CN1054008A - 用于制作药片的颗粒的制备方法 - Google Patents

Abstract

用于制作药片的颗粒的制备方法，其中用一种制 片液将含有固体润滑剂的蔗糖粉颗粒化，以防止在以 后的药片成型中蔗糖粉转化成焦糖。

Description

本发明涉及一种用于制作药片的颗粒的制备方法，所说的方法包括通过制片液使甜味添加剂粉颗粒化，并将这种颗粒与固体润滑剂调制在一起。

制备各种药片，如用包含活性组份和甜味添加剂（如山梨醇和/或木糖醇）颗粒所制作的维生素和矿物质片剂，已是公知的技术。这种甜味添加剂特别用于嘴嚼药片，尤其是用于儿童服用的嘴嚼药片。这种甜味添加剂除产生甜味外，还用于降低活性组份的活化性。

山梨醇和木糖醇的主要缺点是这些组份价格昂贵，且由于基本上只有工业化国家生产，因此原料取材困难。

已尝试过在药片中用蔗糖代替山梨醇和木糖醇。蔗糖是由可在温带生长的制糖甜菜或亚热带或在热带生长的糖甘蔗中提取的。因此蔗糖是一种在世界大部份地方容易购得的产品。

还尝试过，首先用粉碎活性组份、糖粉和一种制片液（即一种水、动物胶和酒精的混合物）所获得的粉末来制作含蔗糖的药片。其中，将糖粉加到上述的制片液中，然后烘干除去其中的水份得到颗粒。

用这种颗粒制作药片时，产生摩擦强热，这将导致制作药片的模具受强热，最终导致在稍后的时间里首次出现糖粉转化为焦糖。

糖转化为焦糖不仅妨碍生产，而且由于焦化的糖牢牢地粘在金属上，所以使制作药片的模具的清理非常困难。

还尝试过，在这种颗粒中加入少量的润滑剂或固体润滑剂（如各种形式的硬脂酸盐），但也没有消除这种颗粒受局部强热而导致糖粉转化成焦糖的危险。

增加固体润滑剂的含量可以减少或消除糖转化成焦糖的危险，但这导致用这种材料的混合物所制作的药片差的强度特性。

根据本发明的方法，其特征是以蔗糖作为甜味剂，并且在制片液与蔗糖粉接触之前，将固体润滑剂与制片液混合。

本发明基于这样一种认识，即通过固体润滑剂在制片液中的混合，来使得固体润滑剂在各个蔗糖颗粒表面上均匀分布，而不象上述方法那样分布于各个颗粒的表面，所述的改进后的分布明显地减少了摩擦，从而减少了用这种颗粒材料制作药片时制片模具所受的热。

固体润滑剂的改进的分布还产生进一步的优点，即低抗压强度的活性组份变得较易制成药片，并且活性组份的活化性被降低，这是因为在固体润滑剂中实现了对这些组份的局部包封。这种活化组份的局部包封改进了对这些组份可能的臭味和臭气的遮掩性，并增加了由此制作的药片的耐久性。

当用根据本发明的方法制备的颗粒材料制作药片时，制备含高达95%重量比的蔗糖的药片没有生产问题，即按重量比，药片含蔗糖40-95%，矿物质含量2-55%，维生素含量0.5-15%。

本发明方法中所用的蔗糖粉的颗粒尺寸最好小于100μm。

为防止蔗糖粉粘结，从而减少在各个颗粒表面上的固体润滑剂的分布，应按重量比加入1-5%，最好大约3%的抗粘结剂，如淀粉末。

最好用水作为一种制片液，随便与一种可降低蔗糖在制片液中的可溶性的组份（如酒精）混合。这种制片液还可随意包含一种粘接剂，如动物胶，其含量按重量比占1-20%，这种制片液的用量按重量比最好以干料重量计为5-20%。

作为一种固体润滑剂，采用一种酸的酯，尤其是一种脂肪酸和一种多羟基醇，如一种糖醇。这种固体润滑剂的用量按重量比最好占制片液的0.5-20%，尤其推荐的滑动剂是脂肪酸的单酸甘油脂、双酸甘油脂和三酸甘油脂。卵磷脂是一种尤其推荐的固体润滑剂。

活性组份的混合物和蔗糖粉的颗粒化可以由已知的颗粒机完成，然后在干燥盘或在一张流化床上干燥所得的颗粒到40至60℃的最终温度。由此而形成的颗粒在制作药片之前最好进行筛选，以分离出不需要的粒度的颗粒。

