CN105431154A - 抗菌成分 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种局部抗菌成分及其使用方法。特别值得一提的是，本发明涉及的局部抗菌成分，包含季铵化壳聚糖衍生物，其中含有可聚合的有机部分和两性表面活性剂。

Description

抗菌成分

技术领域

本发明涉及一种局部抗菌成分及其使用方法。特别值得一提的是，本发明涉及的局部抗菌成分，包含季铵化壳聚糖衍生物，其中含有可聚合的有机部分和两性表面活性剂。

背景技术

皮炎等皮肤状况往往涉及细菌感染，其治疗仍是难题。皮炎包括外耳道炎症、皮炎、湿疹、皮肤真菌病、脓皮病、过敏性皮炎、荨麻疹刺痒、外伤性皮炎和秃头症，都是存在细菌感染可能性的疾病，可能需要抗菌剂。尤其是脓皮病一般都涉及细菌感染，会引发脓包疮、传染性脓包疮、脓疮、毛囊炎、博克哈特氏脓疱病、疔疮、痈和热带溃疡。甚至浅表脓包病一般也与细菌感染有关，涉及表皮和皮肤表面附近的毛囊部分。

包含细菌感染的皮肤病症通常采用局部抗菌成分进行治疗。尽管如此，有可靠文件表明近期以来，由于某些抗生素的过度使用，有多种细菌已经对这些抗生素产生了抗药性。因此，需要不断开发新的非抗生素抗菌成分用于治疗细菌感染，尤其是针对皮炎等病症。

近期有研究表明壳聚糖，一种葡萄糖胺(2-氨基-2-脱氧-[β]-D-葡萄糖)的[β]-1,4-连接聚合物具有抗菌性。尤其是发现季铵化壳聚糖在消毒剂中可用作抗菌剂(JP-A-2005-290297、JP-A-8-144121、JP-A-2004-515813)。因此，这些药剂可以用作皮肤病症的传统抗生素治疗的替代或补充。

发明内容

发明者出人意料地发现包含有效数量的季铵化壳聚糖衍生物的局部抗菌成分，该衍生物中含有可聚合的有机部分和两性表面活性剂，在对细菌感染的治疗中具有增效抗菌作用。

因此，本发明提供了局部抗菌成分及其使用方法，并特别提供了能作为洗剂和洗发水有效用于皮肤以及/或者头发或动物毛发的局部抗菌成分。

相应地，本发明在第一方面提供了一种包含季铵化壳聚糖衍生物的局部抗菌成分，该衍生物中含有可聚合的有机部分和一种两性表面活性剂。

第二方面，本发明提供了一种具备抗菌成分，本质上由含有可聚合的有机部分和两性表面活性剂的季铵化壳聚糖衍生物构成。

本发明的局部抗菌成分的配方可能进一步包含其他抗菌剂、皮肤软化和保湿剂，以及皮肤清洁剂。作为一个选项，可以针对预期的化妆品特性添加染料或香料。局部抗菌成分还可以与该领域中可用的通常可接受的助剂、赋形剂、稳定剂、稀释剂、消泡剂以及/或者填充剂相混合。

在一些实施例中，本发明的局部成分含有约1％到约10％的从以下基团中选择的稳定剂：单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、三乙醇胺、乙醇、聚山梨醇酯20、鲸蜡醇、西曲溴铵、柠檬酸、环甲硅油、二甲聚硅氧烷、鲸蜡醇聚醚20、鲸蜡硬脂醇聚醚20、混合辛癸酸甘油单酯、PEG40聚羟基硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸溶液、甘油硬脂酸酯、黄原胶、香叶油、薰衣草油、桉油、茶树油、柠檬油、茴香油、鲸蜡醇磷酸酯DEA盐、硬脂酸钠、硬脂酸钾、羊毛醇、硬脂酸辛酯、巴西棕榈蜡、地蜡、卡波姆、苯氧乙醇、基苯甲酸甲酯、尼泊金丙酯及其混合物。

在一些实施例中，季铵化壳聚糖衍生物的浓度在大约1％w/v和大约10％w/v之间，最好在大约2％w/v和6％w/v之间，甚至更理想的是在大约2％w/v和4％w/v之间，而且通常小于或约为4％w/v。

第三方面，本发明提供了一种包含季铵化壳聚糖衍生物的局部抗菌成分，壳聚糖中含有可聚合有机部分和两性表面活性剂，用作动物皮肤感染治疗的药物。

第四方面，本发明提供了形成第一、第二或第三方面的局部抗菌成分的方法，其中包含至少将一种含有可聚合的有机部分的季铵化壳聚糖衍生物与至少一种两性表面活性剂的混合步骤。

第五方面，本发明提供了一种哺乳动物皮肤感染治疗的方法，其中包含向所述皮肤局部施用有效数量的依据第一、第二或第三方面的局部抗菌成分的步骤。

第六方面，本发明提供了一种包含季铵化壳聚糖衍生物的消炎成分，壳聚糖中含有可聚合有机部分和消炎药。在一些实施例中，消炎药是双萜类。

第七方面，本发明提供了哺乳动物细菌皮肤感染的一种治疗或预防方法，其中包含向所述的哺乳动物施用依据第一、第二或第三方面的局部抗菌成分的步骤。

在一些实施例中，局部抗菌成分被施用于所述哺乳动物的受感染皮肤。

在第八方面，本发明提供了包含季铵化壳聚糖衍生物的局部抗菌成分的使用，壳聚糖中含有可聚合有机部分和两性表面活性剂，用于药用洗发水的制造，用于治疗哺乳动物的细菌皮肤感染。

本发明的局部抗菌成分能有效抵御各类微生物；尽管如此，它特别适用于治疗葡萄球菌属和埃希氏杆菌属，尤其是金黄色葡萄球菌、伪中间型葡萄球菌和大肠埃希氏菌引起的细菌感染的治疗。

该领域中的技术人员将为这种局部抗菌成分可以应用于任何可能接触细菌的哺乳动物而深感赞赏。

具体实施方式

需要了解的是该项披露信息并不限于具体例证的方法，而且当然可能出现变化。还要了解的是本文所使用的术语仅用于描述具体的实施例，并不旨在对只将受到随附专利要求限制的内容造成限制。

本文所引用的所有出版物、专利和专利应用，不论是上文还是下文，特此通过引用被完全纳入本文。尽管如此，引用本文提到的出版物是为了说明和披露出版物中所报告的协议和试剂，可能与所披露的方法结合使用。本文的内容不能解释为承认本文所披露的信息凭借此前的发明是无权提前披露的。

在本说明书和随后的专利要求中，将引用定义如下的一些术语：

“包含”一词表示(但不限于)包括“包含”一词后续的所有内容。因此，使用“包括”一词说明所列元素是要求或强制性的，而其他元素则是可选的，不一定出现。“由……组成”表示包括而且仅限于“由……组成”一词所引出的所有内容。因此“由……组成”这个短语说明所列元素是要求或强制性的，不可能存在任何其他元素。“本质上由……组成”表示包括该词之后所列的任何元素，并且限于不干扰或有利于所列元素发生本披露信息所规定的活动或作用的其他元素。因此，“本质上由……组成”这个短语说明所列元素是要求或强制性的，但其他元素是可选的，其是否存在可能取决于是否会影响所列元素的活动或作用。

必须注意的是，正如在说明书和随附权利要求中的用法那样，单数形式的“一种”和“这(那)种”包括复数的参照对象，除非上下文另行明确说明。因此，举例来说，“一种成分”的说法包括两种或多种此类成分的混合物，诸如此类。

范围可能在本文中表述为从“大约”一个特定值，以及/或者到“大约”另一个特定值。在出现了此种范围表述的情况下，另一方面包括从一个该特定值以及/或者到另一个该特定值。同样地，当数值被表述为近似值时，通过使用前项的“大约”，将被理解为该特定值构成了另一方面。它将被进一步理解为每个范围的端点都相对于另一个端点而具有意义，而且与另一个端点无关。

