CN105407923A - 伏拉塞替与阿扎胞苷组合用于急性骨髓性白血病和骨髓增生异常综合征的治疗ii - Google Patents

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Abstract

本发明涉及伏拉塞替(Volasertib)或其盐或其水合物与阿扎胞苷(Azacitidine)或其盐或其水合物组合用于治疗罹患急性骨髓性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)的患者的用途。

Description

伏拉塞替与阿扎胞苷组合用于急性骨髓性白血病和骨髓增生异常综合征的治疗II
技术领域
本发明涉及伏拉塞替(Volasertib)或其药学上可接受的盐或其水合物与阿扎胞苷(Azacitidine)或其药学上可接受的盐或其水合物组合用于治疗罹患急性骨髓性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)的患者的用途。
背景技术
急性骨髓性白血病(Acutemyeloidleukemia，AML)，也称为急性髓细胞白血病(acutemyelogenousleukemia)，是一种血细胞的骨髓系癌症，其特征为骨髓中积累的异常白细胞的快速生长，并干扰正常血细胞的产生。作为一种急性白血病，AML进展迅速，并且如果不治疗的话，在数周或数月内是典型致死性的。AML是成年人白血病(尤其是老年人)的最普遍形式，并且在男性中比女性中稍微更加常见。在美国估计有30,000例患病量，而在欧洲有47,000例。
AML的发病率随年龄而增加，其被诊断出时的中位年龄为67岁。2013年AML的CAGR的全球发病率为1.4％。老龄化的人口以及治疗相关的AML在癌症幸存者中增加的发病率(目前占了所有AML病例中的10-20％)，被预计是AML发病率的推动因素。此外，在AML的发病率中有地理性变化。在成人中，在北美、欧洲和大洋洲中发现了最高的比率，而成年AML在亚洲和拉丁美洲中较少见。
AML占所有癌症死亡的约1.2％。AML的五年生存率低，是由治疗失败和患者复发所驱动的。<65岁的患者中五年生存率是34.4％，>65岁的患者则仅为5％。
骨髓系肿瘤和急性白血病的WHO分类是AML分类的当前标准，其将遗传异常整合进入AML诊断的诊断算法。分类是通过在光学显微镜下检查恶性细胞的外观以及通过用细胞遗传学和分子遗传学来表征潜在的染色体异常或遗传改变来进行的。亚型影响预后、治疗响应和治疗决定。
骨髓增生异常综合征(MDS)是克隆性造血干细胞疾病，其特征为无效造血、外周血细胞减少、和发展为急性骨髓性白血病(AML)的趋势增加。年龄标化的MDS发病率为每100,000人3.3例，而这个比率似乎在增加。MDS主要是较年长的成人的疾病，患MDS的患者的中位年龄为约70岁。这个患者群体经常受到其他共病状况的影响，这通常影响到治疗决定。MDS的治疗基于预测生存期和进展为AML的预后因素。目前，患MDS的患者的治疗是由国际预后评分***(InternationalPrognosticScoringSystem，IPSS)来指导的。基于血细胞减少的数量、骨髓原始细胞(bonemarrowblasts)的百分比、和核型，这个***将患者分成4组：低风险、中级-1风险、中级-2风险和高风险。低风险和中级-1风险通常归为一组作为较低风险的疾病，而中级-2风险和高风险归为一组作为较高风险的疾病。较高风险MDS患者的生存期与较低风险患者的生存期显著不同。在没有干预的情况下，较高风险患者的中位生存期接近12个月。较低风险患者的生存期相差较大，范围从数月(不良预后，较低风险疾病)至超过十年。因此，较低风险疾病相较于较高风险疾病，其治疗目标是不同的。尽管在较低风险MDS中，其目标是减轻症状、控制血细胞减少、并将输血(例如红细胞生成刺激剂(ESA)和生长因子(GF))的需求降到最小，但在较高风险MDS中，使用的是疾病改善疗法，其针对的是减缓向AML的进展以及提高生存期。这些疾病改善疗法包括低甲基化剂(HMA，例如阿扎胞苷)、强化化疗、和异体干细胞移植(SCT)，而SCT是目前仅有的已知治疗形式。尽管有这些替代疗法，但患较高风险MDS的患者的预后仍然很差，这是由于基于标准化疗的疗法令人失望的活性(尤其是患有治疗相关MDS的那些人)、对HMA的响应的最终丧失、以及对较年轻患者的合适输血者的异体SCT的限制。
较高风险患者的治疗取决于是否认为他们是强化治疗(例如异体SCT或强化化疗)的候选者。与此决定相关的临床特征包括患者的年龄、体能状态、共病、患者的偏好以及合适输血者和护理者的可得性。能使用异体SCT的患者限制在约8％的MDS患者，这是由于高龄、伴随的共病和/或输血者的可得性造成的。对于不是高强度治疗的候选者的较高风险患者来说，认为使用HMA是标准疗护。
