘、硼酸或硼酸酯、锡烷，和R3为(C2-C8)烯基、芳基、杂芳基或杂环基，或当R3为(C2-C8)烯基时Q为氢，由此提供式(IIF)的化合物，其中R2如上文中所定义，PG为氢或合适的保护基，和R3为(C2-C8)烯基、芳基、杂芳基或杂环基。
根据本发明的步骤l)和l’)，当Q为氯、溴或碘时，所述反应可以在碱如乙酸铯、碳酸钾、磷酸钾存在下，且在存在或不存在氧化银下和在催化剂如乙酸钯或Pd(thd)2(thd＝2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)或Pd2(异丙基-3-(CO-吡咯烷)-咪唑-2-亚基)(PPh3)存在下，在三苯基膦存在或不存在下，于合适的溶剂如N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺，在室温至150℃范围内的温度进行。
或者，当Q为硼酸或硼酸酯时，所述反应可以通过使用合适的芳基、杂芳基或杂环基硼酸衍生物，在碱如碳酸钠、碳酸钾、乙酸钾存在下，在合适的催化剂如四(三苯基膦)合钯(0)、乙酸钯、二氯化双(三苯基膦)合钯(II)、二氯化双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷络合物存在下，在氯化锂存在或不存在下，于合适的溶剂如1,4-二氧六环、水/1,4-二氧六环混合物、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯或水/乙醇/甲苯混合物中，在70至160℃范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中进行。
或者，当Q为锡烷时，所述反应可以通过使用合适的(C2-C6)烯基锡烷衍生物在四丁基氯化铵或四丁基溴化铵或氯化锂存在下，和在催化剂如乙酸钯、二氯化双(三苯基膦)合钯(II)或二氯化双(二苯基磷酰二茂铁)合钯(II)存在下，于合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲苯中，在室温至回流范围内的温度进行。
或者，当Q为氢且R3为(C2-C8)烯基衍生物时，所述反应可以在乙酸钾、氯化锂、三乙胺、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵存在下，在膦如三苯基膦或三(邻甲苯基)三苯基膦存在或不存在下，和在催化剂如乙酸钯存在下，于合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在室温至回流范围内的温度进行。
根据本发明的步骤d)，所述反应可以于合适的溶剂如1,4-二氧六环、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺在室温至80℃范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中，在N-碘代丁二酰亚胺或分子碘存在下进行，以获得式(IIF)的化合物(其中Hal为碘)，或采用N-溴代丁二酰亚胺或吡啶氢溴酸盐过溴化物或分子溴进行，以获得式(IIF)的化合物(其中Hal为溴)。
根据本发明的步骤d”’)所述反应可以于合适的溶剂如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中，在室温，在N-碘代丁二酰亚胺存在下进行，以获得式(XXIII)的化合物(其中Hal为碘)或在N-溴代丁二酰亚胺存在下进行，以获得式(XXIII)的化合物(其中Hal为溴)。
式(III)的化合物使商购可得的或者它们可以根据已知方法容易地获得，例如如实验部分所报道.
所报道的方案8示出了式(III)的制备，其中R4如上文中所定义且R5为基团–L-R7，其中根据式(IIIA)，L为–NHCO-且R7如上文中所定义。
方案8
在上述方案8中，R4和R7如上文中所定义且Z为氯或羟基。
根据方案8，式(IIIA)的化合物可以通过以下反应制备：
步骤m)将式(XXV)的化合物(其中R4如上文中所定义)用式(XXVI)的化合物(其中R7如上文中所定义且Z为氯或羟基)酰胺化。
根据本发明的步骤m)，所述反应可以通过使用式(XXVI)的化合物(其中Z为氯)在合适的碱如三乙胺、N,N-二异丙基-N-乙胺、N-甲基吗啉或吡啶存在下，于合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿、***、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈中，在0℃至室温的温度进行。
或者，所述反应可以通过使用式(XXVI)的化合物(其中Z为羟基)，在偶联剂例如2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、N-环己基碳二亚胺-N’-丙氧基甲基聚苯乙烯或N-环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、苯并***-1-基氧基-三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBOP)的存在下，于合适的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、***、1,4-二氧六环、乙腈、甲苯、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在约-10℃至回流范围内的温度进行合适的时间，例如约30分钟至96小时。所述反应任选地在合适的催化剂，例如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，或在另外的偶联剂如N-羟基苯并***(HOBT)存在下，或在合适的碱如三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基-N-乙胺(DIPEA)存在下进行。
或者，该相同的反应可以例如通过混合酸酐法，通过使用氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或氯甲酸异丙酯，在叔碱如三乙胺、N,N-二异丙基-N-乙胺或吡啶存在下，于合适的溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、***、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中，在约-30℃至室温范围内的温度进行。
在以下方案9中报道了本发明的另一实施方案，其中示出了式(III)的化合物的制备，其中根据式(IIIB)，R4如上文中所定义且R5为基团–L-R7，其中L为–CON(Y)-且Y和R7如上文中所定义。
方案9
在上述方案9中，R4、Y和R7如上文中所定义。
根据方案9，可以通过以下反应制备式(IIIB)的化合物：
步骤n)使式(XXVII)的化合物(其中R4如上文中所定义)与式(XXVIII)的化合物(其中Y和R7如上文中所定义)反应，以获得所产生的式(IIIB)的化合物，其中R4、R7和Y如上文中所定义。
根据本发明的步骤n)，所述反应可以在偶联剂例如2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、N-环己基碳二亚胺-N’-丙氧基甲基聚苯乙烯或N-环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、苯并***-1-基氧基-三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBOP)的存在下，于合适的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、***、1,4-二氧六环、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在约-10℃至回流范围内的温度进行合适的时间，例如约30分钟至96小时。所述反应任选地在合适的催化剂，例如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，或在另外的偶联剂如N-羟基苯并***(HOBT)存在下，或在合适的碱如三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基-N-乙胺(DIPEA)存在下进行。
或者，该相同的反应可以例如通过混合酸酐法，通过使用氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或氯甲酸异丙酯，在叔碱如三乙胺、N,N-二异丙基-N-乙胺或吡啶存在下，于合适的溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、***、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中，在约-30℃至室温范围内的温度进行。
在以下方案10中报道了本发明的另一实施方案，其中示出了式(III)的化合物的制备，其中根据式(IIIC)，R4如上文中所定义且R5为基团–L-R7，其中L为–CON(Y)-且Y和R7如上文中所定义和n为0或1。
方案10
在上述方案10中，R4、Y和R7如上文中所定义，Hal为碘或溴且n为0或1。
根据方案10，用于制备式(IIIC)的化合物的方法包括如下步骤：
步骤n)使式(IXA)的化合物(其中R4如上文中所定义，Hal为碘或溴且n为0或1)与式(XXVIII)的化合物(其中R7和Y如上文中所定义)，由此获得式(IXB)的化合物，其中Hal、R4、Y和R7如上文中所定义；
步骤o)使所产生的式(IXB)的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔经受Sonogashira偶联，以提供式(XXIX)的化合物，其中R4、R7和Y如上文中所定义；
步骤p)从所产生的(XXIX)的化合物除去三甲基甲硅烷基保护基，以提供式(IIIC)的化合物，其中R4、R7和Y如上文中所定义。
根据本发明的步骤n)，所述反应可以在偶联剂例如2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、N-环己基碳二亚胺-N’-丙氧基甲基聚苯乙烯或N-环己基碳二亚胺-N’-甲基聚苯乙烯、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、苯并***-1-基氧基-三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBOP)的存在下，于合适的溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、***、1,4-二氧六环、乙腈、甲苯、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在约-10℃至回流范围内的温度进行合适的时间，例如约30分钟至96小时。所述反应任选地在合适的催化剂，例如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，或在另外的偶联剂如N-羟基苯并***(HOBT)存在下，或在合适的碱如三乙胺(TEA)或N,N-二异丙基-N-乙胺(DIPEA)存在下进行。
或者，该相同的反应可以例如通过混合酸酐法，通过使用氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯或氯甲酸异丙酯，在叔碱如三乙胺、N,N-二异丙基-N-乙胺或吡啶存在下，于合适的溶剂例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈、***、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中，在约-30℃至室温范围内的温度进行。
根据本发明的步骤o)，式(IXB)的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔的反应可以在碘化亚铜、钯催化剂如二氯化双(三苯基膦)合钯(II)、三乙胺存在下，于合适的溶剂如四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺，在室温至100℃范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中进行。
根据本发明的步骤p)，所述反应可以在合适的碱如碳酸钾或氢氧化钾存在下于甲醇或乙醇或它们与水的混合物中，或在DBU存在下于合适的溶剂如乙腈或它与水的混合物中，在室温进行。或者，所述反应可以采用四丁基氟化铵(TBAF)于合适的溶剂如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环中，在室温进行。或者，所述反应可以采用三氟甲磺酸银在合适的溶剂如丙酮/水/甲醇的混合物中在室温进行。
本发明的另一实施方案提供了式(III)的化合物的制备，其中根据式(IIID)，R4如上文中所定义且R5为基团–L-R7，其中R7如上文中所定义且L为–NHSO2-，如以下方案11中所示。
方案11
在上述方案11中，R4和R7如上文中所定义。
根据方案11，可以通过以下反应制备式(IIID)的化合物：
步骤q)使式(XXV)的化合物(其中R4如上文中所定义)与式(XXX)的化合物(其中R7如上文中所定义)反应，由此提供式(IIID)的化合物，其中R4和R7如上文中所定义。
根据本发明的步骤q)，所述反应可以在合适的碱如三乙胺、N,N-二异丙基-N-乙胺、N-甲基吗啉、2,6-二甲基吡啶或吡啶，于合适的溶剂如***、四氢呋喃、1,4-二氧六环，在0℃至回流的温度进行。
本发明的另一实施方案提供了式(III)的化合物的制备，其中根据式(IIIE)，R4如上文中所定义且R5为基团–L-R7，其中R7如上文中所定义且L为–SO2N(Y)-，其中Y如上文中所定义，这示于以下方案12中。
方案12
在上述方案12中，R4、Y和R7如上文中所定义且Hal为碘或溴。
根据方案12，用于制备式(IIIE)的化合物的方法包括如下步骤：
步骤r)使式(IXC)的化合物(其中Hal为碘或溴且R4如上文中所定义)与式(XXVIII)(其中Y和R7如上文中所定义)反应，由此获得式(IXD)的化合物，其中Hal为溴或碘且R4、R7和Y如上文中所定义；
步骤o)使所产生的式(IXD)的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔经受Sonogashira偶联，由此获得式(XXXI)的化合物，其中R4、R7和Y如上文中所定义；
步骤p)从所产生的式(XXXI)的化合物除去三甲基甲硅烷基保护基，以提供式(IIIE)的化合物，其中R4、R7和Y如上文中所定义。
根据本发明的步骤r)，所述反应可以在合适的溶剂如***、四氢呋喃、1,4-二氧六环在0℃至室温范围内的温度进行。
根据本发明的步骤o)，所述反应可以在碘化亚铜、钯催化剂如二氯化双(三苯基膦)合钯(II)、三乙胺存在下，于合适的溶剂如四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至100℃范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中进行。
根据本发明的步骤p)，所述反应可以在合适的碱如碳酸钾或氢氧化钾存在下，于甲醇或乙醇或它们与水的混合物中，或在DBU存在下，于合适的溶剂如乙腈或其与水的混合物中，在室温进行。或者，所述反应可以采用四丁基氟化铵(TBAF)，于合适的溶剂如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环在室温进行。或者，所述反应可以采用三氟甲磺酸银，于合适的溶剂如丙酮/水/甲醇的混合物中，在室温进行。
本发明的另一实施方案提供了式(VIII)的化合物的制备，其中R1、R2和R3如上文中所定义，如以下方案13中所示。
在上述方案13中，R1、R2、R3和Hal如上文中所定义。
方案13
根据方案13，用于制备式(VIII)的化合物的方法包括如下步骤：
步骤o)：使式(II)的化合物与三甲基甲硅烷基乙炔Sonogashira偶联，以获得式(XXXII)的化合物，其中R1、R2和R3如上文中所定义；
步骤p)：除去三甲基甲硅烷基，以获得式(VIII)的化合物，其中R1、R2和R3如上文中所定义。
根据本发明的步骤o)，所述反应可以在碘化亚铜、钯催化剂如二氯化双(三苯基膦)合钯(II)、三乙胺存在下，于合适的溶剂如四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，在室温至100℃范围内的温度，在经典的热条件下或在微波设备中进行。
根据本发明的步骤p)，所述反应可以在合适的碱如碳酸钾或氢氧化钾存在下，于甲醇或乙醇或它们与水的混合物中，或在DBU存在下，于合适的溶剂如乙腈或其与水的混合物中，在室温进行。或者，所述反应可以采用四丁基氟化铵(TBAF)在合适的溶剂如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环中在室温进行。或者，所述反应可以采用三氟甲磺酸银在合适的溶剂如丙酮/水/甲醇的混合物中在室温进行。
当根据全部意在本发明的范围内的方法的任意变型制备式(I)的化合物时，需要根据常规技术将可能产生不期望的副反应的(在起始原料、反应物或其中间体之内的)任选的官能团进行合适的保护。同样，将这些官能团转化为游离的脱保护化合物可以根据已知的程序进行。
每个通式的化合物可以根据文献中公知的方法进一步转变为相同通式的其它化合物，如实验部分所报道。
可能的转化的一些实例可以为以下：
1)通过引入取代基将式(X)的化合物转化为另一种式(X)的化合物，如制备4中所报道；
2)通过除去保护基和氢化双键将式(XII)的化合物转化为另一种式(XII)的化合物，如制备7中所报道；
3)通过乙酰化和除去保护基将式(IIB)的化合物转化为另一种式(IIB)的化合物，如制备9中所报道。
使用常规程序，例如色谱法和/或结晶和成盐可以分离和纯化最终化合物。
可以将上文所定义的式(I)的化合物转变为药学上可接受的盐。可以将上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐随后与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制，以提供药物组合物。
根据上文所描述的合成方法，式(I)的化合物的合成可以以分步的方式进行，由此通过标准的纯化技术，例如柱色谱法分离和纯化各个中间体，然后进行随后的反应。或者，可以将合成序列的两个或多个步骤在所谓的“一锅法”程序中进行，如本领域已知那样，由此仅分离和纯化由所述两个或多个步骤产生的化合物。
在其中式(I)的化合物包含一个或多个不对称中心的情况下，可以通过本领域技术人员已知的程序将所述化合物分离成单个异构体。这样的程序包括标准的色谱技术，包括使用手性固定相的色谱，或结晶法。用于分离包含一个或多个不对称中心的化合物的一般方法例如报道于Jacques,Jean；Collet,André；Wilen,Samuel H.,-Enantiomers,Racemates,and Resolutions,John Wiley&Sons Inc.,New York(NY),1981中。
作为本发明的目的的方法的起始原料，任意可能变型的综合，以及其任意反应物都是已知的化合物，并且如果本身不是商购可得的，则可以根据公知的方法或如下文实验部分中所描述那样制备。
药理学
体外细胞增殖试验
为了评价式(I)的化合物的抗增殖活性，使用如下人细胞系：A2780卵巢癌；分别包含突变的RET-C634W和RET-M918T受体的TT和MZ-CRC-1甲状腺髓样癌；包含CCDC6-RET融合蛋白的LC-2/ad人肺腺癌。使用补充了10％胎牛血清的适合的培养基，在加湿的5％CO2气氛中在37℃接种并且温育呈指数生长的细胞。细胞铺板后24小时，向培养基中加入标量剂量的溶于0.1％DMSO的化合物，根据它们的不同增殖速率，使细胞暴露于药物72小时(A2780)或144小时(TT、MZ-CRC-1和LC-2/ad)。在处理结束时，通过胞内ATP监测***(CellTiterGlo-Promega)，按照制造商的说明，并且使用Envision仪器(PerkinElmer)作为读出器测定细胞增殖。使用Assay Explorer(Symyx Technologies Inc)软件比较得自化合物与介质处理的细胞的数据。使用S形插值内推曲线拟合计算IC50值。
在下表A中报道了有代表性的式(I)的化合物对表达上述举出的RET突变形式(TT和MZ-CRC-1)的两种甲状腺髓样癌细胞系的抗增殖活性和对包含上述举出的RET(LC-2/ad)融合形式的一种肺腺癌细胞系的抗增殖活性。作为对照，报道了相同化合物对无关的非RET依赖性细胞系(A2780)的抗增殖活性。与对于无关的细胞模型的作用相比，所有这些化合物均显示出对RET驱动的细胞模型的x显著活性。
表A
从所有上述结果可以看出，本发明的新的式(I)的化合物表现出在治疗因蛋白激酶活性失调导致的疾病例如癌症中特别有利。
可以将本发明的化合物作为单一活性剂施用，或可替代地与已知抗癌疗法例如放疗或化疗方案组合施用，与例如如下方案组合施用：抗激素药，例如抗***药、抗雄激素药和芳香酶抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、靶向微管的药剂、基于铂的药剂、烷化剂、DNA损伤或嵌入剂、抗肿瘤的抗代谢药、其它激酶抑制剂、其它抗血管生成剂、驱动蛋白抑制剂、治疗性单克隆抗体、mTOR抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和低氧反应的抑制剂。
如果配制成固定剂量，则这种组合产品使用在如下所述的剂量范围内的本发明化合物和在批准剂量范围内的其它药物活性剂。
当组合制剂不适合时，式(I)的化合物可以与已知抗癌药依次使用。
可以通过常规途径施用适合于对哺乳动物例如人施用的本发明式(I)的化合物，并且剂量水平取决于患者年龄、体重、病情和施用途径。
例如，适合于口服施用的式(I)的化合物的适合剂量可以在约10至约1克/剂量，1～5次/日。可以以各种剂型施用本发明的化合物，例如通过口服以片剂、胶囊、包糖衣或包薄膜衣片、液体溶液或混悬剂的形式；通过直肠以栓剂的形式；通过胃肠外例如通过肌内或通过静脉内和/或鞘内和/或脊柱内注射或输注。
本发明还包括药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂组合的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述赋形剂可以是载体或稀释剂。
通常按照常规方法制备包含本发明化合物的药物组合物并且以适合的药物剂型的形式施用。
例如，固体口服剂型可以包含如下赋形剂与活性化合物：稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇类；粘合剂，例如淀粉、***树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；湿润剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯类、月桂基硫酸盐；以及一般而言的无毒性和无药理学活性的用于药物制剂的物质。可以按照公知方式，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或包薄膜衣制备这些药物制剂。
用于口服施用的液体分散剂可以是，例如糖浆剂、乳剂和混悬剂。
作为实例，糖浆剂可以包含蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和山梨醇作为载体。
混悬剂和乳剂可以包含天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体的实例。
用于肌内注射的混悬剂或溶液可以包含药学上可接受的载体与活性化合物，所述药学上可接受的载体例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇类(例如丙二醇)，如果需要，可以加入适量的盐酸利多卡因。
用于静脉内注射或输注的溶液可以包含无菌水作为载体，或优选它们可以是无菌等渗盐水溶液的形式，或它们可以包含丙二醇作为载体。
栓剂可以包含药学上可接受的载体与活性化合物，所述药学上可接受的载体例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
实验部分
关于本发明式(I)的任意具体化合物，任选以药学上可接受的盐形式，参见实验部分和权利要求书。关于下文实施例，使用本文中所述的方法或其它本领域公知的方法合成了本发明的化合物。
本文中使用的简写形式和缩写具有如下含义：
g(克) mg(毫克)
mL(毫升) μL(微升)
mM(毫摩尔浓度) mmol(毫摩尔)
μM(微摩尔浓度) Rt(停留时间)
h(小时) MHz(兆赫兹)
mm(毫米) Hz(赫兹)
M(摩尔浓度) min(分钟)
mol(摩尔) TLC(薄层色谱法)
r.t.(室温) TEA(三乙胺)
DMAP(二甲氨基吡啶) DME(二甲氧基乙烷)
TFA(三氟乙酸) Na2SO4(硫酸钠)
Na2CO3(碳酸钠) K2CO3(碳酸钾)
DMF(N,N-二甲基甲酰胺) DCM(二氯甲烷)
DIPEA(N,N-二异丙基-N-乙胺) Hex(己烷)
THF(四氢呋喃) DMSO(二甲亚砜)
MeOH(甲醇) ESI(电喷雾电离)
HOBT(N-羟基-苯并***)
EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)
TBTU(N,N,N’,N’-四甲基-O-(苯并***-1-基)脲鎓-四氟硼酸盐)
RP-HPLC(反相高效液相色谱法)
为了更好地举例说明本发明，现在给出如下实施例，但对本发明不具有任何限定作用。
本文中所用的用于方法、方案和实施例中的符号和规定与当代科学文献例如theJournal of the American Chemical Society或the Journal of Biological Chemistry中使用的那些一致。
除非另有解释，否则全部物质获自商品供应商、具有最佳等级并且不经进一步纯化使用。无水溶剂例如DMF、THF、DCM获自Aldrich化学公司。涉及空气或湿度敏感性化合物的所有反应均在氮气或氩气气氛下进行。
一般纯化和分析方法
在硅胶(Merck级9395，60A)上进行快速色谱法。.