“可供选择的”或“可供选择地”的意思是后续描述的事件或条件有可能或不可能出现，而且描述中包含了出现和不出现此类事件或条件的情况。

除非特别声明与此情况相反，一种成分的重量百分比是基于包含该成分的配方或成分的总重量的。

本发明最大的一方面是提供了一种包含季铵化壳聚糖衍生物的局部抗菌成分，衍生物中含有可聚合的有机部分和一种两性表面活性剂。

一种“抗菌成分”是指具备生物活性的成分。抗菌成分可以用于治疗、治愈、缓解、防范(即预防性地)、减轻、调节皮肤的微生物感染，或者对其具有有利作用。

本文中所使用的“季铵化壳聚糖衍生物”一词是指含有可聚合的有机部分的壳聚糖水溶性衍生物。在一个实施例中，“季铵化壳聚糖衍生物”含有一个氨基基团，如化学式(1)所示：

-N⁺(R¹)₃

其中每个R¹是从氢和一个被取代或未被取代的烷基基团构成的基团中单独选择出来的，两个或三个R¹可能结合形成被取代或未被取代的脂肪族环状基团。

在一个实施例中，至少有一个R¹为被取代或未被取代的带有1-18个碳原子的烷基。

季铵化壳聚糖衍生物的可聚合有机部分最好用化学式(2)表示：

-Y-P

其中P为可聚合基团；Y为联结基团。

在一些实施例中，季铵化壳聚糖衍生物-N⁺(R¹)₃基团为

-N⁺R′R″₂

其中R'和R"是从由氢和被取代或未被取代的烷基基团构成的基团中单独选择出来的，假定R'所含的碳原子多于R"。

本发明中季铵化壳聚糖衍生物的结构示意图如化学式(3)所示：

其中P为可聚合基团；Y为联结集团；而R'和R"从由氢和被取代或未被取代的烷基基团构成的基团中单独选择出来的。化学式(3)仅作为例证，并不对本发明构成限制。

在一个实施例中，季铵化壳聚糖衍生物是一种阳离子季铵化壳聚糖衍生物。这种阳离子季铵化壳聚糖衍生物在季铵化壳聚糖链上含有三烷基铵烷基基团。季铵化壳聚糖还将含有一个通过一个伯羟基，最好通过一个联结基团Y，连接在季铵化壳聚糖链上的可聚合基团。

参照化学式(3)，阳离子季铵化壳聚糖衍生物的优选实施例将包括在聚合物链上含有多个三烷基铵烷基基团的一种季铵化壳聚糖，其中所有的三烷基基团都是相同的。季铵化铵基部分的非限制性实例包括三甲基铵基-、三乙基铵基-、三丙基铵基-、三丁基铵基-、三戊基铵基-、三己基铵基-、三辛基铵基-、十三烷基铵基-、三(十二烷基)铵基-、三(十八烷基)铵基-。

在一些实施例中，优选的三烷基铵基部分包含不同于其他两个烷基基团的一个烷基基团。非限制性的实例包括二甲基乙基铵基-、二甲基丙基铵基-、二甲基丁基铵基-、二甲基戊基铵基-、二甲基己基铵基-、二甲基辛基铵基-、二甲基癸基铵基-、二甲基十二烷基铵基-、二甲基十八烷基铵基-、二十六烷基甲基铵基-、二十六烷基乙基铵基-、二十六烷基丙基铵基-，以及二十六烷基丁基铵基-。

同样地，参照化学式(3)，可聚合基团P可能包含从含有乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、乙烯亚苯基、肉桂酰基、烯丙基的基团中选出的一种可聚合基团。可聚合基团P最好通过一个联结基团Y连接在阳离子季铵化壳聚糖上。联结基团可能选自含有-(C_nH_2n)-，或最好是-(C_nH_2nO)-的基团，其中n＝0-20，或最好是在2-10之间。

本发明中的季铵化壳聚糖衍生物的合成方法典型实例包括以下内容：

1).氯代功能化聚乙二醇丙烯酸酯衍生物的制备可以通过以下方法实现，将平均分子量为375的聚乙二醇单丙烯酸酯(2.36ml，7.06毫摩)溶解于100ml的甲苯中，用相同的方法处理氯代乙酰氯(2.25ml，28.24毫摩)。然后在回流条件下加热该混合物24小时。之后，通过蒸发去除溶剂和挥发物，残留物可以用二氯甲烷(150ml)溶解。随后溶液可以在碳酸钾上搅拌并过滤。通过蒸发去除溶剂，用己烷清洗后，获得产物并干燥。

2).三甲基铵基壳聚糖的制备方法包括的步骤是，将1g壳聚糖加入50mlN-甲基-2-吡咯烷酮中，然后用1.5NNaOH溶液(15ml)处理上述混合物。随后在50℃下搅拌该混合物30分钟。然后向溶液中加入碘化钠(1.08g)和碘甲烷(11.2g)，接着在50℃搅拌24小时。随后过滤反应混合物去除不溶材料，滤液随后沉淀在过量的丙酮中兵过滤。过滤收集所得产物，并真空干燥。

3).三己基铵基壳聚糖的制备方法与以上第2)点的所述方法相同，只是使用溴己烷(13.0g)代替碘甲烷(11.2g)。

4).十三烷基铵基壳聚糖的制备方法与以上第2)点的所述方法相同，只是使用溴癸烷(17.4g)代替碘甲烷(11.2g)。

5).正己基壳聚糖的制备方法包括的步骤是，将1.0g壳聚糖(6.21毫摩)与1％的醋酸水溶液(100ml)混合。随后添加己醛(0.62g,0.74ml,1个当量)，在室温下搅拌混合物。搅拌1小时后，溶液的pH值调节到4.5。向该溶液中加入10％的硼氢化钠的水溶液(9.32毫摩)，再搅拌该溶液90分钟。此后，溶液的pH值调节到10，通过过滤收集沉淀的正己基壳聚糖，用水清洗直至滤液达到中性的pH值。过滤这些沉淀物，用蒸馏水清洗残留物至中性。未反应的醛和无机产物用乙醇和二***进行索氏萃取。对所得的正己基壳聚糖进行过滤和干燥。

6).正癸基壳聚糖的制备方法与以上第5)点的所述方法相同，只是使用癸醛(0.97g，6.2毫摩)代替己醛。

7).二甲基己基铵基壳聚糖的制备方法包含，将上面第5)条中产生的正己基壳聚糖加入N-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)并用1.5N的NaOH溶液(15ml)处理。在50℃下搅拌混合物30分钟。随后向溶液中加入碘化钠(1.08g)和碘甲烷(11.2g)，接着在50℃下搅拌溶液24小时。随后过滤反应混合物去除不溶物，接着滤液在过量的丙酮中沉淀并过滤。过滤收集所得产物，并真空干燥。

8).二甲基癸基铵基壳聚糖的制备方法与以上第7)点的所述方法相同，只是使用正癸基壳聚糖(1g，参见合成实例6)代替正己基壳聚糖(1g)。

关于本发明中季铵化壳聚糖衍生物制备的更多细节，我们参考了US2012/0164208，该文献整体纳入本文。

在一些实施例中，在本发明的抗菌成分中使用的特定季铵化壳聚糖被称为DMDC-Q-g-EM，代表季铵化程度很高的二甲基癸基铵基壳聚糖。DMDC-Q-g-EM可以通过该领域中所有已知的方法进行制备；但优选方法如下：

制备二甲基癸基铵基壳聚糖(DMDC)的甲基化程序使用N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(50ml)中的壳聚糖(1g，6.21毫摩)，将其加入氢氧化钠溶液(1.5M,15ml)。在50℃下培养后，按以下方法，通过向壳聚糖/NMP/氢氧化钠混合物中添加碘化钠(1.08g，7.23毫摩)和碘甲烷(11.2g，78.7毫摩)进行甲基化处理，随后在50℃下反应24小时。接着对溶液进行吸滤处理。将滤液滴入丙酮(400ml)后，过滤获得的沉淀物，并进行真空干燥以生成产物。