通过用与其他化合物的组合治疗和/或改进剂量方案能够提高化疗剂的功效。即便已经提出了组合几种治疗剂或改进剂量方案的观念，但依然存在对于癌症疾病治疗的有效的新治疗观念的需求，这些观念显示出相对于标准治疗的优势。
伏拉塞替是一种高度强效和选择性的丝氨酸-苏氨酸Polo样激酶1(Plk1)抑制剂，是一种细胞周期进程的关键调节因子。伏拉塞替是具有独特药代动力学(PK)特性的第二代二氢喋啶酮(dihydropteridinone)衍生物。本发明潜在要解决的问题是开发组合治疗法和改进剂量方案，所述剂量方案用于伏拉塞替和阿扎胞苷在AML或MDS中的组合治疗，其活性最大而毒性有限。
已知伏拉塞替(I)为化合物N-[反式-4-[4-(环丙基甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[(7R)-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺]，
该化合物在WO04/076454中公开。进一步地，其三盐酸盐形式和水合物从WO07/090844已知。它们具有的特性使这些形式特别适于制药用途。上述专利申请进一步公开了这种化合物或其单乙磺酸盐在制备特别用于特征为过度或异常细胞增殖的疾病的治疗的药物组合物中的用途。
文献WO2006/018182公开了用于治疗涉及细胞增殖的疾病的其他组合物。
阿扎胞苷是一种低甲基化剂，其抑制DNA甲基转移酶，其知名的商品例如是商品名Vidaza。在对既往治疗过或未治疗过的年轻成人和较年长的AML患者的治疗中，已经研究了阿扎胞苷。
发明概述
在动物实验中已经发现，与两种化合物的单独治疗相比，用伏拉塞替和阿扎胞苷对癌症的治疗具有协同效力的属性(例如减少的肿瘤生长和有益副作用的属性)。
因此，本发明的第一目标涉及药物组合物，其包含伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)和阿扎胞苷(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)，所述药物组合物用于同时、分开、或依次使用活性成分。
本发明的另一个目标涉及试剂盒，其包括：包含伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)的一种药物组合物，和包含阿扎胞苷(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)的另一种药物组合物。
本发明的另一个目标涉及药物试剂盒，其包含含有有效量的伏拉塞替的第一隔室和含有有效量的阿扎胞苷的第二隔室，所述药物试剂盒还任选地具有用于对罹患AML或MDS的患者施用两种活性成分的说明，其中根据所述说明，伏拉塞替(在一个实施方案中为250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg，在另一个实施方案中为300mg或350mg)和阿扎胞苷(在一个实施方案中为50至100mg/m2体表面积(BSA)，在另一个实施方案中为75mg/m2体表面积)是根据下文所述的剂量方案来施用的。
本发明的另一个目标涉及伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)用于治疗AML或MDS的用途，其特征为所述伏拉塞替与阿扎胞苷组合施用，所述阿扎胞苷任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式，其中两种活性成分可以同时施用、分开施用、或是依次施用。
本发明的另一个目标涉及阿扎胞苷(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)用于治疗AML或MDS的用途，其特征为所述阿扎胞苷与伏拉塞替组合施用，所述伏拉塞替任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式，其中两种活性成分可以同时施用、分开施用、或是依次施用。
本发明的另一个目标涉及伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)用于治疗AML或MDS的用途，其特征为所述伏拉塞替与阿扎胞苷(所述阿扎胞苷任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)根据包含如下步骤或由如下步骤组成的剂量方案(I)对罹患AML或MDS的患者进行组合施用：
a)在4周治疗周期期间的最少1天、优选2天，施用有效量的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或其水合物，和
b)在所述4周治疗周期的至少1天施用有效量的阿扎胞苷。