HPLC在Waters X Terra RP 18(4.6x 50mm,3.5μm)柱上，使用配备996Waters PDA检测器和Micromass mod.ZQ单一四极质谱仪(配备有电喷雾(ESI)离子源)的Waters2790HPLC***进行。移动相A是乙酸铵5mM缓冲液(pH 5.2，乙酸-乙腈95:5)且移动相B是水-乙腈(5:95)。8分钟内梯度10-90％B，保持90％B达2分钟。UV检测在220nm和254nm。流速1mL/min。注射体积10μL。全扫描。质量范围100至800原子单位。毛细管电压为2.5KV；源温度为120℃；锥体为10V。停留时间(HPLC Rt.)在220nm处或在254nm处以分钟(min)给出。质量记为m/z比。
在必要时，通过制备型HPLC，在Waters Symmetry C18(19x50mm，5μm)柱上或Waters X Terra RP 18(30x 150mm，5μm)柱上，使用配备996Waters PDA检测器和Micromass mod.ZQ单一四极质谱仪的Waters制备型HPLC 600、电喷雾电离、正模式来纯化化合物。移动相A是水/0.1％TFA，移动相B是乙腈。8分钟内梯度10-90％B，保持90％B达2分钟。流速20mL/min。在可替代选择中，移动相A是水/0.05％NH3，移动相B是乙腈。8分钟内梯度10-100％B，保持100％B达2分钟。流速20mL/min。
用在400.50MHz操作且配备5mm z轴PFG Indirect Detection Probe(1H{15N-31P})的Varian INOVA 400光谱仪在28℃的恒定温度记录1H-NMR光谱。
化学位移参照残余溶剂信号(DMSO-d6：对1H为2.50ppm，如果没有另外指明)。如下记录数据：化学位移(δ)，多重性(s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，br.s＝宽单峰，td＝三重双峰，dd＝双重双峰，ddd＝双重双重双峰，m＝多重峰，spt＝七重峰)，耦合常数(J,Hz)和质子数。
如以前记载(M.Colombo,F.R.Sirtori,V.Rizzo,Rapid Commun Mass Spectrom2004,18(4),511-517)，在直接与Agilent 1100micro-HPLC system(Palo Alto,US)连接的Q-Tof Ultima(Waters,Manchester,UK)质谱仪上获得ESI(+)高分辨率质谱(HRMS)。
制备1
5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IIA)，步骤d)
方法1)
将100mg(0.75mmol)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺溶于3mL DMF并添加169mg(0.75mmol)N-碘代丁二酰亚胺。将溶液在室温搅拌8h。在减压下除去溶剂，将残余物分布于二氯甲烷，并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干。在快速色谱法(DCM/MeOH95/5)之后，获得97mg(50％)标题化合物。
方法2)
将1g(7.46mmol)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基-4-胺溶于15mL干燥的DMF和1.77g(7.87mmol)N-碘代丁二酰亚胺添加至小瓶中。将混合物在微波设备中于70℃加热1h。在该时间之后，蒸发溶剂并将残余物在硅胶上色谱分离(DCM/MeOH 95/5)，在用***研磨之后产生1.49g(77％)标题化合物。
方法3)
将1.3g(9.7mmol)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基-4-胺悬浮于30mL氯仿中并添加2.18g(9.7mmol)N-碘代丁二酰亚胺。将反应混合物回流2小时，然后通过过滤收集沉淀物。使产物通过硅胶柱由DCM/MeOH 95/5洗脱纯化，提供2.02g(80％)标题化合物。
方法4)
将1g(7.46mmol)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基-4-胺溶于20mL干燥的DMF，并添加1.25g(7.46mmol)乙酸银，然后添加1.8g(7.46mmol)分子碘。将混合物在室温搅拌过夜，然后通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液并将残余物在硅胶柱上由DCM/MeOH 95/5洗脱而色谱分离，提供970mg(50％)标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 6.51(br.s.,2H)7.35(s,1H)8.05(s,1H)11.93(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C6H5N4I[M+H]+260.9632，实测值260.9633。
根据相同的方法，但由合适的(XII)衍生物出发，制备以下化合物(IIB)：
4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物(IIB)，步骤d’)
HPLC-MS：Rt 5.25min
4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸乙酯(化合物(IID)，步骤d’)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)ppm 1.18(t,J＝7.08Hz,3H)1.76-1.96(m,4H)2.94(br.s.,2H)4.03(q,J＝7.16Hz,2H)4.10(d,J＝11.84Hz,2H)4.61-4.78(m,1H)6.81(br.s.,2H)7.63(s,1H)8.11(s,1H)
产率：33％
1-[4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基]乙酮(化合物(IID)，步骤d’)
产率：22％
5-碘-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤d’)
产率：30％.
5-碘-7-{1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤d’)
根据相同的方法，但由合适的(XV)衍生物出发，制备以下化合物：
4-氯-5-碘-7-(1-甲氧基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII，步骤d)
4-氯-5-碘-7-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII，步骤d)
4-氯-5-碘-7-(4,4,4-三氟丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤d)
4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物(XVII)，步骤d)
制备2
7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IIB)，步骤e)
向750mg(2.88mmol)5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺在20mL干燥的DMF中的溶液中，添加190μL(3.02mmol)甲基碘和795mg(5.76mmol)无水碳酸钾。在8h后，蒸发溶剂，将残余物分布于DCM，并用水洗涤。
将有机层经无水Na2SO4干燥并再次蒸发，以提供394mg(50％)标题化合物。HRMS(ESI)计算值C7H7N4I[M+H]+274.9788，实测值274.9788。
根据相同的方法，但使用合适的烷基化剂或者作为碱的碳酸铯，制备以下化合物：
5-碘-7-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IIB)，步骤e)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.64-3.70(m,1H)3.82-3.89(m,1H)4.22-4.37(m,2H)4.52-4.55(m,1H)6.57(br.s.,2H)7.44(s,1H)8.08-8.10(m,1H)
HRMS(ESI)计算值C13H17N4O2I[M+H]+389.0469，实测值389.0458。
产率：82％
[2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物(IIB)，步骤e)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.33(s,10H)3.26(q,J＝5.62Hz,3H)4.14(t,J＝5.95Hz,2H)6.55(br.s.,2H)6.87(t,J＝5.13Hz,1H)7.33(s,1H)8.08(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C13H18N5O2I[M+H]+404.0578，实测值404.0579。
产率：62％
5-碘-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IIB)，步骤e)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 5.03(q,J＝9.16Hz,2H)6.75(br.s.,2H)7.49-7.50(m,1H)8.15(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C8H6N4F3I[M+H]+342.9662，实测值342.9663。
产率：61％
(该化合物还可以根据制备3，由4-氯-5-碘-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶出发而制备。)
4-[(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物(IIB)，步骤e)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.98-1.09(m,2H)1.38(s,9H)1.98(ddt,J＝14.95,7.58,3.85,3.85Hz,1H)2.66(br.s.,1H)3.89(d,J＝10.07Hz,2H)3.99(d,J＝7.33Hz,2H)6.58(br.s.,2H)7.44(s,1H)8.09(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C17H24N5O2I[M+H]+458.1048，实测值458.1049。
产率：63％
[2-(4-{[(E)-(二甲氨基)亚甲基]氨基}-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物(IIB)，步骤e)
HRMS(ESI)计算值C16H23N6O2I[M+H]+459.1000，实测值459.1002。
2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙酰胺(化合物(IIB)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 4.71-4.75(m,2H)6.57(br.s.,2H)7.18(br.s.,1H)7.37(s,1H)7.57(br.s.,1H)8.07(s,1H)
N-[2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]甲酰胺(化合物(IIIB)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 3.46(q,J＝6.10Hz,2H)4.18(t,J＝6.04Hz,2H)6.58(br.s.,2H)7.41-7.43(m,1H)7.96(d,J＝1.46Hz,1H)8.05(br.s.,1H)8.09(s,1H)
根据相同的方法，但由合适的中间体(XVI)出发，制备以下化合物：
4-氯-5-碘-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 5.23(q,J＝9.11Hz,2H)8.05(s,1H)8.74(s,1H)
4-氯-7-(环丙基甲基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.39-0.46(m,2H)0.48-0.55(m,2H)1.27(d,J＝7.81Hz,1H)4.12(d,J＝7.32Hz,2H)8.09(s,1H)8.64(s,1H)
4-氯-5-碘-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 3.22(s,3H)3.71(t,J＝5.31Hz,2H)4.40-4.45(m,2H)7.98(s,1H)8.64(s,1H)
4-氯-7-(环丁基甲基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
产率：94％
4-氯-7-(环己基甲基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
产率：94％
4-氯-5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 3.83(s,3H)7.98(s,1H)8.65(s,1H)
产率：63％
4-氯-7-乙基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.38(t,J＝7.26Hz,3H)4.29(q,J＝7.24Hz,2H)8.06(s,1H)8.64(s,1H)
产率：85％
4-氯-7-环戊基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.61-1.74(m,2H)1.81-2.03(m,4H)2.06-2.22(m,2H)5.04-5.20(m,1H)8.10(s,1H)8.63(s,1H)
4-氯-5-碘-7-(3,3,3-三氟丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
4-氯-7-环丙基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
4-氯-7-环丁基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
4-氯-7-环己基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
2-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N,N-二甲基乙胺(化合物(XVII)，步骤e)
4-氯-7-(2-氯乙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
4-氯-5-碘-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
4-氯-5-碘-7-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.81(t,J＝7.45Hz,3H)1.73-1.88(m,2H)4.22(t,J＝7.08Hz,2H)8.04(s,1H)8.63(s,1H)。
产率：94％
4-氯-5-碘-7-异丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.83(d,J＝6.71Hz,6H)2.09-2.26(m,1H)4.08(d,J＝7.45Hz,2H)8.02(s,1H)8.63(s,1H)。
产率：91％
4-氯-7-(2-氟-乙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 4.49-4.66(m,2H)4.69-4.91(m,2H)8.03(s,1H)8.66(s,1H)。
产率：95％.
7-仲丁基-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.67(t,J＝7.38Hz,3H)1.46(d,J＝6.71Hz,3H)1.72-1.98(m,2H)4.62-4.98(m,1H)8.15(s,1H)8.62(s,1H)。
产率：88％。
4-氯-5-碘-7-吡啶-4-基甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 5.54(s,2H)6.93-7.25(m,2H)8.13(s,1H)8.43-8.54(m,2H)8.65(s,1H)。
产率：65％。
4-氯-5-碘-7-吡啶-3-基甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 5.52(s,2H)7.35(dd,J＝7.38,4.82Hz,1H)7.68(dt,J＝7.93,1.95Hz,1H)8.15(s,1H)8.48-8.52(m,1H)8.60(d,J＝1.71Hz,1H)8.68(s,1H)。
产率：58％
制备3
5-碘-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
方法1)将384mg(1.2mmol)4-氯-5-碘-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶于2.80mL 1,4-二氧六环并添加2.31mL 30％氢氧化铵。将混合物在封闭的瓶中于110℃搅拌过夜，然后蒸发溶剂并使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并再次蒸发，以产生219mg(60％)标题化合物。
方法2)反应在微波设备中于100℃进行4小时，以产生相同的化合物(95％)。
方法3)还可以根据制备1由5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺出发制备标题化合物(87％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.40(d,J＝6.78Hz,6H)4.89(quin,J＝6.78Hz,1H)6.55(br.s.,2H)7.57(s,1H)8.04-8.10(m,1H)
HRMS(ESI)计算值C9H11N4I[M+H]+303-0101，实测值303.0104。
根据相同的方法，制备以下化合物：
5-碘-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
7-(环丙基甲基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.35-0.40(m,2H)0.44-0.54(m,2H)1.15-1.29(m,1H)3.95(d,J＝7.08Hz,2H)6.57(br.s.,2H)7.52(s,1H)8.09(s,1H)
7-(环丁基甲基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.59-2.02(m,7H)2.73(quin,J＝7.57Hz,1H)4.12(d,J＝7.45Hz,2H)6.57(br.s.,2H)7.39-7.47(m,1H)8.09(s,1H)
产率：71％
7-(环己基甲基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.85-0.99(m,2H)1.00-1.25(m,4H)1.45(d,J＝12.57Hz,2H)1.54-1.68(m,3H)1.79(ddd,J＝11.17,7.51,3.78Hz,1H)3.94(d,J＝7.20Hz,2H)6.56(br.s.,2H)7.43(s,1H)8.08(s,1H)
产率：74％
5-碘-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 3.67(s,3H)6.19-6.84(m,2H)7.41(s,1H)8.10(s,1H)
产率：58％
7-乙基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.31(t,J＝7.26Hz,3H)4.13(d,J＝7.20Hz,2H)6.38-6.72(m,2H)7.47-7.50(m,1H)8.09(s,1H)
产率：87％
7-环戊基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.52-1.73(m,2H)1.75-1.91(m,4H)1.98-2.16(m,2H)4.90-5.06(m,1H)6.55(br.s.,2H)7.52(s,1H)8.08(s,1H)
5-碘-7-(3,3,3-三氟丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
7-环丙基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
7-环丁基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
7-环己基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
7-[2-(二甲氨基)乙基]-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
5-碘-7-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
5-碘-7-(4,4,4-三氟丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
5-碘-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
5-碘-7-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.80(t,J＝7.38Hz,3H)1.74(sxt,J＝7.30Hz,2H)4.06(t,J＝7.08Hz,2H)6.56(br.s.,2H)7.47(s,1H)8.08(s,1H)。
产率：65％.
5-碘-7-异丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.81(d,J＝6.71Hz,6H)2.12(dt,J＝13.70,7.00Hz,1H)3.91(d,J＝7.32Hz,2H)6.56(br.s.,2H)7.45(s,1H)8.08(s,1H)。
产率：85％.
7-(2-氟-乙基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 4.34-4.50(m,2H)4.64-4.82(m,2H)6.61(br.s.,2H)7.47(s,1H)8.10(s,1H)。
产率：80％.