本文使用的“两性表面活性剂”一词是指以下表面活性剂：N烷基甘氨酸、N-烷基丙酸、N-烷基氨基丁酸、N烷基亚氨基二丙酸、N-羟基乙基-N-烷基氨基丙基甘氨酸、N烷基牛磺酸、N烷基肌氨酸、2-烷基氨基丙酸，每种在烷基基团中含有大约8-24个碳原子，烷基氨基乙酸每种在烷基基团中含有大约8-24个碳原子，N-椰油烷基氨基丙酸酯、椰油酰基氨基乙基氨基丙酸酯、C₁₂-C₁₈酰基肌氨酸、N-烷基-N,N-二甲基铵基甘氨酸酯，例如椰油烷基二甲基铵基甘氨酸酯、N-酰基-氨基丙基-N,N二甲基铵基甘氨酸酯，例如，椰油酰基氨基丙基二甲基铵基甘氨酸酯、2-烷基-3-羧甲基-3-羟乙基咪唑啉每种在烷基或酰基基团中含有大约8-18个碳原子，椰油酰基氨基乙基羟乙基羧甲基甘氨酸酯，已知INCI名称为椰油酰胺丙基甜菜碱的化合物，已知INCI名称为椰油酰两性基二乙酸二钠的化合物，优选的药剂含有重量百分比为1-15％的两性活性剂，最好重量百分比为2.5-12％，特别是重量百分比为5-10％，基于药剂的总重量。

在一些实施例中，所采用的季铵化壳聚糖衍生物的特定浓度在大约1％w/v(10,000ppm)和大约10％w/v(100,000ppm)之间，最好在大约2％w/v和6％w/v之间，甚至更理想的是在大约2％w/v和4％w/v之间，局部小于或约为4％w/v。尽管如此，如本文所示，以低至20ppm到40ppm的浓度，即0.002％w/v到0.004％w/v，就能达到抗菌效果。

正如本文中的用法那样，“抗菌成分”或“多种抗菌成分”、“抑菌”、“抗菌”、“抗真菌”和其他语法等效的术语是指本发明中的成分，能够抑制微生物生长或杀灭微生物。抗菌成分可能具有细菌静态作用以及/或者杀菌作用。

本发明的抗菌成分包含或本质上的组成成分为含有可聚合的有机部分和一种两性表面活性剂的季铵化壳聚糖衍生物，其成分能够减少哺乳动物皮肤表面上活菌的数量。

本文所使用的术语“细菌”或“细菌的”是指可以用本发明的抗菌成分进行治疗的细菌、真菌、病毒和原生动物物种。例如，本发明的抗菌成分能有效抵御革兰氏阳性菌这样的细菌细胞，其中包括，但不限于，芽孢杆菌属，例如嗜碱芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌、短芽孢杆菌、环状芽孢杆菌、克劳氏芽孢杆菌、凝结芽孢杆菌、灿烂芽孢杆菌、迟缓芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、嗜热脂肪芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、和苏云金芽孢杆菌；或者棒状杆菌属；或链霉菌属，例如变铅青链霉菌、鼠灰链霉菌；或链球菌属，例如酿脓链球菌、间擦疹链球菌、海豚链球菌或肺炎链球菌；或葡萄球菌属，例如金黄色葡萄球菌、中间葡萄球菌、表皮葡萄球菌；或肠球菌，例如屎肠球菌；或革兰氏阴性菌，例如沙门氏菌属，如伤寒沙门氏菌；或埃希氏杆菌属，例如大肠杆菌；或弧菌，例如霍乱弧菌；或奈瑟氏菌属，如脑膜炎奈瑟氏菌和淋病奈瑟氏菌；或假单胞菌，如绿脓杆菌。

本发明的成分中所使用的季铵化壳聚糖衍生物的浓度将取决于本文所讨论的许多因素。但如前文所述一般浓度范围为大约2％w/v到大约4％w/v。这一数量可能随着成分中使用的具体壳聚糖衍生物以及/或者两性表面活性剂、使用的成分形态(例如，洗发水、乳霜、乳液和类似产品)、目标微生物种类以及其他参数的不同而有所变化，这一点对该领域中的任何一名技术人员都是显而易见的。该领域的技术人员能够根据该领域的常识以及下文给出的实例中的程序给出的指导方针轻松确定给定用途的数量。

例如，所采用的季铵化壳聚糖衍生物的浓度约为2,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,125,130,140,150,175,200,225,250,300,350,400,450,500,600,750,800,1000,1100,1250,1425,1500,1750,2000,3000,3500,4000,4500,5000,6000,7000,8000,9000,10,000,11,00012,000,13,00015,000,20,000,30,000,35,000,40,000或50,000ppm，可以用于本发明的成分和方法。

在一个实施例中，本发明的成分属于药物成分。正如本文中的用法那样，“药物成分”是指用于预防、缓解、治愈或治疗哺乳动物上皮细胞的目标细菌感染的成分。

本说明书和权利要求中通篇使用的术语“上皮细胞”或“上皮细胞的”或“上皮组织”意在包括皮肤、黏膜、头发以及/或者哺乳动物的毛发。因此，本发明提供了能够有效治疗或预防皮肤或黏膜的细菌感染的成分。

在另一个实施例中，本发明的成分属于化妆品成分。正如本文中的用法那样，“化妆品成分”是指预期通过涂抹、倾倒、喷洒或喷雾、导入、或施用于哺乳动物或其任何部分用于进行清洁、美化、增强吸引力或改变外表的成分。

在另一个实施例中，本发明的成分属于药用化妆品成分。正如本文中的用法那样，“药用化妆品成分”是指同时用作化妆品成分和药品成分的成分。

在本发明的另一个方面中，本发明的成分包含载体。正如本文中的用法那样，“载体”描述了不废除本发明成分的生物活性和特性的一种材料。载体的纯度必须足够高，毒性必须足够低，使其适合用于正在治疗的哺乳动物。载体可以属于惰性，或它可能具备药物功效、化妆品功效或同时具备两种功效。

除本发明的两性活性剂之外，载体的一些非限制性典型实例包括保湿剂或湿润剂、pH值调节剂、除臭剂、香料、护发素、螯合剂、防腐剂、乳化剂、增稠剂、增溶剂、缓冲剂、络合剂、抗氧化剂、稳定剂、渗透促进剂、抗刺激剂、着色剂以及其他表面活性剂。

本文使用的“保湿剂”是指增加或恢复皮肤水分的物质。本发明可采用的保湿剂或湿润剂的典型实例包括，但不限于，胍、羟基乙酸和羟基乙酸盐(例如铵盐和烷基季铵盐)、各种形式的芦荟(如芦荟凝胶)、尿囊素、尿唑、多羟基醇(如山梨醇、甘油、己三醇、丙二醇、丁二醇、己二醇和类似物、聚乙二醇)、糖和淀粉、糖和淀粉衍生物(如烷氧基化葡萄糖)、透明质酸、乳酰胺单乙醇胺、乙酰胺单乙醇胺及其任何组合。

正如该领域所广泛公认的那样，由于皮肤的pH值的为5.5，局部用于皮肤的成分(以免刺激)pH值最好应在4.0和7.0之间，最好在5.0和6.0之间，更理想的是约为5.5或实质上为5.5。因此，一般要添加pH调节成分让成分的pH值达到预期值。因而本发明的成分配制后的pH值范围最好在大约4.0和大约7.0之间，更理想的情况是在大约5.0和大约6.0之间。

举例来说，合适的pH值调节剂包括，但不限于，一种或多种己二酸、甘氨酸、柠檬酸、氢氧化钙、硅镁铝、缓冲剂或者其任何组合。

本文使用的”除臭剂“是指抑制或掩蔽汗味或其他体味的物质。在本发明的背景下可以使用的除臭剂的典型实例包括，但不限于，季铵化合物，比如三甲基十六烷基溴化铵、氯化十六烷基铵基吡啶、苄索氯铵、二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵、月桂酰肌氨酸钠、棕榈酰肌氨酸钠、月桂酰肌氨酸、肉豆蔻酰基甘氨酸、月桂酰肌氨酸钾、硬脂酰、三甲基氯化铵、乳酸氯羟化铝钠、三(十六烷基)氯化铵、2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯醚、二氨基烷基酰胺，比如L-赖氨酸十六烷基酰胺、柠檬酸盐、水杨酸盐和吡罗克盐的重金属盐，尤其是锌盐及其酸，羟基吡啶硫酮的重金属盐，尤其是吡硫锌和苯酚硫酸锌。其他除臭剂包括，但不限于，碳酸盐和碳酸氢盐这样的气味吸收材料，例如碱金属碳酸盐和碳酸氢盐、铵和四烷基铵的碳酸盐和碳酸氢盐，尤其是钠盐和钾盐，或者上述物质的任意组合。止汗剂可以以溶解态或颗粒态融入本发明的成分中，例如包含铝或锆的收敛性盐或络合物。