本发明的另一个目标涉及伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)用于治疗AML或MDS的用途(剂量方案(II))，其特征为所述伏拉塞替与阿扎胞苷(所述阿扎胞苷任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)根据剂量方案(I)组合施用，其中在4周治疗周期期间的第1天和在第7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天中的一天施用伏拉塞替或其药学上可接受的盐或其水合物。优选地，在施用的两天都以相等剂量施用伏拉塞替。
本发明的另一个目标涉及伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)用于治疗AML或MDS的用途(剂量方案(III))，其特征为所述伏拉塞替与阿扎胞苷(所述阿扎胞苷任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)根据上述剂量方案之一(剂量方案(I)或(II))组合施用，其中在施用的每天中，施用如下剂量的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或其水合物：在一个实施方案中为250至500mg，在另一个实施方案中为250mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg，而在又一个实施方案中为300mg或350mg。
本发明的另一个目标涉及伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)用于治疗AML或MDS的用途(剂量方案(IV))，其特征为所述伏拉塞替与阿扎胞苷(所述阿扎胞苷任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)根据上述剂量方案之一(剂量方案(I)、(II)或(III))组合施用，其中阿扎胞苷在所述4周治疗周期期间的5天施用，优选为从第1至5天施用。
本发明的另一个目标涉及伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)用于治疗AML或MDS的用途(剂量方案(V))，其特征为所述伏拉塞替与阿扎胞苷(所述阿扎胞苷任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)根据上述剂量方案之一(剂量方案(I)、(II)或(III))组合施用，其中阿扎胞苷在所述4周治疗周期期间的6天施用，优选为从第1至6天施用。
本发明的另一个目标涉及伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)用于治疗AML或MDS的用途(剂量方案(VI))，其特征为所述伏拉塞替与阿扎胞苷(所述阿扎胞苷任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)根据上述剂量方案之一(剂量方案(I)、(II)或(III))组合施用，其中阿扎胞苷在所述4周治疗周期期间的7天施用，优选为从第1至7天施用，或者从第1至5天或第8至9天施用。
本发明的另一个目标涉及伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)用于治疗AML或MDS的用途(剂量方案(VII))，其特征为所述伏拉塞替与阿扎胞苷(所述阿扎胞苷任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)根据上述剂量方案之一(剂量方案(I)、(II)或(III))组合施用，其中阿扎胞苷在所述4周治疗周期期间的8天施用，优选为从第1至8天施用。
本发明的另一个目标涉及伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)用于治疗AML或MDS的用途(剂量方案(VIII))，其特征为所述伏拉塞替与阿扎胞苷(所述阿扎胞苷任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)根据上述剂量方案之一(剂量方案(I)、(II)或(III))组合施用，其中阿扎胞苷在所述4周治疗周期期间的9天施用，优选为从第1至9天施用。
本发明的另一个目标涉及伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)用于治疗AML或MDS的用途(剂量方案(IX))，其特征为所述伏拉塞替与阿扎胞苷(所述阿扎胞苷任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)根据上述剂量方案之一(剂量方案(I)、(II)或(III))组合施用，其中阿扎胞苷在所述4周治疗周期期间的10天施用，优选为从第1至10天施用。
优选的是，在所述4周治疗周期期间的7天施用阿扎胞苷。