7-仲丁基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.67(t,J＝7.38Hz,3H)1.39(d,J＝6.84Hz,3H)1.70-1.88(m,2H)4.66(dt,J＝8.42,6.53Hz,1H)6.54(br.s.,2H)7.55(s,1H)8.07(s,1H)。
产率：77％.
5-碘-7-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.15(s,3H)4.19(d,J＝5.86Hz,2H)4.32(s,2H)4.59(d,J＝5.98Hz,2H)6.61(br.s.,2H)7.44-7.57(m,1H)8.10(s,1H)。
产率：62％.
5-碘-7-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(化合物(IID)，步骤g)
产率：74％.
5-碘-7-吡啶-4-基甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 5.37(s,2H)6.67(br.s.,2H)7.08-7.14(m,2H)7.57(s,1H)8.10(s,1H)8.46-8.51(m,2H)。
产率：93％.
5-碘-7-吡啶-3-基甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 5.36(s,2H)6.64(br.s.,2H)7.34(dd,J＝7.75,4.82Hz,1H)7.59(s,1H)7.63(dt,J＝7.81,1.95Hz,1H)8.13(s,1H)8.47(d,J＝3.78Hz,1H)8.54(s,1H)。
产率：80％.
5-碘-7-(1-甲氧基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
产率：78％
5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物(IID)，步骤g)
7-乙基-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.25(m,3H)2.38(s,3H)4.20(q,J＝7.12Hz,2H)6.49(br.s.,2H)8.06(s,1H)。
根据相同的方法，但使用甲胺替代氢氧化铵，制备以下化合物：
5-碘-N-甲基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(IID)，步骤g)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.37-1.44(m,6H)3.02(d,J＝4.76Hz,3H)4.82-4.98(m,1H)6.35(d,J＝4.64Hz,1H)7.55(s,1H)8.19(s,1H)
制备4
N,N-二甲基-N'-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基-亚酰氨基甲酰胺(化合物(X))
向200mg(1.49mmol)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺于4mL DMF的溶液中，添加235μL二甲基甲酰胺二甲基缩醛。将混合物在室温搅拌过夜。然后在真空中除去溶剂并，将残余物分布于DCM，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并蒸发至干。将粗产物用二异丙醚研磨并过滤，以提供204mg(73％)标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.10(s,3H)3.16(s,3H)6.45(dd,J＝3.39,1.92Hz,1H)7.21(dd,J＝3.11,2.38Hz,1H)8.28(s,1H)8.79(s,1H)11.60(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C9H11N5[M+H]+190.1087，实测值190.1085。
类似地，由相应的氨基衍生物出发制备以下化合物：
N'-(5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基亚酰氨基甲酰胺(化合物(X))
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.16-3.19(m,3H)3.22(s,3H)7.41(s,1H)8.27(s,1H)8.80(s,1H)11.96(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C9H10N5I[M+H]+316.0054，实测值316.0062。
产率：84％
制备5
4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(化合物(XII)。
向100mg(0.53mmol)N,N-二甲基-N'-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基亚酰氨基甲酰胺在4mL N,N-二甲基乙酰胺的溶液中，连续添加198mg(0.64mmol)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯、103mg(0.64mmol)乙酸铜、100mg(0.64mmol)2,2’-联吡啶和169mg(1.59mmol)无水碳酸钠。将反应混合物在90℃搅拌2h，然后用DCM稀释并用水洗涤三次。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发至干，产生4-(4-{[(E)-(二甲氨基)亚甲基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。
HPLC-MS：Rt.4.70min
将最后的中间体不经任何进一步纯化溶于4mL乙醇并添加72μL(1.06mmol)乙二胺。将所产生的溶液在搅拌下回流16h。蒸发溶剂并将残余物重溶于DCM并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并再次蒸发。最后将粗产物在硅胶上(DCM-MeOH 95/5)经快速色谱法分离，在用***研磨后提供80mg(48％经两步)标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.44(s,9H)2.74(br.s.,2H)3.61(t,J＝5.68Hz,2H)4.04(br.s.,2H)6.22(br.s.,1H)6.62(d,J＝3.66Hz,1H)7.03(br.s.,2H)7.25(d,J＝3.66Hz,1H)8.06(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C16H21N5O2[M+H]+316.1768，实测值316.1765。
由未保护的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(X)出发制备相同的化合物。
类似地，但使用合适的硼酸酯衍生物作为反应物，制备以下化合物：
7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(XII)，步骤e’)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.74(dtd,J＝5.49,2.75,2.75,1.46Hz,2H)3.87(t,J＝5.55Hz,2H)4.26(q,J＝2.81Hz,2H)6.32-6.40(m,1H)6.63(d,J＝3.66Hz,1H)7.03(s,2H)7.27(d,J＝3.66Hz,1H)8.07(s,1H)。
4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸乙酯(化合物(XII)，步骤e’)
1-[4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基]乙酮(化合物(XII)，步骤e’)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.07(d,J＝11.47Hz,3H)2.68-2.88(m,2H)3.71(dt,J＝12.30,6.00Hz,2H)4.07-4.21(m,2H)6.15-6.33(m,1H)6.63(d,J＝3.66Hz,1H)7.04(br.s.,2H)7.25(dd,J＝6.41,3.60Hz,1H)8.07(d,J＝2.44Hz,1H)
7-[1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(XII)，步骤e’)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.89(d,J＝1.59Hz,2H)2.97(s,3H)3.46(t,J＝5.80Hz,2H)3.91(q,J＝2.73Hz,2H)6.32(t,J＝3.54Hz,1H)6.64(d,J＝3.54Hz,1H)7.05(s,2H)7.27(d,J＝3.54Hz,1H)8.07(s,1H)
根据相同的方法，但使用合适的硼酸酯衍生物并由5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺出发，制备以下化合物：
5-碘-7-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(XII)，步骤e’)
5-碘-7-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(XII)，步骤e’)
5-碘-7-(3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(XII)，步骤e’)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 3.82(s,3H)6.76(br.s.,2H)6.94(ddd,J＝7.93,2.38,1.40Hz,1H)7.35-7.39(m,2H)7.40-7.45(m,1H)7.88(s,1H)8.16(s,1H)
5-碘-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(XII)，步骤e’)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 3.87-3.91(m,3H)6.60-6.83(m,2H)7.81(s,1H)7.94(s,1H)8.17(s,1H)8.31(s,1H)
7-(呋喃-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(XII)，步骤e’)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 6.76(d,J＝19.77Hz,2H)7.21(dd,J＝2.01,0.79Hz,1H)7.77(t,J＝1.89Hz,1H)7.89(s,1H)8.21(s,1H)8.38(dd,J＝1.71,0.85Hz,1H)
在制备5中所使用的硼酸酯衍生物是商购可得的产品或者可以根据制备6制备。
制备6
4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物(XII)，步骤e’)
在氩气气氛下，向80mg(0.25mmol)4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯在5mL甲醇中的溶液中添加158mg(2.5mmol)甲酸铵和8mg木炭上的钯(10％)。将反应混合物回流8h，然后添加相同量的反应物和催化剂，并将悬浮液加热另外的4h。然后将混合物通过硅藻土垫过滤并蒸发溶剂。将残余物分配在DCM与水之间。分离有机相，经Na2SO4干燥并再次蒸发，在用二异丙醚研磨之后提供60mg(76％)标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(s,9H)1.81-1.93(m,4H)2.76-3.01(m,2H)4.10(br.s.,2H)4.66(tt,J＝10.69,5.24Hz,1H)6.52(d,J＝3.48Hz,1H)6.91(br.s.,2H)7.26(d,J＝3.66Hz,1H)8.03(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C16H23N5O2[M+H]+318-1925，实测值318.1922。
类似地制备以下化合物：
7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(XII)，步骤e’)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.81(dd,J＝12.36,2.29Hz,2H)1.98-2.10(m,2H)3.50(t,J＝11.26Hz,2H)3.98(dd,J＝11.36,4.03Hz,2H)4.65-4.79(m,1H)6.54(d,J＝3.48Hz,1H)6.91(br.s.,2H)7.27(d,J＝3.48Hz,1H)8.04(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C11H14N4O[M+H]+219.1241，实测值219.1247。
产率：18％.
4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸乙酯(化合物(XII)，步骤e’)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.24(m,3H)1.75-1.98(m,4H)2.85-3.10(m,2H)4.06(q,J＝7.08Hz,2H)4.14(d,J＝13.30Hz,2H)4.69(tt,J＝10.80,5.25Hz,1H)6.52(d,J＝3.54Hz,1H)6.91(s,2H)7.26(d,J＝3.54Hz,1H)8.04(s,1H)
1-[4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-基]乙酮(化合物(XII)，步骤e’)
7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(XII)，步骤e’)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.92-2.01(m,2H)2.08(qd,J＝12.31,4.09Hz,2H)2.93(s,3H)2.94-3.00(m,2H)3.71(d,J＝12.08Hz,2H)4.55-4.71(m,1H)6.54(d,J＝3.54Hz,1H)6.93(s,2H)7.29(d,J＝3.66Hz,1H)8.04(s,1H)
制备7
4-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物(XII)，步骤e’)
在氩气气氛下，将500mg(3.7mmol)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺溶于40mL干燥的DMF并添加1.03g(3.7mmol)4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，然后添加3.87g(3.7mmol)碳酸铯。将混合物在微波设备于100℃加热4小时，然后在真空下除去溶剂。将残余物分布于二氯甲烷，并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发，以在用***研磨之后产生420mg标题化合物(36％)。
该化合物也可以通过包括制备5和6的方法制备。
根据相同的方法，但使用合适的甲磺酰或苯甲磺酰衍生物作为反应物并由4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶出发，制备以下化合物：
4-氯-7-(1-甲氧基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XV)，步骤e)
产率：58％
根据相同的方法，但使用合适的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯衍生物作为烷基化剂，制备以下化合物：
4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物(XV)，步骤e)
4-氯-7-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XV)，步骤e)
4-氯-7-(4,4,4-三氟丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XV)，步骤e)
根据相同的方法，但由4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶出发，制备以下化合物：
4-氯-5-碘-7-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.10-1.20(m,3H)4.22(d,J＝6.10Hz,2H)4.50(s,2H)4.60(d,J＝6.10Hz,2H)8.05(s,1H)8.65(s,1H)。
4-氯-5-碘-7-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 2.84(d,J＝8.06Hz,1H)3.02(dt,J＝8.48,4.30Hz,1H)5.38(td,J＝6.23,3.42Hz,1H)8.04(s,1H)8.63(s,1H)。
产率：37％.
4-氯-5-碘-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVII)，步骤e)
制备8
N-[2-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]乙酰胺(化合物(IIB)，步骤e)
向242mg(0.77mmol)N'-(5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基亚酰氨基甲酰胺(如制备3中所述而制备)在4mL干燥的DMF中的溶液中添加211mg(1.54mmol)无水K2CO3和229mg(1.03mmol)N-叔丁氧基羰基乙基溴。将混合物在室温搅拌24h。在真空中除去溶剂，将残余物分布于用乙酸乙酯，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发，产生[2-(4-{[(E)-(二甲氨基)亚甲基]氨基}-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，将其不经任何进一步纯化用于下一步骤。
在氩气气氛下，将最终中间体(50mg,0.11mmol)溶于5mL干燥的THF并添加13mg(0.13mmol)在矿物油中的NaH(60％)。在15min之后于室温将9μL(0.12mmol)乙酰氯添加至所述混合物中，将其在搅拌下保持8h。然后滴加水并在DCM与水之间分配混合物。分离有机相，经Na2SO4干燥并蒸发，以提供乙酰基[2-(4-{[(E)-(二甲氨基)亚甲基]氨基}-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯。最后将最终化合物溶于5mL干燥的DCM并添加2mL TFA。将反应混合物在室温搅拌过夜并蒸发至干。将残余物重溶于DCM并用NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发，以产生标题化合物(25％，经三步)。
制备9
N-(3-乙炔基苯基)乙酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)。
向113μL(1mmol)3-氨基苯基乙炔和150μL TEA(10mmol)在4mL干燥的DCM的溶液中添加93μL(1.3mmol)乙酰氯。将混合物在室温搅拌1h。然后蒸发溶剂，将残余物重溶于乙酸乙酯并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发，以在用二异丙醚研磨之后产生产生150mg(94％)标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.04(s,3H)4.14(s,1H)7.13(d,J＝7.69Hz,1H)7.30(t,J＝7.88Hz,1H)7.53(d,J＝8.06Hz,1H)7.76(s,1H)10.01(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C10H9NO[M+H]+160.0757，实测值160.0755。
类似地制备以下化合物：
N-(3-乙炔基苯基)环丙烷甲酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.76-0.83(m,4H)1.71-1.80(m,1H)4.14(s,1H)7.12(dt,J＝7.60,1.14Hz,1H)7.30(t,J＝7.97Hz,1H)7.56(dd,J＝8.24,1.10Hz,1H)7.77(s,1H)10.27(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C12H11NO[M+H]+186.0914，实测值186.0914。
产率：70％
N-(3-乙炔基苯基)苯甲酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.18(s,1H)7.21(d,J＝7.69Hz,1H)7.37(t,J＝7.88Hz,1H)7.52-7.56(m,2H)7.59-7.63(m,1H)7.80(dd,J＝8.33,1.01Hz,1H)7.91-7.98(m,3H)10.32(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C15H11NO[M+H]+222.0914，实测值222.0910。
产率：95％
N-(3-乙炔基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.20(s,1H)7.24(dt,J＝7.69,1.19Hz,1H)7.40(t,J＝7.97Hz,1H)7.75-7.83(m,2H)7.92-7.94(m,1H)7.98(d,J＝7.69Hz,1H)8.26(d,J＝7.88Hz,1H)8.29(s,1H)10.53(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C16H10NOF3[M+H]+290.0787，实测值290.0788。
产率：85％
N-(3-乙炔基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.20(s,1H)7.24(dt,J＝7.69,1.19Hz,1H)7.39(t,J＝7.88Hz,1H)7.80(dd,J＝8.24,1.10Hz,1H)7.91-7.96(m,3H)8.15(d,J＝8.06Hz,2H)10.53(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C16H10NOF3[M+H]+290.0787，实测值290.0789。
产率：90％
3-氯-N-(3-乙炔基苯基)苯甲酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.19(s,1H)7.23(dt,J＝7.69,1.19Hz,1H)7.38(t,J＝7.97Hz,1H)7.56-7.60(m,1H)7.68(ddd,J＝8.06,2.11,1.01Hz,1H)7.79(dt,J＝7.23,1.05Hz,1H)7.91(dq,J＝7.72,0.91Hz,1H)7.93(t,J＝1.65Hz,1H)8.00(t,J＝1.74Hz,1H)10.41(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C15H10NOCl[M+H]+256.0524，实测值256.0522。
产率：90％
4-氯-N-(3-乙炔基苯基)苯甲酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.18(s,1H)7.22(dt,J＝7.65,1.21Hz,1H)7.38(t,J＝7.97Hz,1H)7.59-7.63(m,2H)7.76-7.79(m,1H)7.93(t,J＝1.65Hz,1H)7.96-8.00(m,2H)10.38(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C15H10NOCl[M+H]+256.0524，实测值256.0531
产率：88％
N-(3-乙炔基苯基)-3-甲基苯甲酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,3H)4.17(s,1H)7.20(dt,J＝7.65,1.21Hz,1H)7.37(t,J＝7.97Hz,1H)7.40-7.45(m,2H)7.72-7.75(m,1H)7.76(s,1H)7.79-7.81(m,1H)7.95(t,J＝1.74Hz,1H)10.27(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C16H13NO[M+H]+236.1070，实测值236.1071。
产率：85％
N-(3-乙炔基苯基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.39(s,3H)4.17(s,1H)7.20(dt,J＝7.65,1.21Hz,1H)7.32-7.38(m,3H)7.78-7.81(m,1H)7.87(d,J＝8.24Hz,2H)7.95(t,J＝1.74Hz,1H)10.22(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C16H13NO[M+H]+236.1070，实测值236.1073。
产率：89％
N-(3-乙炔基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.84(s,3H)4.18(s,1H)7.17(ddd,J＝8.20,2.61,0.92Hz,1H)7.21(dt,J＝7.69,1.19Hz,1H)7.37(t,J＝7.97Hz,1H)7.45(t,J＝7.97Hz,1H)7.47-7.49(m,1H)7.51-7.54(m,1H)7.78-7.81(m,1H)7.94(t,J＝1.74Hz,1H)10.28(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C16H13NO2[M+H]+252.1019，实测值252.1015。
产率：92％
N-(3-乙炔基苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.84(s,3H)4.17(s,1H)7.05-7.09(m,2H)7.19(dt,J＝7.65,1.21Hz,1H)7.35(t,J＝7.88Hz,1H)7.77-7.81(m,1H)7.92-7.98(m,3H)10.15(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C16H13NO2[M+H]+252.1019，实测值252.1024。
产率：88％
N-(3-乙炔基苯基)-3-氟苯甲酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.19(s,1H)7.23(dt,J＝7.65,1.21Hz,1H)7.38(t,J＝7.97Hz,1H)7.44-7.49(m,1H)7.60(td,J＝7.97,5.86Hz,1H)7.73-7.83(m,3H)7.94(t,J＝1.74Hz,1H)10.38(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C15H10NOF[M+H]+240.0819，实测值240.0817。
产率：94％
N-(3-乙炔基苯基)-4-氟苯甲酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.18(s,1H)7.21(dt,J＝7.69,1.19Hz,1H)7.34-7.41(m,2H)7.77-7.80(m,1H)7.93(t,J＝1.74Hz,1H)8.00-8.07(m,2H)10.33(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C15H10NOF[M+H]+240.0819，实测值240.0820。
产率：84％
N-(3-乙炔基苯基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.19(s,1H)7.24(dt,J＝7.65,1.21Hz,1H)7.39(t,J＝7.97Hz,1H)7.62(dt,J＝8.38,1.12Hz,1H)7.68-7.72(m,1H)7.77-7.81(m,1H)7.91(s,1H)7.93(t,J＝1.65Hz,1H)8.01(dt,J＝7.97,1.14Hz,1H)10.44(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C16H10NO2F3[M+H]+306.0737，实测值306.0739。
产率：82％
N-(3-乙炔基苯基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.17(s,1H)6.13(s,2H)7.06(d,J＝8.06Hz,1H)7.19(dt,J＝7.65,1.21Hz,1H)7.32-7.37(m,1H)7.50(d,J＝1.65Hz,1H)7.57(dd,J＝8.06,1.83Hz,1H)7.76-7.79(m,1H)7.92(t,J＝1.65Hz,1H)10.12(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C16H11NO3[M+H]+266.0812，实测值266.0915。
产率：50％
制备10