本文使用的“香料”是指带有怡人香气的物质。合适的香料包括，但不限于，桉叶油、合成樟脑、薄荷油、丁香油、薰衣草、洋甘菊和类似物质。

本发明的背景下可以使用的合适护发素包括，举例来说，一种或多种胶原、阳离子表面活性剂、改性硅酮、蛋白质、角蛋白、二甲聚硅氧烷多元醇、季铵化合物、卤代季铵化合物、烷氧基化羧酸、烷氧基化醇、烷氧基化酰胺、山梨糖醇衍生物、酯、聚合醚、甘油酯或任何其组合。

可以选择性地向本发明的成分中添加螯合剂以增强防腐剂或防腐体系。优选的螯合剂属于温和的药剂，举例来说，如乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA衍生物或任何其组合。

用于本发明成分的合适防腐剂包括，但不限于，一种或多种烷醇、EDTA(乙二胺四乙酸)二钠、EDTA盐、EDTA脂肪酸缀合物、异噻唑啉酮、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯、丙二醇、山梨酸酯、重氮烷基脲等尿素衍生物，或任何其组合。

本文使用的“乳化剂”能促进乳剂的形成和稳定。合适的乳化剂可能是天然材料、固体细末或合成材料。天然乳化剂可能来源于动植物。动物源的天然乳化剂包括明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂或胆固醇。植物源的天然乳化剂包括***胶、黄芪胶、角叉菜或果胶。特别是来自纤维素衍生物的植物源包括甲基纤维素和羧甲基纤维素，以增加粘度。乳化剂细末包括膨润土、氢氧化镁、氢氧化铝或三硅酸镁。合成药剂包括阴离子、阳离子或非离子型药剂。特别有效的是月桂酸硫酸钠、苯扎氯铵或聚乙二醇400单硬脂酸盐或任何其组合。

本文使用的“增稠剂”是指使本发明的成分变得浓稠或粘稠的药剂。本发明背景下可以使用的合适增稠剂包括，举例来说，羟乙基纤维素(销售商标为Natrosol^TM250或350)等非离子型水溶性聚合物，Polyquat37(销售商标为Synthalen^TM)等阳离子水溶性聚合物、脂肪醇、脂肪酸、阴离子聚合物，及其碱金属盐和混合物。

本文使用的“增溶剂”是使溶质能够溶解的那些物质。本发明背景下可以使用的增溶剂的典型实例包括，但不限于，柠檬酸、乙二胺四乙酸、偏磷酸钠、琥珀酸、尿素、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、二乙基铵-邻苯甲酸酯等形成复合物的增溶剂以及TWEEN^TM和司盘(例如TWEEN80^TM)等形成胶束的增溶剂。举例来说，可以用于本发明成分的其他增溶剂有聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、烷基胺甲氧氮芥、聚草氨酸酯、丙酮、磷脂和环糊精等有机溶剂。

“渗透促进剂”是已知可以加快物质通过皮肤的输送的药剂。本发明中可以使用的合适的渗透促进剂包括，但不限于，二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、尿囊素、尿唑、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸甲基亚砜(C₁₀MSO)、聚乙二醇单月桂酸酯(PEGML)、丙二醇(PG)、丙二醇单月桂酸酯(PGML)、甘油单月桂酸酯(GML)、卵磷脂、1-取代氮杂环庚-2-酮、尤其是l-n-十二烷基环化环庚-2-酮(销售商标为弗吉尼亚州里士满的WhitbyResearchIncorporated的Azone^TM)、醇类和类似物。渗透促进剂也可能是植物油。这类油包括，例如，红花油、棉花籽油和玉米油。

其他增稠剂、渗透促进剂和其他助剂通常可以在宾夕法尼亚州伊斯顿Mack出版公司出版的雷明顿药物科学，第18版或第19版中找到，该资料已被本文引用。

本文使用的“抗刺激剂”是预防或减轻身体部位的疼痛、粗糙度或炎症。本发明的背景下可以使用的合适的抗刺激剂包括，举例来说，类固醇和非类固醇消炎剂或芦荟、洋甘菊、没药醇、可拉果萃取物、绿茶萃取物、茶树油、甘草萃取物、尿囊素、咖啡因或其他黄嘌呤、甘草酸及其衍生物等其他材料。

目前已知的抗刺激剂可以分为水溶性抗刺激剂和非水溶性抗刺激剂。此类成分的典型实例，举例来说，可以参考本文引用的美国专利，编号5,482,710。

着色剂也可以用于本发明的成分。着色剂包括基于化妆品功效要求的颜料或染料或上述成分的组合。优选的颜料包括，但不限于，氧化铁和氧化钛。合适的染料包括获FD&C批准的着色剂、获D&C批准的着色剂，以及获批在欧洲和日本使用的那些着色剂。参见Marmion,D.M.，美国用于食品、药品、化妆品及医疗设备的着色剂手册，第3版，1991年通过引用编入本文。

如果要求使用缓冲剂，那么要使用在水环境中能够维持预期pH值的化合物。实例包括，但不限于，硼酸、柠檬酸、富马酸、磷酸以及相应的盐。同样参见CFTA词典1733-1734。

在一些实施例中，可能值得使用“螯合剂”，这类化合物能够合成并随后钝化本发明的抗菌成分中的离子，而且螯合剂产生预期功效的用量，应建立在不影响季铵化壳聚糖衍生物和两性表面活性剂的稳定性的前提下。实例包括柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠、三聚磷酸钾和植酸。同样参见CFTA词典1734-1735。

为了避免氧化造成的降解，可以在抗菌剂中包含抗氧化剂，而抗氧化剂产生预期功效的用量，应建立在不影响季铵化壳聚糖衍生物和两性表面活性剂的稳定性的前提下。抗氧化剂包括，但不限于自由基清除剂和还原剂，比如乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、丁羟甲苯、绿茶萃取物、咖啡酸、半胱氨酸、生育酚、泛醌和没食子酸丙酯，最好是丁羟甲苯(“BHT”)。参见CFTA词典1727。

稳定剂也可能包括，但不限于，C_10-30烷基PEG-20衣康酸酯共聚物、长链酰基衍生物(包含，但不限于，乙二醇双硬脂酸酯和乙二醇单硬脂酸酯)，长链脂肪酸的酯(包括但不限于硬脂酸硬脂醇酯)、烷基二甲胺基氧化物、甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、二硬脂基邻苯二甲酰胺(如StephanSAB-2)、二(氢化)脂邻苯二甲酰胺、带有至少16个碳的脂肪烷基部分的伯胺(包括但不限于棕榈酸脂胺或硬脂胺)、聚丙烯酸、多糖胶(包括但不限于黄原胶)、胶质粘土(包括但不限于苄基二甲基氢化油脂铵蒙脱石)、硅胶、三乙醇胺、乙醇、鲸蜡醇、西曲溴铵、柠檬酸、环甲硅油、二甲硅油、十六烷基聚氧乙烯醚20、鲸蜡硬脂醇聚醚20、混合辛癸酸甘油单酯、聚乙二醇40聚羟基硬脂酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸溶液、甘油硬脂酸酯、黄原胶、香叶油、薰衣草油、桉叶油、茶树油、柠檬油、茴香油、鲸蜡醇磷酸酯DEA盐、羊毛醇、硬脂酸辛酯、巴西棕榈蜡；地蜡、卡波姆胶、苯氧乙醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及其混合物。该领域中的那些技术人员能够轻松确定稳定剂的用量，而合适的范围在大约1％到大约10％v/v之间。

本文使用的“其他表面活性剂”是表面活性物质，如清洁剂：适合本发明成分使用的其他表面活性剂包括，但不限于，肌氨酸盐、烷基硫酸钠、脂肪醇硫酸铵、烯烃基硫酸钠、烯烃基硫酸铵、烯烃基硫酸铵、十二酯硫酸铵、十二酯硫酸钠、异硫代羟酸盐、甘油醚磺酸盐、磺基琥珀酸酯及其组合。最好这些其他表面活性剂是从月桂酰肌氨酸钠、月桂酰谷氨酸单钠、烷基硫酸钠、脂肪醇硫酸铵、烯烃基硫酸钠、烯烃基硫酸铵及其组合构成的基团中选出的。

在一个优选实施例中，该成分中包含药物可接受的载体。本文使用的“药物可接受的载体”是指常规可用于药物局部给药的所有本质上无毒的载体，其中季铵化壳聚糖衍生物和两性表面活性剂直接用于皮肤或黏膜表面时将保持稳定和生物效力。