本发明的方法尤其适用于制作药片的矿物质的包容材料的制备，可用作药片中所含的矿物质为亚铁富马酸，氧化锌，钼酸铵，硫酸锰，氧化铜，三氧化铬，硒酸钠和磷酸氢钙。单一的一种矿物质，例如亚铁富马酸，或两种或两种以上的矿物质的混合物也可以使用。

另外，本发明的方法尤其适用于制作含维生素的药片的颗粒的制备。

那些由需要粉碎的原料所构成的维生素品种是维生素B₁、B₂、B₆、C及维生素BC和维生素PP。

本发明所制备的矿物质的包容材料适用与本发明所制备的维生素颗粒相混合，以制备一种包含矿物质和维生素的药片的颗粒混合物。

有的时候不将蔗糖粉的结合量与药片中所包含的矿物质或维生素混合，而是仅制备一种包含部分蔗糖粉末的颗粒，且将剩余部分以选择形式的另一种蔗糖颗粒形式加到前述的颗粒中。

另外，最好是仅制备由蔗糖构成的粉，并将这种蔗糖粉在制在药片之前与一种或多种活性组份相混合。

在大量含有维生素A、D、E、B₁₂和/或公知的添加剂，如二氧化硅，滑石，玉米淀粉，甲基纤维素，硬脂酸盐，柠檬酸，香味添加剂和选择的合成甜味剂（如aspartame）的药片制成之前，可以加入这种颗粒。

下面将参考下述的例子对本发明作详细的描述。

例1

a.制片液的制备：

将58.6克的水加热到60℃左右，然后加入13.1克的动物胶并搅拌，连续搅拌直至动物胶溶解于水中。

脂肪酸单酸甘油脂、双酸甘油脂和三酸甘油脂的混合物10.1克悬浮于制备的含水溶剂中，并剧烈搅拌。将这种制备的液体冷却到40℃左右，然后加入18.2克的酒精添加剂及水，最终得到总量100克的液体。

制备好的制片液具有下面以百分比表示的组份：

动物胶  13.10%重量百分比

酒精  18.20重量百分比

甘油脂  10.10重量百分比

水  58.10重量百分比

b.蔗糖颗粒的制备

平均颗粒度小于100μm的500克的蔗糖粉以1400转/分的搅拌速度在一台KA-70型“乐万达多能搅拌器”（ROwenta  Multimixer）的搅拌装置中进行搅拌。在1分钟内加入45克上述制片液，且在1400转/分的转速下颗粒化1至2分钟，将所得到的颗粒注入干燥盘，在60℃左右的温度下干燥4小时。干燥后的颗粒用网目宽1mm的筛子进行筛选以分出粗粒。

所得的颗粒具有以下特性：

质量密度（松散的） g/cm³0.62

Hausner比率  1.15

计时沙漏 8mm^2），秒 14

筛选分析：

＞1.25mm，%  0.1

＞0.8mm，%  18.5

＞0.4mm，%  17.2

＞0.2mm，%  20.5

＞0.125mm，%  20.2

＞0.063mm，%  19.5

＜0.063mm，%  4.0

总计，%  100

1）在松散条件下质量密度与密实条件下的质量密度之比所得出的Hausner比率是对颗粒的流动特性的测量值。

2）以计时沙漏的方法得出给定量的颗粒从漏斗口径为8^mm的漏斗中流出的时间，该时间是这种颗粒流动特性的测量值。

在一台混合装置中，将914克如此获得的颗粒与9.45克磨碎的Sio₂（Aerosil

）混合10分钟，将15.60克粉碎的脂肪酸单酸甘油脂、双酸甘油脂和三酸甘油脂（“Boeson VP”）和5.65克硬脂酸颗粒加入上述混合物中，再继续混合5分钟。然后以每分钟50片的速度将所获得的混合物制成药片，从而制成重945克的成型药片。