N-(3-乙炔基苯基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(化合物(IIIA)，步骤m)
将150mg(1.28mmol)3-氨基苯基乙炔、261mg(1.28mmol)3-三氟甲基苯基乙酸、452mg(1.41mmol)TBTU和0.28mL(1.66mmol)DIPEA在5mL干燥的DMF中的混合物在室温搅拌3h。然后将溶液用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸、NaHCO3饱和溶液、水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发，以产生298mg(77％)标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.79(s,2H)4.15(s,1H)7.15(d,J＝7.51Hz,1H)7.32(t,J＝7.88Hz,1H)7.52-7.66(m,4H)7.69(s,1H)7.78(s,1H)10.32(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C17H12NOF3[M+H]+304.0944，实测值304.0945。
制备11
方法1)
3-乙炔基-N-甲基苯甲酰胺(化合物(IIIB)，步骤n)
向146mg(1mmol)的3-乙炔基苯甲酸在4mL干燥的DMF和667μL(4mmol)DIPEA中的溶液添加406mg(3mmol)HOBT和574mg(2mmol)EDCI。在室温搅拌1h之后，添加2mL在THF中的2M甲胺(4mmol)并将混合物搅拌过夜。然后在真空中除去溶剂，并将残余物分布于二氯甲烷，用NaHCO3水溶液、用0.5M盐酸且最后用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发至干，在用二异丙醚研磨之后提供83mg(52％)标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.78(d,J＝4.58Hz,3H)4.25(s,1H)7.45-7.51(m,1H)7.61(dt,J＝7.69,1.28Hz,1H)7.85(dt,J＝7.83,1.40Hz,1H)7.91(t,J＝1.47Hz,1H)8.52(d,J＝3.66Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C10H9NO[M+H]+160.0757，实测值160.0755。
根据相同的方法，但使用合适的胺衍生物，制备以下化合物：
3-乙炔基苯甲酰胺(化合物(IIIB)，步骤n)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.45(br.s.,1H)7.46-7.50(m,1H)7.62(dt,J＝7.69,1.28Hz,1H)7.89(dt,J＝7.88,1.37Hz,1H)7.94-7.98(m,1H)8.05(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C9H7NO[M+H]+160.0757，实测值160.0755。
产率：55％
3-乙炔基-N-苯基苯甲酰胺(化合物(IIIB)，步骤n)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.31(s,1H)7.08-7.15(m,1H)7.33-7.39(m,2H)7.54-7.58(m,1H)7.66-7.71(m,1H)7.74-7.79(m,2H)7.95-8.00(m,1H)8.03-8.09(m,1H)10.31(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C15H11NO[M+H]+222.0914，实测值222.0919。
产率：68％
N-环丙基-3-乙炔基苯甲酰胺(化合物(IIIB)，步骤n)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.54-0.61(m,2H)0.66-0.71(m,2H)2.85(td,J＝7.37,3.94Hz,1H)4.25(s,1H)7.45-7.50(m,1H)7.60(dt,J＝7.69,1.28Hz,1H)7.82-7.85(m,1H)7.90(s,1H)8.50(d,J＝3.30Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C12H11NO[M+H]+186.0914，实测值186.0916。
产率：46％
N-环戊基-3-乙炔基苯甲酰胺(化合物(IIIB)，步骤n)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.44-1.59(m,4H)1.65-1.74(m,2H)1.83-1.93(m,2H)4.18-4.25(m,1H)4.26(s,1H)7.47(t,J＝7.78Hz,1H)7.60(dt,J＝7.69,1.28Hz,1H)7.86(dt,J＝7.88,1.37Hz,1H)7.92-7.96(m,1H)8.37(d,J＝6.96Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C14H15NO[M+H]+214.1227，实测值214.1231。
产率：70％
3-乙炔基-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(化合物(IIIB)，步骤n)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.16(d,J＝6.59Hz,6H)4.08(dq,J＝13.92,6.78Hz,1H)4.26(s,1H)7.47(t,J＝7.78Hz,1H)7.58-7.62(m,1H)7.85-7.87(m,1H)7.95(s,1H)8.31(d,J＝7.51Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C12H13NO[M+H]+188.1070，实测值188.1070。
产率：68％
N-叔丁基-3-乙炔基苯甲酰胺(化合物(IIIB)，步骤n)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.37(s,9H)4.24(s,1H)7.45(t,J＝7.69Hz,1H)7.59(dt,J＝7.69,1.28Hz,1H)7.81(dt,J＝7.88,1.37Hz,1H)7.86(s,1H)7.90(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C13H15NO[M+H]+202.1227，实测值202.1229。
产率：67％
(3-乙炔基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物(IIIB)，步骤n)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.76-1.91(m,4H)3.35-3.37(m,2H)3.45(t,J＝6.96Hz,2H)4.23-4.25(m,1H)7.43-7.47(m,1H)7.51-7.57(m,3H)
HRMS(ESI)计算值C13H13NO[M+H]+200.1070，实测值200.1076。
产率：60％
方法2)
N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-3-乙炔基苯甲酰胺(化合物(IIIB)，步骤n)。
向100mg(0.69mmol)的3-乙炔基苯甲酸在5mL干燥的N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中连续添加164mg(0.57mmol)4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯胺(如在J.Med.Chem.,(2010)53,4701-4719中所述制备)、242mg(0.75mmol)TBTU和0.14mL(0.82mmol)DIPEA。在室温搅拌15h之后，将混合物倾倒至NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。然后将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发至干。在硅胶上快速色谱分离(DCM-MeOH-NH37N于甲醇中9/1/0.04)纯化，提供149mg标题化合物(63％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.14Hz,3H)2.19-2.46(m,10H)3.57(s,3H)6.61(br.s.,2H)7.60(t,J＝7.88Hz,1H)7.64(d,J＝2.20Hz,1H)7.72(d,J＝8.61Hz,1H)7.80(dt,J＝7.83,1.21Hz,1H)7.91-7.98(m,1H)8.05(dd,J＝8.52,1.92Hz,1H)8.12(s,1H)8.16(t,J＝1.47Hz,1H)8.21(d,J＝2.20Hz,1H)10.59(s,1H)12.08(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C29H28N7OF3[M+H]+548.2380，实测值548.2392。
制备12
2-(3-碘苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(化合物(IXB)，步骤n)
将200mg(0.73mmol)(3-碘苯基)乙酸溶于4mL N,N二甲基乙酰胺和244mg(0.76mmol)TBTU中，然后添加150μL(o.80mmol)N-二异丙基-N’-乙胺和177mg(1.1mmol)3-(三氟甲基)苯胺。将混合物在室温保持2小时，然后用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3水溶液、2NHCl、水和盐水洗涤。将粗产物用二异丙醚-己烷混合物研磨，在过滤之后提供200mg白色固体状标题化合物(68％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 7.14(t,J＝7.75Hz,1H)7.35(d,J＝7.69Hz,1H)7.40(d,J＝7.81Hz,1H)7.55(t,J＝7.99Hz,1H)7.63(dt,J＝7.84,1.39Hz,1H)7.73(t,J＝1.59Hz,1H)7.77(d,J＝8.30Hz,1H)8.08(s,1H)10.50(s,1H)
2-(3-碘-苯基)-N-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物(IXB)，步骤n)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 3.67(s,2H)7.14(t,J＝7.81Hz,1H)7.35(d,J＝7.69Hz,1H)7.63(dt,J＝7.81,1.40Hz,1H)7.67(d,J＝8.54Hz,2H)7.73(t,J＝1.59Hz,1H)7.79(d,J＝8.42Hz,2H)10.51(s,1H)
2-(3-碘-苯基)-N-苯基-乙酰胺(化合物(IXB)，步骤n)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 3.61(s,2H)7.01–7.07(m,1H)7.14(t,J＝7.75Hz,1H)7.26–7.32(m,2H)7.35(d,J＝7.81Hz,1H)7.57(dd,J＝8.61,1.04Hz,2H)7.61–7.64(m,1H)7.72(t,J＝1.53Hz,1H)10.15(s,1H)
N-环丙基-3-碘-4-甲基-苯甲酰胺(化合物(IXB)，步骤n)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.52–0.60(m,2H)0.64–0.73(m,2H)2.39(s,3H)2.82(tq,J＝7.38,3.95Hz,1H)7.39(d,J＝7.93Hz,1H)7.74(dd,J＝7.87,1.77Hz,1H)8.24(d,J＝1.83Hz,1H)8.44(d,J＝3.91Hz,1H)
N-环丙基-5-溴-2-甲基苯甲酰胺(化合物(IXB)，步骤n)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.50-0.55(m,2H)0.65-0.70(m,2H)2.26(s,3H)2.80(td,J＝7.37,3.94Hz,1H)7.19(d,J＝8.24Hz,1H)7.42(d,J＝2.01Hz,1H)7.48-7.50(m,1H)8.37(br.s.,1H)
3-溴-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物(IXB)，步骤n)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.51-0.59(m,2H)0.67-0.74(m,2H)2.83(td,J＝7.29,3.97Hz,1H)7.46(t,J＝8.67Hz,1H)7.88(ddd,J＝8.64,4.85,2.26Hz,1H)8.14(dd,J＝6.71,2.20Hz,1H)8.53(d,J＝3.42Hz,1H)
3-溴-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物(IXB)，步骤n)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.61(m,2H)0.67-0.74(m,2H)2.79-2.89(m,1H)7.61-7.66(m,1H)7.71-7.76(m,1H)7.86(t,J＝1.46Hz,1H)8.60(d,J＝3.66Hz,1H)
5-溴-N-环丙基-2-氟-苯甲酰胺(化合物(IXB)，步骤n)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.50-0.56(m,2H)0.66-0.72(m,2H)2.81(td,J＝7.42,3.85Hz,1H)7.27(t,J＝9.25Hz,1H)7.65-7.71(m,2H)8.47(br.s.,1H)
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-碘-苯甲酰胺(化合物(IXB)，步骤n)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,3H)2.18–2.46(m,10H)3.56(s,2H)7.36(t,J＝7.81Hz,1H)7.71(d,J＝8.42Hz,1H)7.94–7.99(m,2H)8.02(dd,J＝8.61,2.01Hz,1H)8.17(d,J＝2.07Hz,1H)8.31(t,J＝1.65Hz,1H)10.54(s,1H)
N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-3-碘-4-甲基-苯甲酰胺(化合物(IXB)，步骤n)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,3H)2.40(br.s.,10H)2.45(s,3H)3.56(s,2H)7.47–7.52(m,1H)7.70(d,J＝8.42Hz,1H)7.91(dd,J＝7.87,1.89Hz,1H)8.02(dd,J＝8.61,2.01Hz,1H)8.17(d,J＝2.20Hz,1H)8.42(d,J＝1.83Hz,1H)10.48(s,1H)
N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-2-(3-碘苯基)乙酰胺(化合物(IXB)，步骤n)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.14Hz,3H)2.27-2.32(m,2H)2.32-2.46(m,4H)3.52(s,2H)3.64(s,2H)7.14(t,J＝7.78Hz,1H)7.34(d,J＝7.69Hz,1H)7.64(dd,J＝16.48,8.24Hz,2H)7.72(s,1H)7.76(d,J＝8.43Hz,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)10.44(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C22H25N3OF3I[M+H]+532.1067，实测值532.1057。
产率：87％
3-溴-4-氰基-N-环丙基苯甲酰胺(化合物(IXB)，步骤n)
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.63(m,2H)0.69-0.76(m,2H)2.86(td,J＝7.29,4.09Hz,1H)7.95(dd,J＝8.18,1.59Hz,1H)8.05(d,J＝8.06Hz,1H)8.23(d,J＝1.47Hz,1H)8.74(d,J＝4.39Hz,1H)
制备13
N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-2-(3-乙炔基苯基)乙酰胺(化合物(IIIC)，步骤o和p)
向241mg(0.45mmol)N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-2-(3-碘苯基)乙酰胺在5mL干燥的DMF中的溶液(在氩气流下脱气30分钟)中，添加0.13mL(0.91mmol)三甲基甲硅烷基乙炔、9mg(0.045mmol)碘化亚铜、0.62mL(4.54mmol)三乙胺和32mg(0.045mmol)氯化双(三苯基膦)合钯。将混合物在室温搅拌2h，然后倾倒至水中并用乙酸乙酯萃取两次。然后将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。最后将粗产物在硅胶上色谱分离(DCM-MeOH-NH39/1/0.04)以提供浓稠油状193mg(85％)N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-2-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}乙酰胺(式(XXIX)的化合物，步骤o)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.22-0.23(m,10H)0.97(t,J＝7.14Hz,3H)2.27-2.32(m,3H)2.30-2.45(m,5H)3.52(s,2H)3.66(s,2H)7.31-7.38(m,3H)7.43(s,1H)7.65(d,J＝8.43Hz,1H)7.74-7.78(m,1H)8.03(d,J＝1.83Hz,1H)10.43(s,1H)。
HRMS(ESI)计算值C27H34N3OF3Si[M+H]+502.2496，实测值502.2485。
将193mg(0.39mmol)N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-2-{3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}乙酰胺溶于5mL甲醇并将溶液在氩气流下脱气10分钟。添加56mg(0.4mmol)干燥的碳酸钾并将混合物在室温搅拌45分钟。然后将反应混合物倾倒至水中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，以产生152mg(92％)油状标题化合物(化合物IIIC，步骤p)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.23Hz,3H)2.28-2.32(m,2H)2.33-2.46(m,6H)3.52(s,2H)3.65-3.69(m,2H)4.17(s,1H)7.31-7.40(m,3H)7.44(s,1H)7.65(d,J＝8.43Hz,1H)7.76(dd,J＝8.43,1.83Hz,1H)8.03(d,J＝2.01Hz,1H)10.45(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C24H26N3OF3[M+H]+430.2101，实测值430.2096。
根据相同的方法，但使用合适的中间体，制备以下化合物：
N-环丙基-5-乙炔基-2-甲基苯甲酰胺(化合物(IIIC)，步骤o和p)
N-环丙基-3-乙炔基-4-甲基苯甲酰胺(化合物(IIIC)，步骤o和p)
N-环丙基-5-乙炔基-2-氟苯甲酰胺(化合物(IIIC)，步骤o和p)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.49-0.59(m,2H)0.65-0.73(m,2H)2.82(td,J＝7.28,3.94Hz,1H)7.30(t,J＝9.62Hz,1H)7.58-7.63(m,2H)8.45(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C12H10NOF[M+H]+204.0819，实测值204.0819。
N-环丙基-3-乙炔基-4-氟苯甲酰胺(化合物(IIIC)，步骤o和p)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.52-0.59(m,2H)0.66-0.73(m,2H)2.83(tq,J＝7.44,3.89Hz,1H)4.57(s,1H)7.39(t,J＝9.07Hz,1H)7.88-7.92(m,1H)8.01(dd,J＝6.87,2.29Hz,1H)8.51(d,J＝3.66Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C12H10NOF[M+H]+204.0819，实测值204.0820。
N-环丙基-3-乙炔基-5-氟苯甲酰胺(化合物(IIIC)，步骤o和p)
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.54-0.61(m,2H)0.68-0.74(m,2H)2.85(qt,J＝7.45,3.66Hz,1H)4.40(s,1H)7.52(dd,J＝7.69,1.10Hz,1H)7.65(dd,J＝9.25,1.92Hz,1H)7.77-7.79(m,1H)8.58(d,J＝3.66Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C12H10NOF[M+H]+204.0819，实测值204.0826。
N-环丙基-4-乙炔基苯甲酰胺(化合物(IIIC)，步骤o和p)
N-(环丙基甲基)-3-乙炔基苯甲酰胺(化合物(IIIC)，步骤o和p)
N-环丙基-2-(3-乙炔基苯基)乙酰胺(化合物(IIIC)，步骤o和p)
4-氰基-N-环丙基-3-乙炔基苯甲酰胺(化合物(IIIC)，步骤o和p)
制备14
N-(3-乙炔基苯基)苯磺酰胺(化合物(IIID)，步骤q)
向150mg(1.28mmol)3-氨基苯基乙炔和0.3mL(2.56mmol)2,6-二甲基吡啶在4mL干燥的THF中的溶液中添加136μL(1.07mmol)苯磺酰氯。将溶液在室温搅拌3h并将另一份0.3mL量的2,6-二甲基吡啶添加至反应混合物。将溶液搅拌过夜并在60℃加热另外的8h，然后用乙酸乙酯稀释并相继地用1M盐酸、NaHCO3饱和溶液、水和盐水洗涤。然后将有机层经无水Na2SO4干燥并蒸发至干，提供230mg(96％)标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.17(s,1H)7.07-7.16(m,3H)7.19-7.27(m,1H)7.54-7.58(m,2H)7.61-7.64(m,1H)7.74-7.78(m,2H)10.45(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C14H11NO2S[M+H]+258.0583，实测值258.0577。
根据相同的方法，但使用合适的磺酰氯制备以下中间体：
N-(3-乙炔基苯基)甲磺酰胺(化合物(IIID)，步骤q)
N-(3-乙炔基苯基)环丙烷磺酰胺(化合物(IIID)，步骤q)
制备15
N-环丙基-3-乙炔基苯磺酰胺(化合物(IIIE)，步骤r、o、p)
在搅拌下将200mg(0.78mmol)间溴磺酰氯溶于5mL干燥的THF并添加152μL2.34mmol)环丙胺。将产生的溶液在室温保持3h。在减压下除去溶剂，将残余物分布于DCM，并用水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发，以在用石油醚研磨之后提供145mg(67％)3-溴-N-环丙基苯磺酰胺(式(化合物(IXD))的化合物，步骤r)。
在微波小瓶将后者溶于5mL干燥的DMF并连续添加28mg(0.12mmol)碘化亚铜、84mg(0.12mmol)二氯双(三苯基膦)合钯、81μL三甲基甲硅烷基乙炔和763μL TEA。在氩气流下将溶剂脱气10分钟并使混合物在60℃经受微波照射1h。然后将混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液蒸发至干。将残余物重溶于DCM并用5％KHSO4洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发，以提供N-环丙基-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯磺酰胺(化合物(XXX)，步骤o)。
将该中间体溶于10mL甲醇，添加88mg(0.64mmol)干燥的K2CO3并将反应混合物在室温搅拌2h。
在真空中除去溶剂，将残余物分布于DCM，并用5％KHSO4水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发，以提供标题化合物(化合物(IIIE)，步骤p)。
根据相同的方法，但使用合适的胺衍生物，制备以下中间体：
3-乙炔基-N-甲基苯磺酰胺(化合物(IIIE)，步骤r、o、p)
3-乙炔基-N-苯基苯磺酰胺(化合物(IIIE)，步骤r、o、p)
制备16
5-乙炔基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(VIII)，步骤o和p)
将455mg(1.51mmol)5-碘-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺溶于15mL干燥的DMF中，在氩气流下脱气。连续添加52mg(0.074mmol)二氯化双(三苯基膦)合钯、21mg(0.116mmol)碘化亚铜、2mL(14.89mmol)三乙胺和424μL三甲基甲硅烷基乙炔。将混合物在室温搅拌1.5小时，然后倾倒至水中并用乙酸乙酯萃取两次。然后将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，以在硅胶上快速色谱分离(乙酸乙酯/己烷，从1/1至7/3)之后提供419mg7-(丙-2-基)-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物(XXXII)，步骤o)。
将该中间体(415mg(1.52mmol)溶于在氩气流下脱气的甲醇(15mL)，并添加碳酸钾(1.05g,7.61mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。
然后在真空中除去溶剂，将残余物分布于DCM，并用5％KHSO4水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发，以产生标题化合物(化合物(VIII)，步骤p)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.43(d,J＝6.84Hz,6H)4.27(s,1H)4.84-4.94(m,1H)6.98(br.s.,2H)7.83(s,1H)8.19(s,1H)
制备17
4-氯-7-乙基-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(IV)，步骤h,I,j,d,e)
向4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(500mg,3.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.13g,6.54mmol)和苯磺酰氯(417μL,3.27mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时，然后用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层经干燥Na2SO4并蒸发至干。将残余物在硅胶柱上用二氯乙烷/乙酸乙酯7/3洗脱而色谱分离，提供761mg(79％)4-氯-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XVIII)，步骤h)。
在氩气气氛下，向冷却至-78℃的二异丙基胺锂(0.83mL,1.65mmol)在干燥的THF(5mL)中的2M于THF中的溶液中，在10分钟内滴加溶于5mL干燥的THF的最终中间体(400mg,1.37mmol)。将混合物在这些条件下保持1小时，然后添加甲基碘(0.11mL,1.78mmol)。将混合物搅拌2小时并在该时间内添加另外的0.21mL甲基碘。在4小时后，使温度达到-10℃并添加氯化铵饱和水溶液。然后将产物用乙酸乙酯萃取，将有机层经Na2SO4干燥并蒸发，提供4-氯-6-甲基-7-(苯基磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XX)，步骤i)。
将该中间体(1.37mmol)溶于10mL THF和5mL甲醇并添加0.5g氢氧化钠。将混合物在室温搅拌1小时，然后在真空中除去溶剂。将残余物分布于乙酸乙酯，并用氯化铵饱和水溶液洗涤和再次用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，产生223mg4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XXI)，步骤j)。