在另一个优选实施例中，本发明的成分包括化妆品可接受的载体。本文使用的短语“化妆品可接受的载体”是指常规可用于化妆品局部施用的本质上无毒的载体，其中季铵化壳聚糖衍生物和两性表面活性剂将保持稳定和生物效力。据了解化妆品可接受的载体与药物可接受的载体通常不完全相同，但本质上是相似的。

合适的“药物可接受的载体”包括水、凡士林(Vaseline^TM)、石油类、矿物油、植物油、动物油、有机和无机蜡(如微晶、石蜡和地蜡)、天然聚合物(如黄原胶、明胶、纤维素、胶原、淀粉、或***胶、醇类、多元醇和类似物。同时包括上文所述载体。

合适的化妆品可接受的载体参见CTFA国际化妆品成分词典和手册，第8版，由Wenninger和Canterbery编辑(化妆品、盥洗品和日用香精协会，华盛顿，2000)，本文已引用。同时包括上文所述载体。

在另一个实施例中，本发明的成分可能进一步包含一种或多种其他相容活性成分，旨在在本发明成分中的季铵化壳聚糖衍生物和两性表面活性剂所提供的功效以外，为成分提供另一种药物、药妆或化妆功效。本文使用的“相容”的含义是这种成分的构成能够互相结合，但不会由于相互作用而大幅降低正常使用条件下该成分的功效。

本文使用的短语“其他活性成分”是指本发明成分的季铵化壳聚糖衍生化合物以及/或者两性表面活性剂以外的药剂，具备药理、皮肤病学或任何其他有益作用。据了解“其他有益作用”可能只在使用发明成分的主题时才被认为如此。

除了用于治疗与上皮细胞相关的细菌感染或处理通过使用其他活性成分能得到改善的任何医疗、化妆以及/或者药妆状况的情况外，依据本发明的进一步包含一种或多种其他活性成分的成分由此可能进一步得到高效使用。

依据本发明的优选的其他活性成分包括，但不限于，一种或多种任何组合形式的保护剂、润肤剂、收敛剂、刺激物、角质软化剂、防晒剂、抗生素、杀真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、麻醉剂、甾体消炎药、非甾体消炎药、止痒剂、抗氧化剂、化疗剂、抗组胺药剂和清洁剂。

在最广义的药理意义上，“保护剂”是指将皮肤或其他膜的裸露面与有害或恼人的刺激物隔开的任何药剂。本文所述的保护剂可能是扑粉、吸附剂、机械防护剂和药膏的形式。扑粉是相对惰性的不溶物料，用于覆盖和保护上皮面、溃疡和伤口。通常这类物质是会吸收水分，可以作为干燥剂的微细粉末。皮肤水分的吸收会减小摩擦，并不利于某些细菌的生长。用作保护性吸附剂的一些材料包括膨润土、不溶铋盐、硼酸、碳酸钙、(沉淀)、纤维素、玉米淀粉、硬脂酸镁、云母、二氧化钛、氧化锌和硬脂酸锌。

保护剂还可以用于皮肤形成附着的连续薄膜，根据材料和配方及其施用方式可能是柔性或半刚性的。该材料可能用于多种用途，包括封闭于外部环境以外，提供化学支持，以及作为其他药物的载体。机械保护剂通常是火棉胶或药膏。实例包括氢氧化铝凝胶、火棉胶、二甲硅油、凡士林纱布、吸水明胶片、吸收性明胶海绵、锌明胶、高岭土、羊毛脂、无水羊毛脂、矿物油、矿物油乳剂、轻质矿物油、橄榄油、花生油、凡士林、硅酮、水胶体和类似物。

在本发明的成分中最好包含的保护剂是镇痛剂。镇痛剂是主要用于缓解刺激的保护剂，尤其是粘膜或破损组织。它们通常在易于覆盖相关部位，可能属于药物的粘性制剂中施用于体表。一些化学物质具备镇痛特性。这类物质包括藻酸盐、粘液、树胶、糊精、淀粉、某些糖和聚合多元醇。其他此类物质包括***胶、琼脂、安息香、卡波姆胶、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、丙二醇、藻酸钠、黄芪胶及类似物。

“润肤剂”通常是温和、脂肪或油质材料，可以施用于局部，尤其是在皮肤上。润肤剂会提高组织的含水率，从而促使皮肤软化而且更加柔软。通过利用封闭型不溶于水的屏障避免水分损失，使用湿润剂提高皮肤的持水能力，或者改变最外层皮肤，即角质层的剥落情况可以提高皮肤含水率。有效的润肤剂包括羊毛脂、鲸蜡、矿物油、石蜡、矿脂、白色软膏、白凡士林、黄色软膏。同时还包括植物油、蜡、鲸蜡醇、甘油、亲水石蜡油、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻醇和油醇。

“收敛剂”是局部施用的，通常是蛋白质沉淀剂，它的细胞透性非常低，基本上仅限于细胞表面和胞间隙。收敛作用是与组织的收缩和起皱以及漂白相伴的。收敛剂在治疗上被用于通过凝血来抑制出血，加快治愈，强韧肌肤或减少出汗。收敛剂的主要成分是铝盐、锌盐、锰盐、铁盐或铋盐。

“刺激剂”是局部作用于皮肤，基于刺激浓度，引发充血、发炎和干燥的一种材料。刺激剂包括，但不限于乙醇、芳香氨醑、安息酊、樟脑、辣椒和煤焦油提取物。刺激剂最好还是发红剂。本文使用的“发红剂”是指引发充血的药剂，其中充血是指身体某个部分或器官的血量增加。发红剂引发的红化作用是由于受伤部位的循环增加造成的，常伴随着舒适、温暖、瘙痒和过敏的感觉。

“角质分离剂”(剥离剂)的作用是去除外层角质。这对于角质化的部位特别有效。角质分离剂包括过氧化苯甲酰、氟尿嘧啶、间苯二酚、水杨酸、维甲酸及类似物。

本发明的背景下可以使用的防晒剂的典型实例包括，但不限于，对氨基苯甲酸及其盐类和衍生物(乙基、异丁基、甘油酯；对二甲基氨基苯甲酸)；邻氨基苯甲酸盐(即邻氨基苯甲酸盐；甲基、薄荷基、苯基、苯甲基、苯乙基、里哪基、松油基和环己烯基酯)；水杨酸盐(戊基、苯基、辛基、苯甲基、薄荷基、甘油基和二丙二醇酯)；肉桂酸衍生物(薄荷基和苯甲基酯、a-苯基肉桂腈；丁肉桂酰丙酮酸)；二羟基肉桂酸衍生物(伞形酮、甲基伞形酮、甲基乙酰基-伞形酮)；三羟基-肉桂酸衍生物(七叶亭、甲基七叶亭、瑞香素和葡萄糖苷、七叶苷和瑞香苷)；烃类(二苯基丁二烯、二苯乙烯)；二苯甲基丙酮和苯甲基乙酰苯；萘酚磺酸盐(2-萘酚-3,6-二磺酸以及2-萘酚-6,8-二磺酸的钠盐)；二-羟基萘酸及其盐类；邻和对羟基二苯基二磺酸盐；香豆素衍生物(7-羟基、7-甲基、3-苯基)；二唑(2-乙酰基-3-溴吲唑、苯基苯并恶唑、甲基萘恶唑、各种芳基苯并噻唑)；奎宁盐(硫酸氢盐、硫酸盐、氯化物、油酸酯和单宁酸盐)；喹啉衍生物(8-羟基喹啉盐，2-苯基喹啉)；羟基-或甲氧基取代的苯甲酮；尿酸和紫尿酸；鞣酸及其衍生物(如六***)；(丁基卡波姆)(6-丙基胡椒基)醚；氢醌；苯甲酮(苯酚、磺异苯酮、二羟苯腙、苯酰间苯二酚、2,2',4,4'-四羟基苯甲酮,2,2'-二羟基-4,4'-二甲氧基苯甲酮，氧苯酮；4-异丙基二苯甲酰甲烷；丁基甲氧基二苯甲酰甲烷；依托立林；奥克立林；[3-(4-甲基苄亚基樟脑)和4-异丙基-二-甲基苯基酮及其任何组合。