本发明的另一个目标涉及伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)用于治疗AML或MDS的用途(剂量方案(X))，特征为所述伏拉塞替与阿扎胞苷(所述阿扎胞苷任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)根据上述剂量方案之一(剂量方案(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX))组合施用，其中在施用的每天中，施用如下剂量的阿扎胞苷：在一个实施方案中为50至100mg/m2体表面积的阿扎胞苷，在另一个实施方案中为75mg/m2体表面积的阿扎胞苷。
本发明的另一个目标涉及治疗AML或MDS的方法，其特征在于根据剂量方案(I)至(X)之一来施用伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)和阿扎胞苷(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)。
本发明的另一个目标涉及伏拉塞替(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)用于制造治疗罹患AML或MDS的患者的AML或MDS的药剂的用途，其中制备所述药剂以用于根据剂量方案(I)至(X)之一进行施用。
本发明的另一个目标涉及阿扎胞苷(其任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式)用于制造治疗罹患AML或MDS的患者的AML或MDS的药剂的用途，其中制备所述药剂以用于根据剂量方案(I)至(X)之一进行施用。
本发明的另一个目标是药物组合物，其包含有效量的伏拉塞替和有效量的阿扎胞苷，其还任选地具有用于向罹患AML或MDS的患者施用两种活性成分的说明，其中根据所述说明，根据上述剂量方案(I)至(X)施用伏拉塞替。
附图说明
图1显示了来源于人AML细胞系MV4；11的裸小鼠异种移植模型中的肿瘤生长动力学。用溶媒(vehicle)或用10mg/kg伏拉塞替(BI6727)每周1次静脉注射、40mg/kg阿扎胞苷每周1次静脉注射、或伏拉塞替和阿扎胞苷的组合，来处理荷瘤小鼠3周。绘制中位肿瘤体积与时间的关系图。第1天为实验第一天，第19天为实验最后一天。认为来自该异种移植模型的效力结果对于AML以及MDS是有效的。
图2显示了来源于人AML细胞系MV4；11的裸小鼠异种移植模型中体重变化与时间的关系。用溶媒或用10mg/kg伏拉塞替每周1次静脉注射、40mg/kg阿扎胞苷每周1次静脉注射、或伏拉塞替和阿扎胞苷的组合，来处理荷瘤小鼠3周。绘制与第1天相比的中位体重变化与时间的关系图。第1天为实验第一天，第19天为实验最后一天。
图3显示了来源于人AML细胞系MV4；11的裸小鼠异种移植模型中的肿瘤生长动力学。用溶媒或用20mg/kg伏拉塞替每周1次静脉注射、40mg/kg阿扎胞苷每周1次静脉注射、或伏拉塞替和阿扎胞苷的组合，来处理荷瘤小鼠3周。绘制中位肿瘤体积与时间的关系图。第1天为实验第一天，第19天为实验最后一天。认为来自该异种移植模型的效力结果对于AML以及MDS是有效的。
图4显示了来源于人AML细胞系MV4；11的裸小鼠异种移植模型中体重变化与时间的关系。用溶媒或用20mg/kg伏拉塞替每周1次静脉注射、40mg/kg阿扎胞苷每周1次静脉注射、或伏拉塞替和阿扎胞苷的组合，来处理荷瘤小鼠3周。绘制与第1天相比的中位体重变化与时间的关系图。第1天为实验第一天，第19天为实验最后一天。
发明详述
如果在4周治疗周期期间的最少2天施用伏拉塞替，则在4周治疗周期期间的不连续的两天施用伏拉塞替。
在所述4周治疗周期期间的至少1天施用有效量的阿扎胞苷，意为在施用至少1次伏拉塞替的4周治疗周期中，也在至少1天施用阿扎胞苷。
在4周治疗周期期间的第1天和第15天施用伏拉塞替，意为对罹患AML或MDS的患者，在4周治疗周期期间，在第1天施用一剂量的伏拉塞替或其药学可接受盐或其水合物，以及在第15天施用另一剂量。
分别在4周治疗周期期间的第1至5天、第1至6天、第1至7天、第1至8天、第1至9天或第1至10天施用阿扎胞苷，意为对罹患AML或MDS的患者，在4周治疗周期期间，从第1天开始，并分别在第5天、第6天、第7天、第8天、第9天或第10天作为最后剂量日结束，每日按剂量施用阿扎胞苷或其药学可接受的盐。
因此，根据上述剂量方案之一的完整4周治疗周期可以包括如下的施用：
第1天：一剂量的伏拉塞替(例如300mg或350mg)和一剂量的阿扎胞苷(例如75mg/m2体表面积)；
第2至7天(包括端点)：每天一剂量的阿扎胞苷(例如75mg/m2体表面积)；
第8至14天(包括端点)：不施用伏拉塞替和阿扎胞苷；
第15天：一剂量的伏拉塞替(例如300或350mg)；
第16至28天(包括端点)：不施用伏拉塞替和阿扎胞苷。
只要患者适合进行重复的周期，则可以重复治疗周期，即重复直至病程中止，且直至只要患者或研究者要求治疗中止。