将该中间体(1.37mmol)溶于氯仿(10mL)并添加N-碘代丁二酰亚胺(308mg,1.37mmol)。将混合物回流1.5小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用Na2S2O3和氯化铵的水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物在硅胶柱上色谱分离(1,2-二氯乙烷/乙酸乙酯6/4)，产生110mg 4-氯-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(XXII)，步骤d)。
将最终中间体(0.39mmol)溶于DMF(3mL)并添加碳酸铯(257mg,0.79mmol)和碘乙烷(47μL,0.59mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后倾倒至水中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。最后将残余物通过在硅胶柱上用二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱而色谱分离，产生51mg 4-氯-7-乙基-5-碘-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物(IV)，步骤e)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.24-1.32(m,3H)2.54(s,3H)4.36(q,J＝7.16Hz,2H)8.58(s,1H)
实施例1
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物15)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
在微波小瓶中，将60mg(0.245mmol)5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(如制备1中所述制备)溶于4mL干燥的DMF。将10mg(0.048mmol)碘化亚铜、48mg(0.26mmol)N-环丙基-3-乙炔基苯甲酰胺(如制备8中所述制备)、34mg(0.048mmol)二氯化双(三苯基膦)合钯和346μL TEA添加至反应介质。将溶剂在氩气流下脱气10分钟，并使混合物在60℃经受微波照射30分钟，然后通过硅藻土垫过滤并蒸发至干。将残余物溶于DCM中并用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过快速色谱分离(DCM/MeOH 95/5)纯化，提供23mg(30％)标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.62(m,2H)0.68-0.74(m,2H)2.86(tq,J＝7.44,3.89Hz,1H)2.82-2.90(m,1H)6.58(br.s.,2H)7.44-7.53(m,1H)7.61(s,1H)7.70(d,J＝7.88Hz,1H)7.80(d,J＝7.88Hz,1H)7.98(s,1H)8.11(s,1H)8.52(d,J＝4.21Hz,1H)12.06(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C18H15N5O[M+H]+318.1350，实测值318.1346。
根据相同的方法，但使用合适的碘代中间体和乙炔衍生物，制备以下化合物：
3-[(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯酚三氟乙酸盐(化合物1)。
[R1＝R3＝R5＝R6＝H，A＝三键，R2＝甲基，R4＝羟基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.89(s,3H)6.71-6.77(m,1H)6.87-6.91(m,1H)6.94(d,J＝7.88Hz,1H)7.17(t,J＝7.88Hz,1H)7.50(d,J＝6.59Hz,1H)8.30(s,1H)9.56(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C15H12N4O[M+H]+265.1084，实测值265.1093。
3-[(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯酚(化合物(V)，步骤a)
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}苯甲酰胺(化合物9)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 6.57(br.s.,2H)7.31(d,J＝7.69Hz,1H)7.40(t,J＝7.97Hz,1H)7.53-7.57(m,2H)7.59-7.64(m,2H)7.77(d,J＝8.24Hz,1H)7.97(d,J＝7.14Hz,2H)8.01(s,1H)8.11(s,1H)10.34(s,1H)12.05(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C21H15N5O[M+H]+354.1350，实测值354.1350。
产率：36％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}乙酰胺(化合物14)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝甲基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.02-2.09(m,3H)6.15-6.74(m,2H)7.22(d,J＝7.51Hz,1H)7.33(t,J＝7.97Hz,1H)7.51(d,J＝8.06Hz,1H)7.61(d,J＝2.38Hz,1H)7.82(s,1H)8.11(s,1H)10.04(s,1H)12.03(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C16H13N5O[M+H]+292.1193，实测值292.1191。
产率：29％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}环丙烷甲酰胺(化合物13)。[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝环丙基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.77-0.85(m,4H)1.71-1.83(m,1H)6.55(br.s.,2H)7.22(d,J＝7.69Hz,1H)7.33(t,J＝7.97Hz,1H)7.51-7.55(m,1H)7.60(s,1H)7.83(s,1H)8.11(s,1H)10.29(s,1H)12.03(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C18H15N5O[M+H]+318.1350，实测值318.1352。
产率：24％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物24)。[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝3-(三氟甲基)苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 6.58(br.s.,2H)7.34(d,J＝7.88Hz,1H)7.43(t,J＝7.97Hz,1H)7.63(s,1H)7.77-7.79(m,1H)7.81(t,J＝7.88Hz,1H)7.96-8.02(m,2H)8.12(s,1H)8.28(d,J＝7.88Hz,1H)8.31(s,1H)10.56(s,1H)12.05(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C22H14N5OF3[M+H]+422.1223，实测值422.1223。
产率：12％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物25)。[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝4-(三氟甲基)苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 6.52(br.s.,2H)7.31-7.36(m,1H)7.43(t,J＝7.97Hz,1H)7.63(s,1H)7.76-7.79(m,1H)7.93(d,J＝8.24Hz,2H)8.01(s,1H)8.12(s,1H)8.16(d,J＝8.24Hz,2H)10.56(s,1H)12.05(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C22H14N5OF3[M+H]+422.1223，实测值422.1221。
产率：16％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-氟苯甲酰胺(化合物26)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝3-氟苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 6.58(br.s.,2H)7.31-7.35(m,1H)7.41(t,J＝7.88Hz,1H)7.47(td,J＝8.43,2.01Hz,1H)7.58-7.65(m,3H)7.78(t,J＝9.71Hz,3H)7.83(d,J＝7.69Hz,1H)8.00(s,1H)8.12(s,1H)10.40(s,1H)12.05(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C21H14N5OF[M+H]+372.1255，实测值372.1255。
产率：11％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-氟苯甲酰胺(化合物27)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝4-氟苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 6.21-6.81(m,2H)7.31(d,J＝7.69Hz,1H)7.34-7.45(m,4H)7.63(d,J＝2.38Hz,1H)7.76(dd,J＝8.24,1.10Hz,1H)8.00(t,J＝1.65Hz,1H)8.03-8.07(m,2H)8.12(s,1H)10.35(s,1H)12.05(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C21H14N5OF[M+H]+372.1255，实测值372.1263。
产率：22％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-氯苯甲酰胺(化合物28)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝3-氯苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.30-7.36(m,1H)7.41(t,J＝7.97Hz,1H)7.56-7.61(m,1H)7.63(d,J＝2.38Hz,1H)7.66-7.70(m,1H)7.74-7.78(m,1H)7.77(d,J＝8.06Hz,1H)7.93(d,J＝7.51Hz,1H)8.00(s,1H)8.02(s,1H)8.13(br.s.,1H)12.02-12.09(m,1H)
HRMS(ESI)计算值C21H14N5OCl[M+H]+388.0960，实测值388.0957。
产率：20％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-氯苯甲酰胺(化合物29)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝4-氯苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 6.55(d,J＝6.41Hz,2H)7.32(d,J＝7.88Hz,1H)7.41(t,J＝7.97Hz,1H)7.56-7.65(m,3H)7.76(dd,J＝8.24,1.10Hz,1H)7.96-8.03(m,3H)8.12(s,1H)10.40(s,1H)12.05(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C21H14N5OCl[M+H]+388.0960，实测值388.0961。
产率：27％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-甲基苯甲酰胺(化合物30)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝3-甲基苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 6.53(br.s.,2H)7.30(d,J＝7.88Hz,1H)7.38-7.47(m,3H)7.63(d,J＝2.38Hz,1H)7.72-7.80(m,3H)8.01(s,1H)8.12(s,1H)10.29(s,1H)12.05(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C22H17N5O[M+H]+368.1506，实测值368.1510。
产率：15％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-甲基苯甲酰胺(化合物31)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝4-甲基苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.39(s,3H)6.52(br.s.,2H)7.30(d,J＝7.69Hz,1H)7.33-7.37(m,2H)7.39(t,J＝7.88Hz,1H)7.63(d,J＝2.38Hz,1H)7.72-7.79(m,1H)7.86-7.92(m,2H)8.01(d,J＝1.65Hz,1H)8.12(s,1H)10.02-10.42(m,1H)11.73-12.20(m,1H)
HRMS(ESI)计算值C22H17N5O[M+H]+368.1506，实测值368.1511。
产率：18％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物32)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝3-甲氧基苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.85(s,3H)6.55(br.s.,2H)7.14-7.21(m,1H)7.31(d,J＝7.69Hz,1H)7.40(t,J＝7.97Hz,1H)7.46(t,J＝7.97Hz,1H)7.49-7.51(m,1H)7.55(d,J＝7.69Hz,1H)7.63(d,J＝2.56Hz,1H)7.77(dd,J＝8.06,1.10Hz,1H)8.00(d,J＝1.65Hz,1H)8.12(s,1H)10.30(s,1H)11.47-12.31(m,1H)
HRMS(ESI)计算值C22H17N5O 2[M+H]+384.1455，实测值384.1459。
产率：25％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物33)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝4-甲氧基苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.85(s,3H)6.55(br.s.,2H)7.08(d,J＝8.79Hz,2H)7.29(d,J＝7.88Hz,1H)7.39(t,J＝7.88Hz,1H)7.62(d,J＝2.38Hz,1H)7.76(dd,J＝8.15,1.01Hz,1H)7.94-7.99(m,2H)8.00-8.01(m,1H)8.12(s,1H)10.17(s,1H)12.04(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C22H17N5O 2[M+H]+384.1455，实测值384.1452。
产率：21％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物34)。[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝3-(三氟甲氧基)苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 6.58(d,J＝9.71Hz,2H)7.34(d,J＝8.06Hz,1H)7.42(t,J＝7.88Hz,1H)7.59-7.65(m,2H)7.69-7.72(m,1H)7.77(dd,J＝8.24,1.10Hz,1H)7.93(s,1H)7.99(s,1H)8.03(d,J＝8.06Hz,1H)8.12(s,1H)10.47(s,1H)12.05(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C22H14N5O2F3[M+H]+438.1173，实测值438.1169。
产率：17％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(化合物35)。[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝5-(1,3-苯并二氧杂环戊烯基)苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 6.14(s,2H)6.57(br.s.,2H)7.07(d,J＝8.24Hz,1H)7.29(d,J＝7.69Hz,1H)7.39(t,J＝7.88Hz,1H)7.52(d,J＝1.83Hz,1H)7.59(dd,J＝8.15,1.74Hz,1H)7.62(s,1H)7.71-7.77(m,1H)7.99(s,1H)8.12(s,1H)10.15(s,1H)12.04(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C22H15N5O3[M+H]+398.1248，实测值398.1245。
产率：8％
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-苯基苯甲酰胺(化合物16)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCO，R7＝苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 6.63(br.s.,1H)7.12(t,J＝7.42Hz,1H)7.36(t,J＝7.97Hz,2H)7.58(t,J＝7.69Hz,1H)7.63(s,1H)7.78(d,J＝7.69Hz,3H)7.93(d,J＝8.06Hz,1H)8.12(s,1H)8.14(s,1H)10.34(s,1H)12.08(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C21H15N5O[M+H]+354.1350，实测值354.1355。
产率：12％
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-甲基苯甲酰胺(化合物17)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝CONH，R7＝甲基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.79(d,J＝4.58Hz,3H)6.24-6.90(m,2H)7.48-7.52(m,1H)7.61(d,J＝2.20Hz,1H)7.70(d,J＝7.69Hz,1H)7.81(d,J＝7.88Hz,1H)8.00(s,1H)8.11(s,1H)8.53(d,J＝4.40Hz,1H)12.06(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C16H13N5O[M+H]+292.1193，实测值292.1192。
产率：67％
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯甲酰胺(化合物18)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝R7＝H，A＝三键，L＝CONH]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 6.60(br.s.,2H)7.43-7.46(m,1H)7.48-7.52(m,3H)7.61(s,1H)7.71(d,J＝7.69Hz,1H)7.85-7.88(m,1H)8.05(d,J＝1.65Hz,2H)8.11(s,1H)11.92-12.20(m,1H)
HRMS(ESI)计算值C15H11N5O[M+H]+278.1037，实测值278.1037。
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-叔丁基苯甲酰胺(化合物20)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝CONH，R7＝叔丁基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.39(s,10H)6.22-6.85(m,2H)7.45-7.50(m,1H)7.61(d,J＝2.38Hz,1H)7.68(d,J＝7.51Hz,1H)7.78(d,J＝7.88Hz,1H)7.87(s,1H)7.97(s,1H)8.12(br.s.,1H)12.05(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C19H19N5O[M+H]+334.1663，实测值334.1667。
产率：19％
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环戊基苯甲酰胺(化合物21)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝CONH，R7＝环戊基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(br.s.,6H)1.70(br.s.,3H)1.78-1.95(m,3H)4.17-4.29(m,1H)6.60(br.s.,2H)7.45-7.52(m,1H)7.61(d,J＝1.83Hz,1H)7.70(d,J＝7.51Hz,1H)7.82(d,J＝7.69Hz,1H)8.02(s,1H)8.12(s,1H)8.38(d,J＝6.96Hz,1H)12.06(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C20H19N5O[M+H]+346.1663，实测值346.1675。
产率：9％
{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物22)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝CON(Y)，Y和R7一起＝吡咯烷基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.78-1.91(m,5H)3.39(t,J＝6.50Hz,3H)3.47(t,J＝6.87Hz,2H)6.45-6.73(m,2H)7.45-7.52(m,2H)7.58-7.64(m,2H)7.67-7.69(m,1H)8.11(s,1H)12.05(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C19H17N5O[M+H]+332.1506，实测值332.1516。
产率：43％
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-(丙-2-基)苯甲酰胺(化合物23)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝CONH，R7＝丙-2-基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 1.17(d,J＝6.59Hz,7H)4.02-4.15(m,1H)6.61(br.s.,2H)7.47-7.52(m,1H)7.61(d,J＝2.38Hz,1H)7.68-7.72(m,1H)7.81-7.85(m,1H)8.02(s,1H)8.12(s,1H)8.32(d,J＝7.51Hz,1H)12.06(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C18H17N5O[M+H]+320.1506，实测值320.1502。
产率：20％
3-({4-氨基-7-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物(IA))
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.61(m,2H)0.68-0.73(m,2H)1.30-1.48(m,6H)1.49-1.58(m,1H)1.59-1.68(m,1H)2.86(tq,J＝7.44,3.95Hz,2H)3.52(ddd,J＝11.26,8.43,3.02Hz,1H)3.73(dt,J＝10.71,5.27Hz,1H)3.93(ddd,J＝10.94,6.73,4.67Hz,1H)4.26-4.33(m,1H)4.34-4.41(m,2H)4.56(t,J＝3.30Hz,1H)6.65(br.s.,2H)7.48-7.51(m,1H)7.69(s,1H)7.70-7.73(m,1H)7.80(d,J＝7.88Hz,1H)7.99(s,1H)8.18(br.s.,1H)8.52(d,J＝4.03Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C25H27N5O3[M+H]+444.2187，实测值444.2177。
产率：67％
[2-(4-氨基-5-{[3-(环丙基氨基甲酰基)苯基]乙炔基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物(IA))
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝叔丁氧基羰基氨基乙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.56-0.62(m,2H)0.67-0.76(m,2H)1.32(s,9H)2.86(td,J＝7.37,3.94Hz,1H)4.18(t,J＝5.86Hz,2H)6.29-6.77(m,1H)6.91(t,J＝5.49Hz,1H)7.40-7.54(m,1H)7.59(s,1H)7.70(d,J＝7.88Hz,1H)7.80(d,J＝7.88Hz,1H)7.98(s,1H)8.15(s,1H)8.52(d,J＝4.21Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C25H28N6O3[M+H]+461.2296，实测值461.2295。
产率：55％
3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物36)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝2,2,2-三氟乙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.50-0.64(m,2H)0.65-0.76(m,2H)2.86(tq,J＝7.45,3.95Hz,1H)5.10(q,J＝9.10Hz,2H)6.24-7.06(m,2H)7.51(t,J＝7.88Hz,1H)7.69-7.77(m,2H)7.82(d,J＝7.88Hz,1H)8.02(s,1H)8.22(s,1H)8.52(d,J＝4.03Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C20H16N5OF3[M+H]+400.1380，实测值400.1381。
产率：78％
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物40)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝丙-2-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.60(m,2H)0.67-0.74(m,2H)1.45(d,J＝6.78Hz,6H)2.86(td,J＝7.37,3.75Hz,2H)4.88-4.95(m,1H)6.66(s,2H)7.46-7.52(m,1H)7.68-7.71(m,1H)7.80(d,J＝7.88Hz,1H)7.84(s,1H)7.98(s,1H)8.18(br.s.,1H)8.52(d,J＝4.21Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C21H21N5O[M+H]+360.1819，实测值360.1819。
产率：22％