本文使用的“抗生素”一词的含义是任何一组能够抑制细菌和其他微生物的生长或灭菌的化学物质，主要用于治疗传染病。抗生素的实例包括，但不限于盘尼西林G；甲氧西林；萘夫西林；苯唑西林；邻氯青霉素；双氯青霉素；氨苄青霉素；阿莫西林；羟基噻吩青霉素；羧苄青霉素；美洛西林；阿洛西林；哌拉西林；亚胺培南；氨曲南；先锋霉素；头孢克洛；头孢西丁；头孢呋辛；头孢尼西；先锋美他醇；头孢替坦；头孢丙烯；氯碳头孢；头孢他美；头孢哌酮；头孢噻；头孢唑肟；头孢曲松钠；头孢他啶；头孢吡肟；头孢克肟；头孢泊肟；头孢磺啶；氟罗沙星；苯啶酸；诺氟沙星；环丙沙星；氧氟沙星；伊诺沙星；罗美沙星；西诺沙星；强力霉素；米诺环素；四环素；阿米卡星；庆大霉素；卡那霉素；奈替米星；妥布霉素；链霉素；阿奇霉素；克拉霉素；红霉素；依托红霉素；琥乙红霉素；葡庚糖酸红霉素；乳糖酸红霉素；硬脂酸红霉素；万古霉素；替考拉宁；氯霉素；克林霉素；甲氧苄氨嘧啶；磺胺甲恶唑；呋喃妥英；利福平；莫匹罗星；甲硝哒唑；头孢氨苄；罗红霉素；阿莫西林克拉维酸；盘尼西林和他唑巴坦的组合；以及它们的各种盐、酸、碱以及其他衍生物。抗菌抗生素包括，但不限于，盘尼西林、头孢菌素、碳头孢烯、头霉素、碳青霉烯、单菌霉素、氨基糖苷类、糖肽、喹诺酮、四环素、大环内酯物和氟喹诺酮。

本文使用的“抗真菌剂”一词的含义是能够抑制真菌生长或杀灭真菌的任何一组化学物质。抗真菌剂包括但不限于两性霉素B，杀念珠菌素，制皮菌素，菲律宾菌素，制霉色基素，曲古霉素，哈霉素，光明霉素，美帕曲星，游霉素，制霉菌素，培西洛星，真菌霉素，重氮丝氨酸，灰黄霉素，寡霉素，新霉素，吡咯尼群，癣可宁，杀结核菌素，绿胶霉素，布特萘芬，萘替芬，特比萘芬，联苯苄唑，布康唑，氯登妥因，氯苄达唑，氯康唑，克霉唑，益康唑，恩康唑，芬替康唑，氟曲马唑，异康唑，酮康唑，拉诺康唑，咪康唑，奥莫康唑，奥昔康唑，舍他康唑，硫康唑，噻康唑，托西拉酯，托林达酯，托萘酯，氟康唑，伊曲康唑，沙康唑，特康唑，吖啶锁辛，阿莫罗芬，苯柳胺酯，溴柳氯苯胺，丁氯柳胺，钙，丙酸，氯苯甘醚，环吡酮，氯羟喹啉，科帕腊分纳特，地马唑，依沙酰胺，氟胞嘧啶，哈利他唑，海克替啶，氯氟卡班，硝呋太尔，碘化钾，丙酸，羟基吡啶硫酮，水杨酰苯胺，丙酸钠，舒苯汀，替诺尼唑，三醋酸甘油酯，苄硫噻二嗪乙酸，十一碳烯酸，丙酸锌。

本文使用的“抗病毒剂”一词的含义是能够抑制病毒的复制或杀灭病毒的任何一组化学物质，主要用于病毒性疾病的治疗。抗病毒剂包括，但不限于阿昔洛韦，西多福韦，阿糖孢苷，双脱氧腺甘酸，地达诺新，依度尿苷，泛昔洛韦，氟尿苷，更昔洛韦，碘苷，异丙肌苷，拉米夫定，甲氨去氧尿苷，喷昔洛韦，索利夫定，司他夫啶，三氟尿苷，发昔洛韦，阿糖腺苷，扎西他滨，齐多夫定，乙酰吗喃，乙酰亮氨酸，金刚烷胺，脒霉素，地拉夫定，膦甲酸，茚地那韦，干扰素α，干扰素β，干扰素γ，乙氧二羟丁酮，溶解酵素，甲吲噻腙，吗啉胍，奈韦拉平，足叶草毒素，病毒唑，金刚烷乙胺，利托那韦2，沙奎那韦，司他秦多，葡支青霉菌素，醋胺金刚烷，齐多夫定，联苯酰胺苯酸。

本文使用的“抗原虫剂”一词的含义是能够抑制原生动物的生长或杀灭原生动物的任何一组化学物质，主要用于治疗原生动物疾病。抗原虫剂的实例包括，但不限于乙嘧啶(达拉匹林^TM)磺胺嘧啶和甲酰四氢叶酸。

“麻醉剂”是指会导致减少或丧失知觉的药剂。适用于本发明背景的***的非限制性实例包括药物学上可接受的利多卡因、布比卡因、氯普鲁卡因、地布卡因、依替卡因、马比佛卡因、丁卡因、达克罗宁、海克卡因、普鲁卡因、***、***、丙吗卡因和苯酚的盐。

本文使用的“甾体消炎药”是指含有一个17-碳4-环体系的众多化合物中的任何一种，其中包括甾醇、各种激素(作为同化性类固醇)和糖苷。甾体消炎药的典型实例包括，但不限于，皮质类固醇,比如氢化可的松、羟基去炎松、α-甲基***、磷酸***、二丙酸氯地米松、氯倍他索戊酸酯、地索奈德、去羟米松、醋酸去氧皮质酮、***、双氯松、双醋二氟松、戊酸双氟可龙、氟氢缩松、氟氯奈德、氟氢可的松、匹伐酸氟美他松、肤轻松醋酸酯、氟轻松醋酸酯、氟可丁酯、氟可龙、氟泼尼定(氟甲叉龙)醋酸酯、氟氢缩松、哈西奈德、醋酸氢化可的松、氢化可的松丁酸酯、甲基***龙、曲安奈德、可的松、可托多松、氟塞耐德、氟氢可的松、双醋二氟松、氟氢缩松、氟氢可的松、双醋二氟松、安奈德、甲羟松、安西法尔、安西非特、倍他米松及其酯类的平衡、氯***、醋酸氯***、氯可托龙、地西龙、双氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、氟尼缩松、氟米龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可松氨酯、甲***、帕拉米松、***龙、强的松、二丙酸倍氯米松、去炎松及其混合物。

“非甾体消炎剂”是指作用类似于阿司匹林的一大组药剂，包括布洛芬(艾德维尔)^TM、甲氧萘丙酸钠(萘普生)^TM以及对乙酰氨基酚(泰勒诺)^TM。本发明背景下可以使用的非甾体消炎剂的其他实例包括，但不限于，昔康，比如吡罗昔康、伊索昔康、提诺昔康、舒多昔康和CP-14,304；双水杨酯、贝诺酯、三水杨酸胆碱镁、乙酰水杨酸、丙磺舒、二氟尼柳和芬度柳；乙酸衍生物，如双氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、佐美酸、环氯弗酸、二氢二苯噁庚英、联苯乙酸和酮咯酸；酚那酯，如甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和托芬那酸；丙酸衍生物，如布洛芬、萘普生、苯恶洛芬、氟比洛芬、酪洛芬、非诺洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡洛布洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫恶洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和噻洛芬；吡唑，如保泰松、羟基保泰松、非普拉宗、阿扎丙宗和曲保松。也可以使用这些非甾体消炎剂的混合物，以及这些药剂在皮肤病学上可接受的盐和酯。举例来说，氯芬那酸的一种衍生物，依托芬那酯局部施用特别有效。