共同施用的说明可以呈任何适于药品的形式，例如形式为二次包装内添加至剂型的信息单(leaflet)，或是初级包装或二次包装上的压痕。
剂量/伏拉塞替：
对于静脉治疗，可以按250至500mg/施用的每日剂量对人类患者施用伏拉塞替，在另一个实施方案中每日剂量为250mg/施用、300mg/施用、350mg/施用、400mg/施用、450mg/施用或500mg/施用，在又一个实施方案中为300mg/施用或350mg/施用。例如，可以将伏拉塞替作为缓慢静脉输液在数小时内(例如约1小时、2小时、4小时、6小时、10小时、12小时或24小时，优选为约1小时或2小时)施用。
剂量/阿扎胞苷：
阿扎胞苷可以按50至100mg/m2体表面积的日总剂量每天施用1次，例如按50mg/m2体表面积、55mg/m2体表面积、60mg/m2体表面积、65mg/m2体表面积、70mg/m2体表面积、75mg/m2体表面积、80mg/m2体表面积、85mg/m2体表面积、90mg/m2体表面积、95mg/m2体表面积或100mg/m2体表面积的日总剂量每天施用1次。日总剂量还可以分为一天内摄入的2个或3个亚剂量(subdose)。优选的是，日剂量以75mg/m2体表面积的单剂量施用。
然而，任选地可能需要偏离指定的伏拉塞替和阿扎胞苷的剂量用量，这取决于体重或施用方法、个体对药剂的响应、使用的制剂性质、和施用的时间或时间间隔。因此，在一些情况中，使用低于上述指定的最小量可能是足够的，而在其他情况中会需要超过所指定的上限。当施用大用量时，可以适当地将其分散为该天内的多个单剂量。
剂型和制剂方面
关于本发明对于伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物的任何方面都能使用，优选为三盐酸盐形式和其水合物，如WO07/090844中所公开的。本发明上下文中提供的活性成分的剂量或用量在任何情况下指的是游离碱(即游离碱形式的伏拉塞替)的等价物。
术语“治疗有效量”应指引发组织***、动物或人的生物或医学响应的药物或药剂的量，所述响应是研究者或临床医师所寻求的，并对统计学上显著分数的患者引起有益效果，例如症状的改善、外周血细胞计数提高、治愈、疾病负荷的减轻、肿瘤质量或白血病细胞数量的减少、生命延长、或生活质量改善。
4周治疗周期的第1天定义为施用第一剂量的伏拉塞替的那天。
根据世界卫生组织(WHO)对骨髓赘生物和急性白血病的2008修正版分类，本发明中的术语“AML”理解为包含所有形式的急性骨髓性白血病和相关的赘生物。这些是：
●具有复发性遗传异常的急性骨髓性白血病
具有t(8；21)(q22；q22)；RUNX1-RUNX1T1的AML
具有inv(16)(p13.1q22)或t(16；16)(p13.1；q22)；CBFB-MYH11的AML
具有t(9；11)(p22；q23)；MLLT3-MLL的AML
具有t(6；9)(p23；q34)；DEK-NUP214的AML
具有inv(3)(q21q26.2)或t(3；3)(q21；q26.2)；RPN1-EVI1的AML
具有t(1；22)(p13；q13)；RBM15-MKL1的AML(巨核细胞性AML)
临时实体(Provisionalentity)：具有突变的NPM1的AML
临时实体：具有突变的CEBPA的AML
●具有骨髓发育不良相关的变化的急性骨髓性白血病
●治疗相关的骨髓赘生物
●未作另行说明的急性骨髓性白血病
具有最小差异的AML
未成熟(maturation)的AML
成熟的AML
急性骨髓单核细胞性白血病
急性单核母细胞性/单核细胞性(monoblastic/monocytic)白血病
急性红白血病(Acuteerythroidleukemia)
■纯红白血病
■红白血病(Erythroleukemia)，红色/骨髓性的
急性巨核细胞性白血病
急性嗜碱性白血病
具有骨髓纤维化的急性全骨髓增生
●骨髓肉瘤
●与唐氏综合征相关的骨髓增生
短暂异常骨髓细胞形成
与唐氏综合征相关的骨髓性白血病
●胚性的(blastic)浆细胞样树突状细胞赘生物
根据世界卫生组织(WHO)对骨髓赘生物和急性白血病的2008修正版分类，本发明中的术语“MDS”理解为包含所有形式的骨髓增生异常/骨髓及外骨髓增殖性赘生物(MDS/MPN)和骨髓增生异常综合征。这些是：
●骨髓增生异常/骨髓及外骨髓增殖性赘生物(MDS/MPN)
慢性骨髓单核细胞性白血病
BCR-ABL1阴性的非典型慢性髓细胞白血病
幼年型粒单核细胞白血病
不可归类的骨髓增生异常/骨髓及外骨髓增殖性赘生物
临时实体：难治性贫血伴环形铁粒细胞增多和血小板增多症
●骨髓增生异常综合征(MDS)
难治性血细胞减少伴单系发育异常(Refractorycytopeniawithunilineagedysplasia)
难治性贫血
难治性嗜中性白血球减少症(neutropenia)
难治性血小板减少症
难治性贫血伴环形铁粒细胞增多