4-[(4-氨基-5-{[3-(环丙基氨基甲酰基)苯基]乙炔基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物(IA))[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.56-0.61(m,2H)0.68-0.73(m,2H)1.04-1.12(m,2H)1.38(s,9H)1.43(m,J＝11.54Hz,1H)1.95-2.08(m,1H)2.59-2.73(m,1H)2.86(tq,J＝7.50,3.98Hz,1H)3.91(m,J＝11.36Hz,1H)4.05(d,J＝7.14Hz,1H)6.65(br.s.,2H)7.48-7.51(m,1H)7.69(s,1H)7.71(s,0H)7.81(d,J＝7.88Hz,1H)7.99(s,1H)8.18(br.s.,1H)8.52(d,J＝4.03Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C29H34N6O3[M+H]+515.2765，实测值515.2758。
产率：37％
4-(4-氨基-5-{[3-(环丙基氨基甲酰基)苯基]乙炔基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物(IA))
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-[(4-氨基-7-{1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物(IA)
R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝1-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-{[4-氨基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物47)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝四氢-2H-吡喃-4-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.54-0.62(m,2H)0.67-0.74(m,2H)1.86(dd,J＝12.27,2.26Hz,2H)2.09(qd,J＝12.23,4.46Hz,2H)2.81-2.91(m,1H)3.47-3.58(m,2H)4.00(dd,J＝11.35,3.91Hz,2H)4.71-4.85(m,1H)6.68(br.s.,2H)7.45-7.53(m,1H)7.70(dt,J＝7.78,1.30Hz,1H)7.81(dt,J＝7.81,1.46Hz,1H)7.84-7.90(m,1H)7.99(t,J＝1.53Hz,1H)8.15(s,1H)8.52(d,J＝4.15Hz,1H)
3-{[4-氨基-7-(2-甲氧基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物48)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝2-甲氧基乙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.62(m,2H)0.67-0.74(m,2H)2.86(td,J＝7.29,4.09Hz,1H)3.19-3.26(m,3H)3.68(t,J＝5.31Hz,2H)4.27-4.35(m,2H)6.66(br.s.,2H)7.44-7.53(m,1H)7.67(s,1H)7.71(dt,J＝7.81,1.34Hz,1H)7.80(dt,J＝7.87,1.43Hz,1H)7.99(t,J＝1.53Hz,1H)8.15(s,1H)8.51(d,J＝4.15Hz,1H)
3-({7-[2-(乙酰氨基)乙基]-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物49)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝2-(乙酰氨基乙基)，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-{[4-氨基-7-(2-氨基-2-氧代乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物50)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝2-氨基-2-氧代乙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.52-0.63(m,2H)0.66-0.75(m,2H)2.86(tq,J＝7.38,3.95Hz,1H)4.79(s,2H)6.66(br.s.,2H)7.23(s,1H)7.43-7.54(m,1H)7.60-7.62(m,1H)7.63(br.s.,1H)7.72(dt,J＝7.87,1.31Hz,1H)7.81(dt,J＝7.84,1.45Hz,1H)8.00(t,J＝1.53Hz,1H)8.13(s,1H)8.52(d,J＝4.03Hz,1H)
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}苯磺酰胺(化合物3)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHSO2，R7＝苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 6.54(br.s.,2H)7.09-7.12(m,1H)7.19-7.23(m,2H)7.25-7.29(m,1H)7.55-7.59(m,2H)7.61(d,J＝2.38Hz,1H)7.62-7.65(m,1H)7.77-7.80(m,2H)8.11(s,1H)10.44(s,1H)12.04(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C20H15N5O2S[M+H]+390.1019，实测值390.1027。
产率：41％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}甲磺酰胺(化合物4)。
[(R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHSO2，R7＝甲基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.03(s,3H)6.30-6.72(m,2H)7.20-7.24(m,1H)7.29-7.32(m,1H)7.34(t,J＝1.65Hz,1H)7.36-7.40(m,1H)7.62(d,J＝2.38Hz,1H)8.11(s,1H)9.87(br.s.,1H)12.05(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C15H13N5O2S[M+H]+328.0863，实测值328.0862。
产率：29％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}环丙烷磺酰胺(化合物5)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHSO2，R7＝环丙基]
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯磺酰胺(化合物6)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝SO2NH，R7＝环丙基]
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-甲基苯磺酰胺(化合物7)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝SO2NH，R7＝甲基]
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-苯基苯磺酰胺(化合物8)。
[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝SO2NH，R7＝苯基)
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺(化合物19)。[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝CONH，R7＝4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-3-(三氟甲基)苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.99(t,J＝7.14Hz,3H)2.19-2.46(m,10H)3.57(s,3H)6.61(br.s.,2H)7.60(t,J＝7.88Hz,1H)7.64(d,J＝2.20Hz,1H)7.72(d,J＝8.61Hz,1H)7.80(dt,J＝7.83,1.21Hz,1H)7.91-7.98(m,1H)8.05(dd,J＝8.52,1.92Hz,1H)8.12(s,1H)8.16(t,J＝1.47Hz,1H)8.21(d,J＝2.20Hz,1H)10.59(s,1H)12.08(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C29H28N7OF3[M+H]+548.2380，实测值548.2392。
产率：21％
2-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}乙酰胺(化合物12)。[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝CH2CONH，R7＝4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-3-(三氟甲基)苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.05Hz,3H)1.95-2.47(m,9H)3.53(s,2H)3.69(s,2H)6.18-6.76(m,2H)7.30-7.36(m,1H)7.36-7.39(m,1H)7.46(d,J＝7.51Hz,1H)7.53(s,1H)7.59(d,J＝2.56Hz,1H)7.66(d,J＝8.43Hz,1H)7.78(dd,J＝8.52,1.74Hz,1H)8.05(d,J＝2.01Hz,1H)8.11(s,1H)10.47(s,1H)12.03(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C30H30N7OF3[M+H]+562.2537，实测值562.2537。
产率：22％
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(化合物11)。[R1＝R2＝R3＝R4＝R6＝H，A＝三键，L＝NHCOCH2，R7＝3-(三氟甲基)苯基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.80(s,2H)6.53(br.s.,2H)7.25(d,J＝7.69Hz,1H)7.35(t,J＝7.97Hz,1H)7.52-7.55(m,1H)7.56-7.66(m,5H)7.71(s,1H)7.84(s,1H)8.11(s,1H)10.34(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C23H16N5OF3[M+H]+436.1380，实测值436.1380
产率：20％
5-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(化合物41)。
[R1＝R2＝R3＝R6＝H，R4＝2-甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.50-0.58(m,2H)0.66-0.72(m,2H)2.31-2.37(m,3H)2.83(tq,J＝7.44,3.89Hz,1H)6.29-6.77(m,2H)7.27(d,J＝7.88Hz,1H)7.46-7.48(m,1H)7.50(d,J＝1.65Hz,1H)7.57(d,J＝2.38Hz,1H)8.11(s,1H)8.36(d,J＝4.21Hz,1H)12.02(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C19H17N5O[M+H]+332.1506，实测值332.1503。
产率：6％
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物42)。
[R1＝R2＝R3＝R6＝H，R4＝4-甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.54-0.61(m,2H)0.67-0.73(m,2H)2.85(tq,J＝7.51,3.91Hz,1H)6.57(br.s.,2H)7.39(d,J＝8.06Hz,1H)7.62(s,1H)7.72(d,J＝8.42Hz,1H)7.97(s,1H)8.11(s,1H)8.46(d,J＝4.03Hz,1H)12.08(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C19H17N5O[M+H]+332.1506，实测值332.1497。
产率：4％。
3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物52)。[R1＝R3＝R6＝H，R2＝2,2,2-三氟乙基，R4＝4-甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.54-0.61(m,2H)0.66-0.74(m,2H)2.85(tq,J＝7.44,3.91Hz,1H)5.10(q,J＝9.28Hz,2H)6.81(br.s.,2H)7.40(d,J＝8.18Hz,1H)7.70-7.77(m,2H)8.01(d,J＝1.59Hz,1H)8.22(s,1H)8.45(d,J＝4.15Hz,1H)
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物43)。
[R1＝R2＝R3＝R6＝H，R4＝4-氟，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.61(m,2H)0.68-0.73(m,2H)2.85(tq,J＝7.39,3.86Hz,1H)6.64(br.s.,2H)7.42(t,J＝9.07Hz,1H)7.66(s,1H)7.82-7.91(m,1H)8.07(dd,J＝6.87,2.11Hz,1H)8.12(s,1H)8.54(d,J＝4.40Hz,1H)12.15(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C18H14N5OF[M+H]+336.1255，实测值336.1252。
产率：7％
5-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺(化合物44)。
[R1＝R2＝R3＝R6＝H，R4＝2-氟，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.56(m,2H)0.70(t,J＝5.86Hz,2H)2.82-2.86(m,1H)6.46-6.70(m,1H)7.32(t,J＝9.34Hz,1H)7.59(s,1H)7.67-7.71(m,2H)7.73(dd,J＝6.69,2.11Hz,1H)8.10(s,1H)8.47(d,J＝3.85Hz,1H)12.05(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C18H14N5OF[M+H]+336.1255，实测值336.1256。
产率：2％
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物53)。[R1＝R3＝R6＝H，R2＝丙-2-基，R4＝4-氟，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.61(m,2H)0.68-0.74(m,2H)1.45(d,J＝6.71Hz,6H)2.79-2.90(m,1H)4.92(quin,J＝6.77Hz,1H)6.49-6.95(m,1H)7.42(t,J＝9.09Hz,1H)7.82-7.90(m,2H)8.07(dd,J＝7.02,2.26Hz,1H)8.16(s,1H)8.54(d,J＝4.03Hz,1H)
3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物54)。[R1＝R3＝R6＝H，R2＝2,2,2-三氟乙基，R4＝4-氟，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-{[4-氨基-7-(2-羟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物55)。[R1＝R3＝R6＝H，R2＝2-羟乙基，R4＝4-氟，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-{[4-氨基-7-(2-氨基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物56)。[R1＝R3＝R6＝H，R2＝2-氨基乙基，R4＝4-氟，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-({4-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物57)。
[R1＝R3＝R6＝H，R2＝(1-甲基哌啶-4-基)甲基，R4＝4-氟，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物45)。
[R1＝R2＝R3＝R6＝H，R4＝5-氟，A＝三键，L＝CONH,R7＝环丙基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.56-0.61(m,2H)0.69-0.74(m,2H)2.86(tq,J＝7.49,3.92Hz,1H)6.61(br.s.,2H)7.60(m,J＝9.71,1.28Hz,1H)7.64(s,1H)7.65(m,J＝9.20,1.17,1.17Hz,1H)7.84(t,J＝1.28Hz,1H)8.11(s,1H)8.60(d,J＝4.03Hz,1H)12.10(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C18H14N5OF[M+H]+336.1255，实测值336.1255。
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物58)。[R1＝R3＝R6＝H，R2＝丙-2-基，R4＝5-氟，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.52-0.63(m,2H)0.69-0.75(m,2H)1.45(d,J＝6.71Hz,6H)2.82-2.91(m,1H)4.92(quin,J＝6.74Hz,1H)6.67(br.s.,2H)7.63(m,J＝17.00,9.50,2.50,1.50Hz,2H)7.84(t,J＝1.40Hz,1H)7.86(s,1H)8.15(s,1H)8.59(d,J＝4.15Hz,1H)
3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物59)。[R1＝R3＝R6＝H，R2＝2,2,2-三氟乙基，R4＝5-氟，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-{[4-氨基-7-(2-羟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物60)。[R1＝R3＝R6＝H，R2＝2-羟乙基，R4＝5-氟，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-{[4-氨基-7-(2-氨基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物61)。[R1＝R3＝R6＝H，R2＝2-氨基乙基，R4＝5-氟，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-4-氰基-N-环丙基苯甲酰胺(化合物108)。
[R1＝R3＝R6＝H，R2＝丙-2-基，R4＝4-氰基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.64(m,2H)0.70-0.77(m,2H)1.47(d,J＝6.71Hz,6H)2.84-2.93(m,1H)4.94(quin,J＝6.74Hz,1H)6.78(br.s.,2H)7.90(dd,J＝8.06,1.71Hz,1H)7.94(s,1H)8.02(d,J＝8.18Hz,1H)8.14(d,J＝1.34Hz,1H)8.17(s,1H)8.75(d,J＝4.03Hz,1H)
N-环丙基-3-{[4-(甲氨基)-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯甲酰胺(化合物63)。[R1＝甲氨基，R3＝R4＝R6＝H，R2＝异丙基、H，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.51-0.60(m,2H)0.65-0.74(m,2H)1.42(d,J＝6.71Hz,6H)2.84(tq,J＝7.37,3.92Hz,1H)3.04(d,J＝4.76Hz,3H)4.91(quin,J＝6.74Hz,1H)6.51(br.s.,1H)7.43-7.52(m,1H)7.70(dt,J＝7.84,1.21Hz,1H)7.78(dt,J＝7.99,1.37Hz,1H)7.83(s,1H)7.98(t,J＝1.53Hz,1H)8.23(s,1H)8.49(d,J＝4.39Hz,1H)
3-{[4-氯-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物(V))
[R1＝氯，R3＝R4＝R6＝H，R2＝异丙基、H，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.61(m,2H)0.67-0.76(m,2H)1.51(d,J＝6.84Hz,6H)2.86(td,J＝7.26,4.03Hz,1H)5.07(quin,J＝6.74Hz,1H)7.51(t,J＝7.75Hz,1H)7.66(dt,J＝7.75,1.31Hz,1H)7.83(dt,J＝7.87,1.43Hz,1H)7.94(t,J＝1.53Hz,1H)8.38(s,1H)8.56(d,J＝4.03Hz,1H)8.70(s,1H)
3-[(4-氨基-7-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物66)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝丙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.54-0.64(m,2H)0.67-0.75(m,2H)0.83(t,J＝7.38Hz,3H)1.79(sxt,J＝7.25Hz,2H)2.86(td,J＝7.23,4.09Hz,1H)4.11(t,J＝7.02Hz,2H)6.64(br.s.,1H)7.47-7.52(m,1H)7.68-7.72(m,2H)7.80(dt,J＝8.06,1.34Hz,1H)7.99(t,J＝1.46Hz,1H)8.15(s,1H)8.52(d,J＝4.27Hz,1H)
3-({4-氨基-7-[2-(甲酰氨基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物67)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝甲酰氨基乙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.54-0.62(m,2H)0.67-0.75(m,2H)2.86(tq,J＝7.40,3.90Hz,1H)3.51(q,J＝6.10Hz,2H)4.23(t,J＝5.98Hz,2H)6.67(br.s.,2H)7.47-7.52(m,1H)7.66(s,1H)7.71(d,J＝7.81Hz,1H)7.81(d,J＝8.30Hz,1H)7.96-8.01(m,2H)8.08(br.s.,1H)8.16(s,1H)8.52(d,J＝3.91Hz,1H)
3-{[4-氨基-7-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物68)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝吡啶-3-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.48-0.62(m,2H)0.68-0.77(m,2H)2.87(td,J＝7.29,3.97Hz,1H)6.91(br.s.,2H)7.52(t,J＝7.87Hz,1H)7.59-7.64(m,1H)7.76(dt,J＝7.78,1.30Hz,1H)7.84(dt,J＝7.84,1.45Hz,1H)8.04(t,J＝1.53Hz,1H)8.20(s,1H)8.24(s,1H)8.31(ddd,J＝8.27,2.65,1.53Hz,1H)8.54(d,J＝4.15Hz,1H)8.60-8.62(m,1H)9.09(d,J＝2.20Hz,1H)
3-{[4-氨基-7-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物69)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝吡啶-4-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.56-0.61(m,2H)0.68-0.74(m,2H)2.87(tq,J＝7.45,3.90Hz,1H)6.95(br.s.,2H)7.53(t,J＝7.75Hz,1H)7.77(dd,J＝7.75,1.28Hz,1H)7.83-7.87(m,1H)8.03-8.07(m,1H)8.13-8.17(m,2H)8.30(s,1H)8.35(s,1H)8.55(d,J＝4.03Hz,1H)8.71(d,J＝5.86Hz,2H)
3-{[4-氨基-7-(3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物70)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝3-甲氧基苯基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.64(m,2H)0.68-0.75(m,2H)2.87(td,J＝7.29,3.97Hz,1H)3.84(s,3H)6.58-6.91(m,1H)6.96-7.03(m,1H)7.43-7.47(m,3H)7.52(t,J＝7.75Hz,1H)7.75(dt,J＝7.84,1.33Hz,1H)7.84(dt,J＝7.75,1.43Hz,1H)8.03(t,J＝1.53Hz,1H)8.13(s,1H)8.22(s,1H)8.55(d,J＝4.39Hz,1H)。
3-{[4-氨基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物71)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝1-甲基-1H-吡唑-4-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.63(m,2H)0.67-0.77(m,2H)2.87(td,J＝7.32,3.78Hz,1H)3.92(s,3H)6.46-7.00(m,2H)7.49-7.54(m,2H)7.74(d,J＝7.69Hz,1H)7.83(d,J＝7.81Hz,1H)8.00-8.03(m,2H)8.05(s,1H)8.24(s,1H)8.39(s,1H)8.53(d,J＝3.91Hz,1H)
3-{[4-氨基-7-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物72)
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝呋喃-2-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.63(m,2H)0.67-0.75(m,2H)2.87(tq,J＝7.38,3.95Hz,1H)6.85(br.s.,2H)7.52(t,J＝7.81Hz,1H)7.74(d,J＝7.93Hz,1H)7.81(t,J＝1.83Hz,1H)7.84(s,1H)8.03(s,1H)8.14(s,1H)8.27(s,1H)8.45-8.47(m,1H)8.53(d,J＝4.03Hz,1H)
3-{[7-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物76)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝1-乙酰基哌啶-4-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-({4-氨基-7-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物77)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