本文使用的“止痒剂”是指可以减轻、消除或防止瘙痒的那些物质。合适的止痒剂包括，但不限于在药物学上可以接受的甲地嗪和阿利马嗪的盐。

本文使用的“抗氧化剂”是指抑制氧化或由氧气或过氧化物推动的反应。在本发明的背景下可以使用的抗氧化剂的非限制性实例包括抗坏血酸(维生素C)和它的盐、脂肪酸的抗坏血酸酯、抗坏血酸衍生物(如磷酸抗坏血酸酯镁盐、磷酸抗坏血酸酯钠盐、抗坏血酸山梨酸酯)、生育酚(维生素E)、生育酚山梨酸酯、生育酚醋酸酯、其他生育酚的酯类、丁羟苯甲酸及其盐类、6-羟基-2,5,7,8-四甲基色烷-2-羧酸(销售商标名Trolox^TM)、没食子酸及其烷基酯、特别是没食子酸丙酯、尿酸及其盐类和烷基酯、山梨酸及其盐类、硫辛酸、胺(如N,N-二乙羟基胺、氨基胍)、巯基化合物(如谷胱甘肽)、二羟基富马酸及其盐类、甘氨酸吡酮酯、精氨酸吡酮酯、去甲二氢愈创木酸、生物类黄酮、姜黄素、赖氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、过氧化物歧化酶、水飞蓟素、茶叶提取物、葡萄皮/籽提取物、黑色素和迷迭香萃取物。

本文使用的“抗组胺剂”是指对抗体内组胺，用于治疗过敏反应的各种化合物。本发明背景下可以使用的抗组胺剂的非限制性实例包括扑尔敏、溴苯那敏、右旋氯苯吡胺、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、异丙嗪、哌嗪、哌啶、阿司咪唑、氯雷他定和特非那定。

本发明中可以使用的清洁剂包括基于表面活性剂的清洁剂，其中的实例列举在上文中。也可以使用该领域技术人员所熟知的其他非表面活性剂型清洁剂。

本发明的局部成分可以施用于局部皮肤、粘膜、头发或哺乳动物的毛发，可以是任何形式的，包括溶液、油、乳霜、油膏、凝胶、乳液、洗发水、乳状物、清洁剂、保湿剂、喷雾和类似物。

在另一个实施例中，季铵化壳聚糖衍生物和两性表面活性剂的组成、载体以及可供选择的其他活性成分构成了包含溶液、乳剂或胶体悬浮剂的成分。

在一些实施例中，季铵化壳聚糖衍生物和两性表面活性剂的组成、一种药用或化妆品用载体以及可供选择的一种或多种活性成分是以药用洗发水的形式存在的。

药用洗发水的制备方法可以是将一种溶质或溶解物质(如本发明的季铵化壳聚糖衍生物和两性表面活性剂，以及可供选择的一种或多种活性成分)均匀混合在一种溶剂载体，如水或有机溶剂中(例如乙醇或异丙醇、丙酮)。

使用季铵化壳聚糖衍生物和两性表面活性剂的本发明的其他成分可以采用该领域的已知技术轻松制备，相关描述参见由宾夕法尼亚州伊斯顿Mack出版公司出版的雷明顿药物科学，第18版或第19版。

依据本发明的另一个方面，提供了上文所描述的创新成分的制备方法。该工艺通常包括将至少一种季铵化壳聚糖衍生物和至少一种两性表面活性剂，如上所述，与药物、化妆品或药妆可以接受的载体混合。在成分中存在其他活性成分的情况(详见上文)下，该工艺包括将这些成分与活性成分和载体一起混合。本发明的工艺中所采用的混合技术可能涉及任何一种配制局部成分的已知技术。本发明的工艺中可以采用的各种示范性的配方技术，举例来说，可以参见哈利化妆品学，第七版(由JBWilkinson和RJMoore编辑，朗曼科技，1982)中的描述。

依据本发明的另一个方面，提供了治疗和/或预防与上皮组织，尤其是与细菌皮肤感染相关的医疗、化妆和/或药妆状况的一种方法。该方法是通过以从药物学、化妆或药妆角度来看的有效数量，在动物的上皮表面上，局部施用上文所述的本发明的成分来发挥功效的。

“局部”一词是指将发明的成分施用在用药点处或就在其下方。

“局部施用”这个短语描述了在一处或多处表面，包括上皮表面的使用。“局部施用”是指直接施用在受影响的表面区域。该成分的施用方式有液体的倾倒、滴加或喷涂；药膏、乳液、乳霜、凝胶或类似物的涂抹；粉末的喷撒；液体或气雾剂成分的喷雾；或者通过任何其他合适的方式。

本文使用的“从药物学角度来看的有效数量”“从化妆品角度来看的有效数量”或“从药妆角度来看的有效数量是指向哺乳动物施用后能产生治疗或有益作用的本发明任何成分的数量。药物、药妆或化妆功效能够医治、尽可能减少、预防或缓解细菌感染，改善外表，进行美化(如滋润皮肤)，或者可能具备任何其他药物、药妆或化妆品的有益功效。所选择的本发明成分的浓度足以发挥其药物、药妆或化妆品功效，但浓度要足够低，以避免在熟练技工掌握的范围和合理判断的范围内的明显副作用。该成分的有效数量可能随着所治疗的特定上皮组织、所治疗的生物对象的年龄和身体状况、症状的严重程度、治疗的持续时间、同期疗法的性质、使用的具体化合物、成分或其他活性成分，利用的特定载体和类似因素而有所改变。

熟练技工能够通过确定单位剂量，判定发明成分的药物学有效数量。本文使用的“单位剂量”是指产生50％最大功效响应所需的本发明成分的数量(即ED₅₀)。可以根据通过体外或动物模型实验***获得的剂量-响应曲线的外推来评估单位剂量。

根据本发明的这一方面，本发明的成分最好根据需要局部施用。在另一个优选的实施例中，本发明成分每天局部施用一到四次，最好每天两次(例如，一早一晚)。本发明成分的局部施用最好持续进行1到30天的时间，更理想的情况是大约十四天时间。一些症状可能要求局部施用不确定的时间长度。

本发明所提供的方法使成分如上文所述局部接触曾接触过细菌的皮肤、粘膜、头发或动物毛皮。

“细菌”的含义是通常通过细胞***繁殖的单细胞原核微生物。

“细菌感染”的含义是宿主哺乳动物被细菌侵入。举例来说，感染可能包括正常存在于动物体内或体表的细菌的过度生长或动物体内或体表通常不存在的细菌的生长。一般而言，细菌感染可能是菌群的存在对宿主哺乳动物构成损伤的任何情况。因此在哺乳动物的体内或体表存在过量的菌群，或菌群对哺乳动物的细胞或其他组织构成损伤的情况下，哺乳动物会遭受细菌感染之苦。

以下实例描述了示例的技术和示例的结果，作为本发明的例证，并不应认为是限制性的。

实例1抗菌成分的MlC ₉₀ 测定

1％w/v(～10,000ppm)的季铵化壳聚糖衍生物(DMDC-Q-g-EM)与椰油酰两性基二乙酸二钠(DCC)(在水溶液中浓度在5％和25％之间)以生成试验性抗菌成分，随后通过MIC₉₀测定的方式进行验证。

简单来说，在培养基中接种细菌细胞(MH肉汤)，让其生长一夜。将细菌悬浮液涂布在琼脂板上，形成分散的菌落。随后通过在MH肉汤中接种提纯的细菌从单个聚落开始培养，并在37℃下生长一夜以达到对数生长中期，随后稀释到10⁴到10⁵CFUml^-1。

随后将抗菌成分溶解在预期浓度的MH肉汤中。在96孔微型板上制作100μl产品溶液在MH肉汤中的二倍稀释系列，从1号到10号。11号和12号孔用作阴性/阳性对照。阳性对照不含产品，而阴性对照不含细菌接种体。将细菌悬浮液稀释到10⁴-10⁵CFUml^-1。将100μl的细菌悬浮液加入1-10号孔以及阳性对照孔，而将100μl的无菌MH肉汤加入阴性对照孔。将孔板在37℃下培养24小时或其他预期的时间。

使用酶标仪或肉眼观察微孔板中细菌的生长。用酶标仪(BIO-RAD,美国)测定600nm处的吸光度。测定MIC作为抑制超过90％的细菌生长的最低浓度。

表1给出了抗菌成分对金黄色葡萄球菌ATCC6538和大肠杆菌ATCC8939的抗菌效果。可以看出将4％w/v的季铵化壳聚糖衍生物与椰油酰两性基二乙酸二钠(检测抗菌成分)结合时，MIC₉₀值明显提高。