难治性血细胞减少伴多系发育异常(Refractorycytopeniawithmultilineagedysplasia)
难治性贫血伴原始细胞增多
具有分离的del(5q)的骨髓增生异常综合征(Myelodysplasticsyndromewithisolateddel(5q))
不可归类的骨髓增生异常综合征
儿童骨髓增生异常综合征
临时实体：儿童的难治性血细胞减少症
根据本发明，伏拉塞替可通过肠外途径(例如肌内、腹膜内、静脉、经皮或皮下注射)施用，并可单独或共同配制于合适的剂量单位制剂中，所述制剂含有常规非毒性的、药学上可接受的、适于各施用途径的载体、佐剂和溶媒。适于本发明的两种活性成分的剂型和制剂都是本领域已知的。例如，这些剂型和制剂包括WO2006/018221中对于伏拉塞替所公开的那些。
根据本发明，阿扎胞苷可通过肠道或肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉、经皮或皮下注射，或通过植入)施用途径来施用，并可单独或共同配制于合适的剂量单位制剂中，所述制剂含有常规非毒性的、药学上可接受的、适于各施用途径的载体、佐剂和溶媒。
以下实施例用于说明本发明而非对其进行限制。
实施例
细胞
从ATCC获得MV4；11(CRL-9591)细胞。根据英国维尔康姆基金会桑格研究所(WellcomeTrustSangerInstitute,UK)的癌症体细胞突变目录(CatalogueofSomaticMutationsinCancer)，该细胞系携带有FLT3基因中的突变。将细胞在37℃和5％CO2培养于T175组织培养瓶中。使用的培养基是补充有10％胎牛血清、1％NEAA、1％丙酮酸钠和1％谷氨酰胺的IMDM。
小鼠
小鼠为8-9周龄的无胸腺雌性BomTac：购自Taconic,Denmark的NMRI-Foxn1nu。在到达动物设施后，允许小鼠适应环境条件至少3周，然后将它们用于实验。将它们按每组5只在标准条件(21.5±1.5℃温度和55±10％湿度)下养在II型笼中。标准化的饮食(PROVIMIKLIBA)和热压处理过的自来水供其任取。
肿瘤的发生(Establishmentoftumors)，随机化
为了发生皮下肿瘤，收取MV4；11细胞并使其按5x107个细胞/ml悬浮于PBS+5％FCS中。然后将含有2.5x106个细胞的50μl细胞悬液皮下注射入小鼠的右侧腋下(每只小鼠1个部位)。在注射前，以1:1的比例向细胞悬液添加生长因子减少BDMatrigelTM基质(BDBiosciences)。当肿瘤充分发生并已达到约120mm3的肿瘤体积时，在注射细胞14天后将小鼠在治疗组和溶媒对照组之间随机分配。
测试化合物的施用
将伏拉塞替(BI6727)溶解于盐酸(0.1N)中，用0.9％NaCl稀释并静脉注射至尾静脉中。使用10ml/kg体重的施用体积。每个注射日现配溶液。
将阿扎胞苷溶解于0.9％NaCl中并进行静脉注射施用。使用10ml/kg体重的施用体积。
在每个注射日配制施用溶液
监测肿瘤生长和副作用
每周用卡尺测量肿瘤直径3次。根据公式“肿瘤体积＝长度*直径2*π/6”计算每个肿瘤的体积[以mm3计]。为监测治疗的副作用，每天检查小鼠的异常并每周3次测定体重。当对照肿瘤达到平均约1100mm3的尺寸时，在研究结束时处死动物。此外，出于伦理考虑，在研究早期处死肿瘤尺寸超过2000mm3的动物。
实施例1：来源于人AML细胞系MV4；11的裸小鼠异种移植模型
比较了用下述物质来治疗小鼠的异种移植物的实验结果：单独的伏拉塞替(10mg/kg)每周施用1次，单独的阿扎胞苷(40mg/kg)每周施用1次，以及伏拉塞替/阿扎胞苷的组合(10mg/kg/40mg/kg)，该结果在图1中显示。处理动物19天。
10mg/kg伏拉塞替连同40mg/kg阿扎胞苷的组合(T/C＝52％；T/C：治疗的肿瘤的中位肿瘤体积与对照肿瘤的中位肿瘤体积之比)显示出与任一单药剂治疗(伏拉塞替：T/C＝79％；阿扎胞苷：T/C＝78％)相比降低的肿瘤生长。有益的副作用特性的证据为，组合组中的体重增加与单药剂阿扎胞苷相当，如图2中所示。
实施例2：来源于人AML细胞系MV4；11的裸小鼠异种移植模型
比较了用下述物质来治疗小鼠的异种移植物的实验结果：单独的伏拉塞替(20mg/kg)每周施用1次，单独的阿扎胞苷(40mg/kg)每周施用1次，以及伏拉塞替/阿扎胞苷的组合(20mg/kg/40mg/kg)，该结果在图3中显示。处理动物19天。
20mg/kg伏拉塞替连同40mg/kg阿扎胞苷的组合(T/C＝18％)显示出与任一单药剂治疗(伏拉塞替：T/C＝39％；阿扎胞苷：T/C＝78％)相比降低的肿瘤生长。有益的副作用特性的证据为，组合组中的体重增加与单药剂阿扎胞苷相当，如图4中所示。

Claims (13)