4-(4-氨基-5-{[3-(环丙基氨基甲酰基)苯基]乙炔基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸乙酯(化合物78)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝1-羧基哌啶-4-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-{[4-氨基-7-(2-甲基丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物84)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝2-甲基丙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.50-0.63(m,2H)0.66-0.74(m,2H)0.84(d,J＝6.71Hz,6H)2.17(dt,J＝13.73,6.93Hz,1H)2.73-2.96(m,1H)3.96(d,J＝7.45Hz,2H)6.65(br.s.,2H)7.44-7.53(m,1H)7.65-7.73(m,2H)7.80(dt,J＝8.06,1.34Hz,1H)7.99(t,J＝1.53Hz,1H)8.14(s,1H)8.52(d,J＝4.27Hz,1H)
3-{[4-氨基-7-(丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物85)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝丁-2-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.62(m,2H)0.65-0.77(m,5H)1.44(d,J＝6.84Hz,3H)1.73-1.94(m,2H)2.81-2.92(m,1H)4.60-4.78(m,1H)6.62(br.s.,2H)7.46-7.53(m,1H)7.70(dt,J＝7.75,1.37Hz,1H)7.79-7.83(m,2H)7.99(t,J＝1.53Hz,1H)8.19(br.s.,1H)8.52(d,J＝4.15Hz,1H)
3-{[4-氨基-7-(2-氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物86)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝氟乙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.63(m,2H)0.67-0.75(m,2H)2.86(tq,J＝7.42,3.97Hz,1H)4.40-4.55(m,2H)4.70-4.86(m,2H)6.36-7.00(m,2H)7.47-7.52(m,1H)7.69-7.74(m,2H)7.81(dt,J＝8.06,1.34Hz,1H)8.00(t,J＝1.53Hz,1H)8.17(s,1H)8.52(d,J＝4.27Hz,1H)
3-[(4-氨基-7-乙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物87)。
[R1＝R4＝R6＝H，R2＝乙基，R3＝甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.51-0.62(m,2H)0.67-0.75(m,2H)1.27(t,J＝7.14Hz,3H)2.55(s,3H)2.78-2.92(m,1H)4.09-4.26(m,2H)6.57(br.s.,2H)7.45-7.51(m,1H)7.72(dt,J＝7.84,1.27Hz,1H)7.79(dt,J＝7.81,1.46Hz,1H)7.98(t,J＝1.53Hz,1H)8.13(s,1H)8.52(d,J＝4.15Hz,1H)
3-({4-氨基-7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物88)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝3-甲基氧杂环丁烷-3-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.62(m,2H)0.67-0.74(m,2H)1.18(s,3H)2.82-2.91(m,1H)4.23(d,J＝5.98Hz,3H)4.38(s,2H)4.63(d,J＝5.98Hz,2H)6.69(br.s.,2H)7.46-7.56(m,1H)7.70-7.73(m,1H)7.73(s,1H)7.81(dt,J＝8.06,1.28Hz,1H)8.00(t,J＝1.46Hz,1H)8.16(s,1H)8.51(d,J＝4.03Hz,1H)
3-{[4-氨基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物89)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝1-甲基吡咯烷-3-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.62(m,2H)0.67-0.76(m,2H)1.77-2.08(m,1H)2.11-2.47(m,5H)2.65-2.94(m,3H)3.03(br.s.,1H)5.29(dd,J＝8.73,6.29Hz,1H)6.68(br.s.,2H)7.47-7.52(m,1H)7.72(dt,J＝7.81,1.34Hz,1H)7.78-7.83(m,2H)8.00(t,J＝1.53Hz,1H)8.15(s,1H)8.51(d,J＝4.15Hz,1H)
3-{[4-氨基-7-(吡啶-4-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物90)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝吡啶-4-基甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.63(m,2H)0.68-0.74(m,2H)2.86(td,J＝7.35,3.97Hz,1H)5.43(s,2H)6.75(br.s.,2H)7.14(d,J＝5.61Hz,1H)7.46-7.52(m,1H)7.72(d,J＝7.81Hz,1H)7.79-7.83(m,1H)8.00(s,1H)8.15(s,1H)8.51(d,J＝4.03Hz,2H)
3-{[4-氨基-7-(吡啶-3-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物91)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝吡啶-3-基甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.62(m,2H)0.67-0.74(m,2H)2.86(tq,J＝7.42,3.97Hz,1H)5.41(s,2H)6.72(br.s.,2H)7.37(dd,J＝7.69,4.52Hz,1H)7.46-7.53(m,1H)7.67(d,J＝7.93Hz,1H)7.71(dt,J＝7.81,1.28Hz,1H)7.80(dt,J＝7.87,1.37Hz,1H)7.84(s,1H)7.99(t,J＝1.46Hz,1H)8.18(s,1H)8.51(d,J＝4.03Hz,2H)
2-(4-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)-N-环丙基乙酰胺(化合物92)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝2,2,2-三氟乙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.62(m,2H)0.67-0.74(m,2H)2.82-3.00(m,3H)4.43(t,J＝6.90Hz,2H)6.71(br.s.,2H)7.47-7.52(m,1H)7.72(dt,J＝7.78,1.30Hz,1H)7.77(s,1H)7.80-7.83(m,1H)8.00(t,J＝1.53Hz,1H)8.18(s,1H)8.51(d,J＝4.03Hz,1H)
3-[(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物93)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.50-0.62(m,2H)0.67-0.74(m,2H)2.86(td,J＝7.26,4.15Hz,1H)3.67-3.76(m,3H)6.64(br.s.,2H)7.66(s,1H)7.71(dt,J＝7.87,1.31Hz,1H)7.80(dt,J＝8.09,1.33Hz,1H)7.98(t,J＝1.46Hz,1H)8.16(s,1H)8.52(d,J＝4.03Hz,1H)
3-[(4-氨基-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物94)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝乙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.62(m,2H)0.67-0.74(m,2H)1.36(t,J＝7.26Hz,3H)2.80-2.91(m,1H)4.18(q,J＝7.20Hz,2H)6.65(br.s.,2H)7.46-7.52(m,1H)7.70(dt,J＝7.75,1.31Hz,1H)7.74(s,1H)7.80(dt,J＝7.99,1.31Hz,1H)7.98(t,J＝1.46Hz,1H)8.15(s,1H)8.52(d,J＝4.27Hz,1H)
3-{[4-氨基-7-(环丁基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物95)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝环丁基甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.61(m,2H)0.67-0.74(m,2H)1.70-2.00(m,6H)2.74-2.82(m,1H)2.86(td,J＝7.29,3.97Hz,1H)4.17(d,J＝7.32Hz,2H)6.65(d,J＝8.79Hz,2H)7.46-7.52(m,1H)7.67-7.74(m,2H)7.80(dt,J＝7.84,1.45Hz,1H)7.99(t,J＝1.46Hz,1H)8.15(s,1H)8.51(d,J＝4.15Hz,1H)
3-{[4-氨基-7-(环己基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物96)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝环己基甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.63(m,2H)0.65-0.74(m,2H)0.85-1.05(m,2H)1.09-1.26(m,3H)1.42-1.55(m,2H)1.55-1.72(m,3H)1.85(ddd,J＝11.02,7.48,3.60Hz,1H)2.86(td,J＝7.29,3.84Hz,1H)3.99(d,J＝7.32Hz,1H)6.66(br.s.,2H)7.45-7.53(m,1H)7.68(s,1H)7.70-7.72(m,1H)7.80(dt,J＝7.84,1.45Hz,1H)7.99(t,J＝1.53Hz,1H)8.14(s,1H)8.51(d,J＝4.15Hz,1H)
3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-(环丙基甲基)苯甲酰胺(化合物97)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝2,2,2-三氟乙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基甲基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.38-0.47(m,2H)0.97-1.11(m,1H)3.16(t,J＝6.23Hz,2H)5.10(q,J＝9.20Hz,2H)6.82(br.s.,2H)7.50-7.56(m,1H)7.71-7.77(m,2H)7.86(dt,J＝7.90,1.36Hz,1H)8.05-8.09(m,1H)8.21(s,1H)8.66(t,J＝5.68Hz,1H)
2-(3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)-N-环丙基乙酰胺(化合物113)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝2,2,2-三氟乙基，A＝三键，L＝CH2CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.32-0.45(m,2H)0.56-0.73(m,2H)2.62(tq,J＝7.41,3.85Hz,1H)5.09(q,J＝9.11Hz,2H)6.76(br.s.,2H)7.23-7.31(m,1H)7.32-7.39(m,1H)7.43-7.49(m,2H)7.72(s,1H)8.14(d,J＝3.54Hz,1H)8.21(s,1H)
3-{[4-氨基-7-(环丙基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物99)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝环丙基甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.38-0.45(m,2H)0.48-0.54(m,2H)0.56-0.61(m,2H)0.67-0.74(m,2H)1.20-1.34(m,1H)2.87(td,J＝7.42,3.97Hz,1H)4.01(d,J＝7.20Hz,2H)6.65(br.s.,2H)7.47-7.53(m,1H)7.69-7.73(m,1H)7.78(s,1H)7.80(dd,J＝8.12,1.40Hz,1H)7.98-8.01(m,1H)8.15(s,1H)8.52(d,J＝4.03Hz,1H)
3-{[4-氨基-7-(1-甲氧基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物100)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝1-甲氧基丙-2-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.64(m,2H)0.68-0.75(m,2H)1.42(d,J＝7.08Hz,3H)2.78-2.93(m,1H)3.18-3.24(m,3H)3.59(dd,J＝10.25,4.76Hz,1H)3.75(dd,J＝10.25,7.69Hz,1H)4.98(td,J＝7.29,4.70Hz,1H)6.64(br.s.,2H)7.46-7.52(m,1H)7.70(dt,J＝7.87,1.31Hz,1H)7.77-7.83(m,2H)7.99(t,J＝1.53Hz,1H)8.15(s,1H)8.52(d,J＝4.15Hz,1H)
3-[(4-氨基-7-环己基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物101)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝环己基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-[(4-氨基-7-环丁基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物102)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝环丁基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-[(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物103)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝环丙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-{[4-氨基-7-(氰基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物104)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝氰基甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-({4-氨基-7-[2-(二甲氨基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物105)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝2-(二甲氨基)乙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-{[4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物106)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝1,1,1-三氟丙-2-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-{[4-氨基-7-(4,4,4-三氟丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物107)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝4,4,4-三氟丁-2-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-{[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物109)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝-甲基哌啶-3-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯甲酰胺(化合物110)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝-丙-2-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝hydrogen]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.45(d,J＝6.71Hz,6H)4.92(quin,J＝6.71Hz,1H)6.63(br.s.,2H)7.45(br.s.,1H)7.48-7.54(m,1H)7.70(dt,J＝7.78,1.30Hz,1H)7.84(s,1H)7.85-7.88(m,1H)7.99-8.25(m,3H)
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯磺酰胺(化合物111)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝-甲基哌啶-3-基，A＝三键，L＝SO2NH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.37-0.43(m,2H)0.48-0.55(m,2H)1.45(d,J＝6.71Hz,7H)2.15(td,J＝6.71,3.30Hz,1H)4.92(quin,J＝6.71Hz,1H)6.69(br.s.,2H)7.62-7.69(m,1H)7.76-7.81(m,1H)7.85(dt,J＝7.75,1.31Hz,1H)7.90(s,1H)7.96(t,J＝1.53Hz,1H)7.99(d,J＝2.56Hz,1H)8.15(s,1H)
4-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物98)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝2,2,2-三氟乙基，A＝三键，L＝对-CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.53-0.62(m,2H)0.66-0.74(m,2H)2.86(tq,J＝7.46,3.86Hz,1H)5.10(q,J＝9.32Hz,2H)6.83(br.s.,2H)7.65-7.70(m,2H)7.75(s,1H)7.86(d,J＝8.42Hz,2H)8.21(s,1H)8.50(d,J＝4.27Hz,1H)
3-[(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物112)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝环戊基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.55-0.61(m,2H)0.67-0.74(m,2H)1.60-1.76(m,2H)1.79-1.95(m,4H)2.04-2.18(m,2H)2.80-2.94(m,1H)5.03(quin,J＝7.45Hz,1H)6.66(d,J＝18.68Hz,2H)7.45-7.53(m,1H)7.70(dt,J＝7.75,1.25Hz,1H)7.76-7.83(m,2H)7.98(t,J＝1.46Hz,1H)8.15(s,1H)8.52(d,J＝4.03Hz,1H)
实施例2
2-(3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(化合物80)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝丙-2-基，A＝三键，L＝CH2CONH，R7＝4-三氟甲基苯基]
将37mg(0.184mmol)5-乙炔基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺溶于5mL干燥的DMF并在氮气气氛下脱气30分钟。在氩气气氛下连续添加26mg(0.0138mmol)碘化亚铜、247μL的三乙胺、75mg(0.184mmol)2-(3-碘苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺和6.5mg(0.0092mmol)二氯化双(三苯基膦)合钯。将混合物在室温搅拌2小时，然后用DCM稀释并用5％的稀NH4OH、水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发。最后将残余物通过在硅胶柱上由己烷/乙酸乙酯从1/1至3/7至0/1洗脱而色谱分离纯化，提供50mg(57％)标题化合物。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 3.73(s,2H)4.91(quin,J＝6.77Hz,1H)6.59(br.s.,2H)7.32-7.41(m,2H)7.44-7.48(m,1H)7.53(s,1H)7.65-7.69(m,2H)7.78-7.84(m,3H)8.14(s,1H)10.55(s,1H)
根据相同的方法，制备以下化合物：
2-(3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(化合物79)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝丙-2-基，A＝三键，L＝CH2CONH，R7＝3-三氟甲基苯基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.42-1.46(m,6H)3.69-3.74(m,2H)4.91(quin,J＝6.77Hz,1H)6.61(br.s.,2H)7.32-7.42(m,3H)7.45-7.48(m,1H)7.52-7.66(m,4H)7.79(d,J＝8.42Hz,1H)7.82(s,1H)8.10(s,1H)8.13-8.15(m,1H)
2-(3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)-N-苯基乙酰胺(化合物65)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝丙-2-基，A＝三键，L＝CH2CONH，R7＝苯基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 1.39-1.47(m,6H)3.67(s,2H)4.91(quin,J＝6.74Hz,1H)6.60(br.s.,2H)7.00-7.07(m,1H)7.27-7.33(m,2H)7.33-7.41(m,2H)7.43-7.48(m,1H)7.52(s,1H)7.57-7.62(m,2H)7.83(s,1H)8.14(s,1H)10.18(s,1H)
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-4-甲基苯甲酰胺(化合物81)。
[R1＝R3＝R6＝H，R2＝丙-2-基，R4＝4-甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝3-三氟甲基-4-乙基哌嗪-1-基)甲基苯基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.20Hz,3H)1.46(d,J＝6.71Hz,6H)2.28-2.34(m,3H)2.35-2.47(m,6H)2.55(s,3H)3.57(s,2H)4.93(quin,J＝6.77Hz,1H)6.65(br.s.,2H)7.51(s,1H)7.71(d,J＝8.42Hz,1H)7.85-7.90(m,2H)8.05(dd,J＝8.54,2.08Hz,1H)8.14-8.17(m,2H)8.20(d,J＝2.08Hz,1H)10.52(s,1H)
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺(化合物82)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝丙-2-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝3-三氟甲基-4-乙基哌嗪-1-基)甲基苯基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.98(t,J＝7.20Hz,3H)1.46(d,J＝6.84Hz,6H)2.28-2.34(m,3H)2.33-2.48(m,6H)3.57(s,2H)4.93(quin,J＝6.77Hz,1H)6.63(br.s.,2H)7.60(t,J＝7.81Hz,1H)7.72(d,J＝8.42Hz,1H)7.80(dt,J＝7.75,1.25Hz,1H)7.86(s,1H)7.95(dt,J＝8.00,1.31Hz,1H)8.05(dd,J＝8.54,1.95Hz,1H)8.14-8.17(m,2H)8.21(d,J＝2.20Hz,1H)10.59(s,1H)。
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物51)。[R1＝R3＝R6＝H，R2＝丙-2-基，R4＝4-甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.51-0.62(m,2H)0.65-0.76(m,2H)1.45(d,J＝6.71Hz,6H)2.77-2.91(m,1H)4.92(quin,J＝6.74Hz,1H)6.63(br.s.,2H)7.39(d,J＝8.06Hz,1H)7.72(dd,J＝8.00,1.89Hz,1H)7.84(s,1H)7.97(d,J＝1.83Hz,1H)8.15(s,1H)8.45(d,J＝4.39Hz,1H)
5-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺(化合物83)。[R1＝R3＝R6＝H，R2＝丙-2-基，R4＝2-氟，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.51-0.59(m,2H)0.66-0.75(m,2H)1.40-1.50(m,7H)2.79-2.90(m,1H)4.91(quin,J＝6.80Hz,1H)6.64(br.s.,2H)7.32(dd,J＝10.07,8.61Hz,1H)7.68(ddd,J＝8.51,4.91,2.32Hz,1H)7.74(dd,J＝6.77,2.26Hz,1H)7.82(s,1H)8.14(s,1H)8.47(d,J＝4.15Hz,1H)
实施例3
3-[(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯酚(化合物2)。
[R2＝R3＝R4＝R6＝H，R1＝[2-(二甲氨基)乙基]氨基，A＝三键，L-R7＝羟基]
将2mL二甲氨基乙基胺添加至10mg(0.037mmol)3-[(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯酚(如实施例1中所述制备)并在100℃加热反应1h。将反应混合物倾倒至NaHCO3饱和水溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层经Na2SO4干燥并蒸发以在用DCM研磨之后提供7mg(59％)淡黄色固体状标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.13(s,6H)3.57-3.62(m,2H)6.56(t,J＝4.49Hz,1H)6.80(ddd,J＝8.24,2.38,0.92Hz,1H)6.91-6.94(m,1H)6.98-7.02(m,1H)7.22(t,J＝7.88Hz,1H)7.56(s,1H)8.17(s,1H)9.64(br.s.,1H)12.02(br.s.,1H)
HRMS(ESI)计算值C18H19N5O[M+H]+322.1663，实测值322.1671.