表1：MIC ₉₀ 值汇总表

对4％w/v季铵化壳聚糖衍生物和椰油酰两性基二乙酸二钠(检测抗菌成分)的结合，针对犬脓皮病病因的野生菌株，即伪中间葡萄球菌(80％的案例)和金黄色葡萄球菌(15％的案例)进行检测。更重要的伪中间葡萄球菌菌株观察到MIC₉₀值进一步的提高，证明了向4％w/v季铵化壳聚糖衍生物中添加椰油酰两性基二乙酸二钠的增效作用。

表2：MIC ₉₀ 值汇总表

犬脓皮病的病因

MIC90值，单位：μg/ml

伪中间葡萄球菌AB7	20
		伪中间葡萄球菌AC19	2016 -->
伪中间葡萄球菌AC3	20
		金黄色葡萄球菌SCKA1	40
金黄色葡萄球菌SCKA2	40
		金黄色葡萄球菌AT29	40

针对4％w/v季铵化壳聚糖衍生物与椰油酰两性基二乙酸二钠(检测抗菌成分)的结合，对患有犬脓皮病的6只狗的皮肤的微生物群落(主要是伪中间葡萄球菌)进行进一步检测。所得结果证明所有6只狗的微生物群落平均减少了50倍以上：

表3：皮肤细菌量的汇总表(INLOG _10- )

治疗后的天数	1号狗	2号狗	3号狗	4号狗	5号狗	6号狗
							第0天	4.42	4.37	2.84	3.25	4.13	4.18
第8天	3.69	3.88	2.08	2.00	2.04	3.94

实例2大鼠急性口服毒性

采用的程序来自于OECD化学品检测指导方针，急性口服毒性-性毒性分类方法423。

对于使用检测抗菌成分的水溶液进行检测的每组动物，程序如下：

1.取得三只健康的雌性未生育和未怀孕的威斯塔(WI)鼠，6-7周大，使其适应新加坡国家学院实验室动物毒性研究的环境至少5天。所有三只动物在一个独立通风笼(IVC)中一起关在笼子里。室温保持在22-26℃，湿度保持在40-70％，12小时光照和12小时黑暗周期。饲喂针对受过辐射的啮齿动物的标准实验室饲料。通过经过高压灭菌的水瓶任意提供饮用水。在口服检测物质之前，将饲料保留过夜(但水不用)。在给药之前记录体重。

2.对每组3只雌鼠进行单一口服填喂，喂食检测抗菌成分，喂食剂量相当于每只鼠50mg/kg、150mg/kg和300mg/kg。喂食量不超过每只鼠1ml/100g体重，并尽可能保持不变。

3.喂食检测物质后，再停喂食物(但水不用)3-4小时。

4.在给药后的前30分钟内至少观察一次所有动物，然后在头24个小时定期观察，特别注意头四个小时。此后，对动物每天进行观察，共计14天，除非它们动物需要退出研究，出于动物福利原因需要将其人道杀死，或者发现动物死亡。

5.服食检测物质前不久测定每只鼠的体重，此后至少每周称重一次。在研究结束时对所有存活的动物进行称重、人道安乐死和尸体剖验。

结果：

1.死亡率：各组未观察到死亡，包括给药剂量为300mg/kg的后续组的3只老鼠。

2.物理观察：所有老鼠此后表现正常直至实施安乐死。在此期间未观察到不良的临床症状。

3.尸体剖验：通过吸入过量CO实施安乐死。所有老鼠在大体病理方面未观察到明显病变。

结论：根据本方法无法精确测定针对本检测抗菌成分的老鼠LD₅₀，但认为LD₅₀大于300mg/kg体重。

Claims (19)

1.一种局部抗菌成分，包含季铵化壳聚糖衍生物，该衍生物含有可聚合的有机部分和两性表面活性剂。

2.一种局部抗菌成分，其本质上是由季铵化壳聚糖衍生物构成的，该衍生物中含有可聚合的有机部分和两性表面活性剂。

3.一种局部抗菌成分，包含季铵化壳聚糖衍生物，该衍生物含有可聚合的有机部分和两性表面活性剂，用作治疗哺乳动物皮肤感染的药物。

4.一种局部抗菌成分，包含季铵化壳聚糖衍生物，该衍生物含有可聚合的有机部分和两性表面活性剂，在药用洗发水的制造中用于治疗细菌皮肤感染。

5.根据权利要求1到4中任一项所述的局部抗菌成分，其进一步包含由保湿剂、湿润剂、pH值调节剂、除臭剂、香料、护发素、螯合剂、防腐剂、乳化剂、增稠剂、增溶剂、缓冲剂、络合剂、抗氧化剂、稳定剂、渗透促进剂、抗刺激剂、着色剂和除两性表面活性剂以外的其他表面活性剂组成的基团中选择的载体。

6.根据权利要求1到5中任一项所述的局部抗菌成分，其中在所述成分中采用的所述季铵化壳聚糖衍生物的浓度在大约2％w/v和4％w/v之间。

7.根据权利要求1到6中任一项所述的局部抗菌成分，其进一步包含从由保护剂、润肤剂、收敛剂、刺激剂、角质软化剂、防晒剂、抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原虫剂、麻醉剂、甾体消炎剂、非甾体消炎剂、止痒剂、抗氧化剂、化学治疗剂、抗组胺剂和清洁剂组成的基团中选择的药剂。

8.根据权利要求1到7中任一项所述的局部抗菌成分，其中局部抗菌成分能有效治疗细菌感染。

9.根据权利要求8所述的局部抗菌成分，其中细菌感染是由嗜碱芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌、短芽孢杆菌、环状芽孢杆菌、克劳氏芽孢杆菌、凝结芽孢杆菌、灿烂芽孢杆菌、迟缓芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、嗜热脂肪芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、苏云金芽孢杆菌、棒状杆菌属、变铅青链霉菌、鼠灰链霉菌、酿脓链球菌、间擦疹链球菌、海豚链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、中间葡萄球菌、伪中间葡萄球菌、表皮葡萄球菌、屎肠球菌、伤寒沙门氏菌、大肠杆菌、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟氏菌、淋病奈瑟氏菌和绿脓杆菌中的一种或多种所造成的。

10.根据权利要求9所述的局部抗菌成分，其中细菌感染是由金黄色葡萄球菌或伪中间葡萄球菌造成的。

11.根据权利要求9所述的局部抗菌成分，其中细菌感染是由大肠杆菌造成的。

12.根据权利要求5到11中任一项所述的局部抗菌成分，其中螯合剂是从由乳酸、酒石酸、己二酸、琥珀酸、柠檬酸、抗坏血酸、扁桃酸、乙酸、山梨酸、酸式焦磷酸钠、酸钠六偏磷酸盐和乙二胺四乙酸及其盐类组成的基团中选出的。

13.根据权利要求5到12中任一项所述的局部抗菌成分，其中稳定剂是从由单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、三乙醇胺、乙醇、聚山梨醇酯20、鲸蜡醇、硬脂醇、西曲溴铵、柠檬酸、环甲硅油、二甲聚硅氧烷、鲸蜡醇聚醚20、鲸蜡硬脂醇聚醚20、混合辛癸酸甘油单酯、PEG40聚羟基硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸溶液、甘油硬脂酸酯、黄原胶、香叶油、薰衣草油、桉油、茶树油、柠檬油、茴香油、鲸蜡醇磷酸酯DEA盐、硬脂酸钠、硬脂酸钾、羊毛醇、硬脂酸辛酯、巴西棕榈蜡、地蜡、卡波姆胶、苯氧乙醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及其混合物组成的基团中选出的。

14.形成包含含有可聚合有机部分和两性表面活性剂的季铵化壳聚糖衍生物的局部抗菌成分的方法包含将至少一种含有可聚合有机部分的季铵化壳聚糖衍生物与至少一种两性表面活性剂混合的步骤。

15.治疗哺乳动物的皮肤感染的方法包含依据权利要求1到12中的任何一条，向所述皮肤局部施用有效数量的局部成分的步骤。

16.治疗和预防哺乳动物的细菌皮肤感染的方法包含依据权利要求1到12中的任何一条，向所述哺乳动物施用局部成分的步骤。

17.根据权利要求15或16的一种方法，其中所述局部抗菌成分被施用于所述哺乳动物受感染的皮肤。

18.包含含有可聚合有机部分和一种消炎剂的季铵化壳聚糖衍生物的一种消炎成分。

19.根据权利要求16所述的一种消炎成分，其中消炎剂属于双萜类。