1.任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式的伏拉塞替用于治疗急性骨髓性白血病和/或骨髓增生异常综合征的用途，其特征为所述伏拉塞替与阿扎胞苷组合施用，所述阿扎胞苷任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式，其中两种活性成分同时施用、分开施用、或是依次施用。
2.任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式的阿扎胞苷用于治疗急性骨髓性白血病和/或骨髓增生异常综合征的用途，其特征为所述阿扎胞苷与伏拉塞替组合施用，所述伏拉塞替任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式，其中两种活性成分同时施用、分开施用、或是依次施用。
3.根据权利要求1或2的任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式的伏拉塞替用于治疗急性骨髓性白血病和/或骨髓增生异常综合征的用途，其特征为所述伏拉塞替与任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式的阿扎胞苷根据包含如下步骤或由如下步骤组成的剂量方案(I)对罹患急性骨髓性白血病和/或骨髓增生异常综合征的患者进行组合施用：
a)在4周治疗周期期间的最少1天施用有效量的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或其水合物，和
b)在所述4周治疗周期期间的最少1天施用有效量的阿扎胞苷。
4.根据权利要求1或2的任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式的伏拉塞替用于治疗急性骨髓性白血病和/或骨髓增生异常综合征的用途，其特征为所述伏拉塞替与任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式的阿扎胞苷根据包含如下步骤或由如下步骤组成的剂量方案(I)对罹患急性骨髓性白血病和/或骨髓增生异常综合征的患者进行组合施用：
a)在4周治疗周期期间的最少2天施用有效量的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或其水合物，和
b)在所述4周治疗周期期间的最少1天施用有效量的阿扎胞苷。
5.根据权利要求1-4的一项或多项的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或其水合物的用途，其中在施用的每天中，施用250至500mg的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或其水合物。
6.根据权利要求1-5的一项或多项的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或其水合物的用途，其中在施用的每天中，施用50至100mg/m2体表面积的阿扎胞苷。
7.根据权利要求1-6的一项或多项的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或其水合物的用途，其中在所述4周治疗周期的5天施用阿扎胞苷。
8.根据权利要求1-6的一项或多项的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或其水合物的用途，其中在所述4周治疗周期的7天施用阿扎胞苷。
9.根据权利要求1-6的一项或多项的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或其水合物的用途，其中在所述4周治疗周期的10天施用阿扎胞苷。
10.药物组合物，其包含有效量的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或其水合物，和有效量的阿扎胞苷或其药学上可接受的盐或其水合物。
11.药物试剂盒，其包含第一隔室和第二隔室，所述第一隔室包含有效量的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或其水合物，所述第二隔室包含有效量的阿扎胞苷或其药学上可接受的盐或其水合物。
12.根据权利要求10或11的药物组合物或药物试剂盒，其用于同时、分开或依次使用，作为治疗急性骨髓性白血病和/或骨髓增生异常综合征的药剂。
13.一种药物组合，特征为其包含任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式的伏拉塞替和任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式的阿扎胞苷，其用于同时、分开或依次地使用作为治疗急性骨髓性白血病和/或骨髓增生异常综合征的药剂的活性成分。
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