实施例4
3-{[4-(乙酰氨基)-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物64)。[R1＝COR6，R2＝丙-2-基，R3＝R4，R6＝甲基，A＝三键，L＝CONH，7＝环丙基]
向50mg(0.13mmol)3-{[4-氯-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺在5mL在氩气流下脱气干燥的THF中的溶液中连续添加85mg(0.26mmol)碳酸铯、8mg(0.013mmol)Xantphos、2mg(0.007mmol)乙酸钯和15mg(0.26mmol)乙酰胺。在微波炉中将混合物在100℃加热1小时。然后将混合物通过硅藻土垫过滤并蒸发滤液。将残余物重溶于二氯甲烷并用盐水洗涤。将产物通过在硅胶柱上由环己烷/乙酸乙酯1/1洗脱而快速色谱分离纯化，提供20mg标题化合物(38％)。
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.50-0.63(m,2H)0.64-0.80(m,2H)1.50(d,J＝6.71Hz,6H)2.21(s,1H)2.87(td,J＝7.29,3.97Hz,1H)5.05(quin,J＝6.74Hz,1H)7.40-7.55(m,1H)7.61(dt,J＝7.72,1.39Hz,1H)7.80(dt,J＝7.81,1.46Hz,1H)7.94(t,J＝1.46Hz,1H)8.16(s,1H)8.52(d,J＝4.27Hz,1H)8.63(s,1H)10.22(s,1H)
实施例5
3-{[4-氨基-7-(2-羟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺)(化合物37)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝2-羟乙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
在封闭的瓶中，向60mg(0.13mmol)3-({4-氨基-7-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(如实施例1中所述制备)在5mL干燥的DCM中的溶液中添加2.5mL TFA。将反应混合物在室温搅拌2h。然后在真空下除去溶剂并在DCM与1N氢氧化钠之间分配残余物。将有机相分离，经Na2SO4干燥并蒸发。最后将粗产物通过快速色谱分离(DCM/MeOH 95/5)纯化，产生12mg(26％)标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.57-0.61(m,1H)0.68-0.73(m,1H)2.84-2.90(m,1H)3.72(q,J＝5.49Hz,1H)4.20(t,J＝5.68Hz,1H)4.95(t,J＝5.40Hz,1H)6.66(br.s.,2H)7.47-7.52(m,1H)7.67(s,1H)7.71(d,J＝7.88Hz,1H)7.80(d,J＝7.88Hz,1H)7.99(s,1H)8.15(s,1H)8.52(d,J＝4.03Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C20H19N5O2[M+H]+362.1612，实测值362.1617。
根据相同的方法，制备以下化合物：
3-({4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物75)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝1-(2-羟乙基)哌啶-4-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
根据相同的方法，但由相应的叔丁氧基羰基衍生物(如实施例1中所述制备)出发，制备以下化合物：
3-{[4-氨基-7-(2-氨基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物38)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝2-氨基乙基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.59(br.s.,2H)0.65-0.76(m,2H)2.86-3.06(m,2H)4.13(br.s.,2H)6.66(d,J＝12.82Hz,2H)7.45-7.55(m,1H)7.65-7.73(m,2H)7.80(d,J＝7.88Hz,1H)7.98(s,1H)8.15(br.s.,1H)8.52(d,J＝3.30Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C20H20N6O[M+H]+361.1772，实测值361.1767。
产率：25％
3-{[4-氨基-7-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物(IA))
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝(哌啶-4-基)甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.56-0.61(m,2H)0.68-0.73(m,2H)1.10-1.18(m,2H)1.38-1.45(m,2H)1.91-2.01(m,1H)2.41-2.49(m,2H)2.83-2.88(m,1H)2.97(m,J＝12.27Hz,2H)4.03(d,J＝7.33Hz,2H)6.64(br.s.,2H)7.47-7.52(m,1H)7.68-7.72(m,2H)7.81(d,J＝7.51Hz,1H)7.99(s,1H)8.15(s,1H)8.52(d,J＝4.21Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C24H26N6O[M+H]+415.2241，实测值415.2229。
产率：91％
3-{[4-氨基-7-(哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物(IA))
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝哌啶-4-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.56-0.62(m,2H)0.68-0.74(m,2H)1.75-1.97(m,4H)2.60-2.70(m,2H)2.86(tq,J＝7.43,3.92Hz,1H)3.08(d,J＝12.33Hz,2H)4.54-4.65(m,1H)6.66(br.s.,2H)7.46-7.53(m,1H)7.70(dt,J＝7.75,1.31Hz,1H)7.78-7.82(m,2H)7.98(t,J＝1.53Hz,1H)8.14(s,1H)8.52(d,J＝4.15Hz,1H)
实施例6
3-({4-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物39)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝(1-甲基哌啶-4-基)甲基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
向30mg(0.07mmol)3-{[4-氨基-7-(哌啶-4-基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(如实施例2中所述制备)在4mL甲醇中的溶液中连续添加12μL冰醋酸、6μL(0.11mmol)37％的甲醛水溶液和7mg(0.14mmol)氰基硼氢化钠。将反应混合物在室温搅拌2h，然后在真空中蒸发。将残余物在DCM与NaHCO3水溶液之间分配。将有机相分离，经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过在硅胶上快速色谱分离(DCM/MeOH 95/5)纯化，提供标题化合物(14mg,47％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 0.56-0.61(m,2H)0.68-0.74(m,2H)1.16-1.28(m,3H)1.40(d,J＝11.90Hz,2H)1.75(t,J＝10.81Hz,2H)1.79(br.s.,1H)2.11(s,3H)2.71(d,J＝11.36Hz,2H)2.86(dd,J＝7.42,3.57Hz,1H)4.03(d,J＝7.33Hz,2H)7.49(t,J＝7.78Hz,1H)7.67-7.73(m,2H)7.80(d,J＝7.88Hz,1H)7.99(s,1H)8.15(s,1H)8.52(d,J＝4.03Hz,1H)
HRMS(ESI)计算值C25H28N6O[M+H]+429.2398，实测值429.2389。
根据相同的方法，制备以下化合物：
3-({4-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物62)。
[R1＝R3＝R6＝H，R2＝(1-甲基哌啶-4-基)甲基，R4＝5-氟，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
3-{[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物46)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝1-甲基哌啶-4-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δppm 0.59(br.s.,2H)0.72(m,J＝5.98Hz,2H)1.86(br.s.,2H)2.06(br.s.,4H)2.22(s,3H)2.78-3.02(m,3H)4.49(br.s.,1H)6.66(br.s.,2H)7.41-7.58(m,1H)7.70(d,J＝7.32Hz,1H)7.75-7.88(m,2H)7.98(br.s.,1H)8.14(s,1H)8.52(br.s.,1H)
根据相同的方法，但使用丙酮作为羰基化衍生物，制备以下化合物：
3-({4-氨基-7-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物74)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝1-异丙基哌啶-4-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
根据相同的方法，但使用[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅烷作为环丙基酮的合成等价物，制备以下化合物：
3-{[4-氨基-7-(1-环丙基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物73)。[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝1-环丙基哌啶-4-基，A＝三键，L＝CONH，R7＝环丙基]
实施例7
N-{3-[(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}苯甲酰胺(化合物10)。
[R1＝R3＝R4＝R6＝H，R2＝甲基，A＝三键，L＝NHCO，R7＝苯基]
向30mg(0.09mmol)N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}苯甲酰胺(如实施例1中所述制备)在3mL干燥的DMF中的溶液中添加25mg(0.18mmol)无水碳酸钾和9μL甲基碘。将反应混合物在室温搅拌4h，然后倾倒至水中并用DCM萃取。将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过在硅胶上快速色谱分离(DCM/MeOH 97/3)纯化，在用二异丙醚研磨并过滤之后，提供10mg(30％)标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.72(s,3H)6.37-6.97(m,2H)7.29-7.35(m,1H)7.37-7.44(m,1H)7.52-7.57(m,2H)7.59-7.64(m,1H)7.68(s,1H)7.78(dd,J＝8.33,1.01Hz,1H)7.93-7.99(m,2H)8.01(t,J＝1.74Hz,1H)8.17(s,1H)10.34(s,1H)
HRMS(ESI)计算值C22H17N5O[M+H]+368.1506，实测值368.1506。

Claims (8)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其特征在于
R1为氢；
R2为氢；或直链或支链的(C1-C8)烷基，其任选被一个或多个卤素、羟基或(C3-C4)环烷基取代；被甲氧基取代的苯基；吡啶基；或被甲基取代的5-或6-元饱和碳环，在环中一个碳原子被氮替代；
R3为氢或直链或支链的(C1-C8)烷基；
A为C≡C；
R4为氢、卤素、直链或支链的(C1-C8)烷基或氰基；
R5为基团–L-R7，其中
R7为氢或选自以下的基团：C3环烃基和苯基，其任选地被卤素、甲基、三氟甲基和(C1-C3)烷基哌嗪基(C1-C3)烷基取代；和
L为–CON(Y)-、-NHCO-、-NHCOCH2-或-CH2CONH-，其中
Y为氢；
条件是
当L为–CH2CONH-时，则R2不为氢。
2.化合物或其药学上可接受的盐，选自：
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}苯甲酰胺(化合物9)、
N-{3-[(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}苯甲酰胺(化合物10)、
N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基乙炔基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物11)、
2-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基乙炔基)-苯基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物12)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}环丙烷甲酰胺(化合物13)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物15)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-苯基苯甲酰胺(化合物16)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯甲酰胺(化合物18)、
3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基乙炔基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺(化合物19)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物24)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物25)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-氟苯甲酰胺(化合物26)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-氟苯甲酰胺(化合物27)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-氯苯甲酰胺(化合物28)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-氯苯甲酰胺(化合物29)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-甲基苯甲酰胺(化合物30)、
N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-甲基苯甲酰胺(化合物31)、
3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物36)、
3-{[4-氨基-7-(2-羟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物37)、
3-({4-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物39)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物40)、
5-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(化合物41)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物42)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物43)、
5-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺(化合物44)、
3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物45)、
3-{[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物46)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物51)、
3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物52)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物53)、
3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物54)、
3-{[4-氨基-7-(2-羟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物55)、
3-({4-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物57)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物58)、
3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物59)、
3-{[4-氨基-7-(2-羟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物60)、
3-({4-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物62)、
2-(3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)-N-苯基乙酰胺(化合物65)、
3-[(4-氨基-7-丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物66)、
3-{[4-氨基-7-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物68)、
3-{[4-氨基-7-(吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物69)、
3-{[4-氨基-7-(3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物70)、
3-{[4-氨基-7-(呋喃-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物72)、
2-(3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(化合物79)、
2-(3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(化合物80)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-4-甲基苯甲酰胺(化合物81)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-{4-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺(化合物82)、
5-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺(化合物83)、
3-{[4-氨基-7-(2-甲基丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物84)、
3-{[4-氨基-7-(丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物85)、
3-{[4-氨基-7-(2-氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物86)、
3-[(4-氨基-7-乙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物87)、
3-({4-氨基-7-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物88)、
3-{[4-氨基-7-(1-甲基吡咯烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物89)、
3-{[4-氨基-7-(3,3,3-三氟丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物92)、
3-[(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物93)、
3-[(4-氨基-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物94)、
3-{[4-氨基-7-(环丁基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物95)、
3-{[4-氨基-7-(环丙基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物99)、
3-{[4-氨基-7-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物106)、
3-{[4-氨基-7-(4,4,4-三氟丁-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物107)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-4-氰基-N-环丙基苯甲酰胺(化合物108)、
3-{[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物109)、
3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯甲酰胺(化合物110)和
2-(3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}苯基)-N-环丙基乙酰胺(化合物113)。
3.用于制备如权利要求1中所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括以下步骤：
步骤a)使式(II)的衍生物
其中，R1、R2和R3如权利要求1中所定义且Hal为碘或溴，
与式(III)的化合物反应
其中R4和R5如权利要求1中所定义，
以获得式(IA)的化合物
其中，R1、R2、R3、R4和R5如上文中所定义；
或者
步骤a’)使式(IV)的化合物
其中，R2、R3和Hal如上文中所定义，
与如上文中所定义的式(III)的化合物反应，以获得式(V)的化合物
其中，R2、R3、R4和R5如上文中所定义；
和
步骤b)使所产生的式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应，
其中，R1为氢，
以获得式(IA)的化合物，其中R1为氢和R2、R3、R4和R5如上文中所定义；任选地将式(IA)的化合物转化为式(IA)的另一化合物，并且如果需要的话，将式(IA)的化合物转化为其药学上可接收的盐或将盐转化为游离化合物(IA)。
4.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂。
5.根据权利要求4的药物组合物，进一步包含一种或多种化疗药物。
6.如权利要求1中所定义的式(I)的化合物在制备用于体外抑制RET家族蛋白活性的药物中的用途。
7.产品，其包含如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种化疗药物，其作为联用制剂同时、单独或依次用于抗癌疗法。
8.如权利要求1中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗癌活性的药剂中的用途，其中癌选自卵巢癌、甲状腺髓样癌和人肺腺癌。
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