药片的成型无困难，且所得到的药片具有如下的耐磨性和极限强度：

耐磨性3），%  0.70

极限强度，N  88.3

3）耐磨性以在规定的25转/分，4分钟的耐磨性试验中重量的相对损失来表示。

比较例：

用不含固体润滑剂的制片液重复例1，所得到的颗粒具有以下特性：

质量密度（松散的），g/cm³0.62

Hausner比率  1.15

计时沙漏，8mm，秒  14

筛选分析

＞1.25mm，%  1.0

＞0.8mm，%  16.0

＞0.4mm，%  18.0

＞0.2mm，%  21.0

＞0.125mm，%  20.0

＞0.063mm，%  19.5

＜0.063mm，%  4.0

总计，%  100.0

这种颗粒具有好的流动特性和压缩特性，但基本形成药片即必须迅速停止，因为在很短的时间以后这种药片就粘结在药片成型模具上，从而导致首次的蔗糖转化为焦糖。

例2

在制片液中用卵磷脂作为固体润滑剂重复例1，所得到的药片具有如下特性：

质量密度（松散的），g/cm³0.66

Hausner比率  1.11

计时沙漏，8mm，秒  8

筛选分析：

＞1.25mm，%  0.2

＞0.8mm，%  21.9

＞0.4mm，%  21.8

＞0.2mm，%  29.8

＞0.125mm，%  12.8

＞0.063mm，%  9.7

＜0.063mm，%  3.8

总计，%  100.0

药片的成型无困难且制成的药片具有以下强度特性：

耐磨性，%  0.60

极限强度，N  92.2

例3

使用两种其它固体润滑剂，如用与制片液重量成正比的5%浓度的甘油-硬脂酸（例3a）和甘油三硬脂酸（例3b）重复例1，所获得的药片具有下述特性：

例3a  例3b

质量密度（松散的），g/cm³0.61 0.58

Hausner比率  1.17  1.15

计时沙漏，8mm，秒  13  14

筛选分析：

＞1.25mm，%  5.7  6.9

＞0.8mm，%  27.2  31.3

＞0.4mm，%  17.5  18.0

＞0.2mm，%  20.9  19.6

＞0.125mm，%  12.9  11.3

＞0.063mm，%  12.3  10.6

＜0.063mm，%  3.4  2.5

总计，%  100.0  100.0

这种颗粒的药片的成型无困难且这种药片具有如下特性：

例3a  例3b

耐磨性，%  0.77  0.35

极限强度，N  85.32  91.20

水活性，%  40.0  40.0

例4

如例1所描述的制备一种糖颗粒，且将这种颗粒与干的维生素E相混合，维生素E的量应使得用这种混合物制成的药片含维生素E100毫克。

用所得到的混合物制成药片无困难且所得到的药片具有如下特性：

耐磨性，%  0.7

极限强度，N  108.85

水活性，%  40.0

例5

如例1所描述的制备一种颗粒，其中仅含蔗糖和阿司匹灵，用35.30克的制片液粉碎222.20克的蔗糖和277.80克的阿司匹灵，当在药片中含有大量的阿司匹灵时，药片的成型将有问题，这是众所周知的。

914克的上述蔗糖-水扬酸颗粒与9.45克粉碎的Sio₂（Aerosil

）在一台混合装置中混合10分钟左右，然后加入15.60克的脂肪单酸甘油脂、双酸甘油脂、三酸甘油脂（“Boeson VP”）和5.69克的硬脂酸粉末，随后再混合5分钟，用DIAF药片成型机以每分钟50片的迅速将这种混合物成型为药片。

药片的成型无困难且所得到的重945毫克的药片具有以下特性：

耐磨性，%  0.07

极限强度，N  108.85

水活性，%  40.0

例6

制备一种如例1所描述的制片液，并用这种制片液制备具有下述组份的5种颗粒：

Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ  Ⅳ  Ⅴ

制片液，kg  18.6  20.2  16.2  12.0  18.6

糖粉末，kg  245.7  183.2  183.2  204.4  84.4

亚铁富马酸，kg  62.5

氧化锌，kg  62.5

维生素B₆，kg 3.75

维生素PP，kg  37.5

磷酸二钙，kg  161.3

酒精-水混合物，kg  1.9  6.7

在一台转筒混合装置中将这些固体组份干混合2分钟，然后在3至4分钟内加入制片液，以此制成颗粒，在下表所列的指定时间以内，随着酒精和水的混合物的选择添加，将上述混合物颗粒化，所获得的颗粒在表中所列的指定温度下干燥，干燥后的颗粒用网目宽1.2mm的网筛分选。

Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ  Ⅳ  Ⅴ

粉碎时间，分  2  3  4  0.8  2

干燥

入口温度，℃  70  70  70  70  70

出口温度，℃  60  60  57  50  59

如此制备的颗粒具有如下特性：

Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ  Ⅳ  Ⅴ

质量密度（松散的），g/cm³0.84 0.86 0.95 0.75 1.01

质量密度（压实的），g/cm³0.99 1.02 1.10 0.90 1.16

计时沙漏，8mm，秒  17  13  12  25  12

筛选分析：

Ⅰ  Ⅱ  Ⅲ  Ⅳ  Ⅴ

＞1.25mm，%  3.1  2.5  0.9  0.4  2.4

＞0.8mm，%  16.4  16.1  8.9  7.6  15.8

＞0.4mm，%  19.3  15.9  18.3  13.4  15.3

＞0.2mm，%  12.0  9.4  21.5  10.7  17.5

＞0.125mm，%  10.9  18.1  20.7  12.4  21.4

＞0.063mm，%  25.2  31.9  24.3  37.7  18.9

＜0.063mm，%  13.0  6.0  5.4  17.9  8.8

总计，%  100.0  100.0  100.0  100.0  100.0

用上述颗粒和一些未颗粒化的成份，制备一种混合物，以其所制作的药片具有以下成份：

干维生素A＊＊  6.64kg

干维生素D₃100＊＊ 4.73kg

铁颗粒（颗粒Ⅱ）＊＊  103.36kg

锌颗粒（颗粒Ⅲ）＊＊  49.88kg

维生素颗粒（颗粒Ⅳ）＊＊  79.47kg

糖颗粒（颗粒Ⅰ）＊＊  5.40kg

钙颗粒（颗粒Ⅴ）＊＊  666.67kg

樱桃香料＊＊  12.00kg

硝酸硫胺＊  1.16kg

维生素B₂＊ 1.20kg

维生素C＊  30.00kg

二氧化硅＊  10.00kg

Aspartame＊  1.00kg

柠檬酸水合物＊＊＊  6.00kg

脂肪酸单酸甘油脂、双酸甘油脂

三酸甘油脂（“Boeson  VP”）＊＊＊  16.5kg

硬脂酸＊＊＊  6.00kg

总计  1000.00kg

标有＊的组份表示其通过了网目宽1mm的筛子并在一台园锥混合机中与标有＊＊的组份混合15分钟。

标有＊＊＊的组份表示其通过了网目宽1mm的筛子并与上述混合物混合30分钟。

以大约每小时300.000片的速度，用一台Manesty  Ratapress  MK  Ⅳ型药片成型机将所获得的混合物制成药片。

药片的成型无困难，且所得到的药片具有如下特性：

重量变化  1%

极限强度  78-98N

耐磨性  ＜1%

各种维生素的稳定性由聚氯乙烯发泡材料包装药片，将其贮存于25℃温度下，并在规定的时间之后检查剩余的维生素含量来测定。

上述稳定性试验的结果如下表所示：

维生素  加入量，%  剩余量，%  月以后

0月  3月  6月  12月  18月  24月

A  140  137  130  119  120  118  109

D  130  127  127  133  132  120  119

B₁110 106 111 103 101 106 96

B₂100 99 97 91 91 100 97

B₆100 104 96

维生素PP  100  90  104

C  100  102  101  100  100  98  102

外观  好  好  好  好  好  好

气味和味道  好  好  好  好  好  好

从上面被检测的药片看出，这种药片具有令人满意的耐久性。

Claims (10)

1、一种用于制作药片的颗粒的制备方法，所说的方法包括利用一种制片液将一种甜味添加剂粉颗粒化，将这种颗粒与一种固体润滑剂相调和，其特征在于以蔗糖粉作为甜味添加剂，并且在制片液与蔗糖粉末接触之前先将固体润滑剂混入制片液中。

2、根据权利要求1的方法，其特征在于所用的蔗糖粉的颗粒度小于100μm。

3、根据权利要求1或2的方法，其特征在于所用的蔗糖粉中含有按重量百分比的1%至5%的抗粘接剂。

4、根据权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于所用的制片液含有粘接剂。

5、根据上述任一项权利要求的方法，其特征在于以卵磷脂作为固体润滑剂。

6、根据上述任一项权利要求的方法，其特征在于以多元醇的脂肪酸酯作为固体润滑剂。

7、根据上述任一项权利要求的方法，其特征在于固体润滑剂的用量为制片液的0.5-20%重量百分比。

8、根据上述任一项权利要求的方法，其特征在于在粉碎之前，将蔗糖粉与一种或多种矿物质混合。

9、根据权利要求1至7中任一项的方法，其特征在于在粉碎之前，将蔗糖粉末与一种或多种维生素混合。

10、根据上述任一项权利要求的方法，其特征在于在粉碎之前，将蔗糖粉与至少一种矿物质和至少一种维生素混合。