CN105363022A - 稳定的人生长激素液体制剂 - Google Patents
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Abstract
本文公开了稳定的液体制剂，其包含人生长激素；L-赖氨酸、L-精氨酸或聚乙二醇300；以及聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油。
Description
本申请是中国专利申请号200680055699.5(PCT/KR2006/002640)、申请日2006年7月6日，发明名称为“稳定的人生长激素液体制剂”的分案申请。
技术领域
本发明涉及稳定的液体制剂，其包括人生长激素；L-赖氨酸、L-精氨酸或聚乙二醇300；和聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油。
背景技术
在人脑垂体中产生的人生长激素是191个氨基酸的单链多肽，具有的分子量为约22,000道尔顿。人生长激素主要用于治疗儿童的垂体性侏儒症(Endocrinol.Rev.4,155,1983)。
人生长激素在药物制剂中倾向于为不稳定的。可以在溶液中生成包括脱酰胺化或次硫酸化的产物以及二聚物或聚合物形式在内的生长激素降解产物。人生长激素的主要化学降解反应是脱酰胺基化，其尤其是在149位的天冬酰胺残基的位置通过直接水解或通过环状琥珀酰亚胺中间体形成L-asp-hGH、L-iso-asp-hGH、D-asp-hGH和D-iso-asp-hGH来进行。目前，认为人生长激素的这些脱酰胺化的产物没有毒性的或不改变的生物活性或受体结合性能，但是与天然的人生长激素相比，亚砜的结构稳定性有所降低。
脱酰胺化的人生长激素对于用作药物来说是不希望的，因为其经历品质劣化，尽管生物活性未改变，并且因此其可允许的含量通常由公开的纯度规格提供。另外，生长激素聚集体例如二聚物或聚合物的形成引起不希望的免疫原性，在体内导致安全问题，并且产生悬浮固体，引起外观问题，从而引起患者不满意。
蛋白质稳定性与水密切相关。人生长激素主要作为用以增加其稳定性的冻干制剂市售，其必须在使用前重构。然而，已经对人生长激素的液体制剂进行了许多研究，目的是改善对医生和患者的便利性。例如，涉及Genentech’sNutropinAQ的美国专利号6,448,225公开了人生长激素的含水制剂，其包括人生长激素、甘露糖醇、缓冲剂和非离子型表面活性剂，其中作为优选举例说明了柠檬酸盐缓冲剂。韩国专利申请号10-1999-0001217提供了稳定的含水制剂，其中将人生长激素溶解于包含苯扎氯铵的缓冲溶液中，所述缓冲溶液是使用微酸性到中等酸性的缓冲剂制备的，优选马来酸盐缓冲剂。韩国专利申请号10-1998-0052483描述了药学稳定的人生长激素液体制剂，其中优选由乙酸钠和谷氨酸钠组成的缓冲溶液。另外，在韩国专利申请号10-1994-0702139中，NovoNordiskA/S描述了一种药物制剂，其包括生长激素，和选自Asp、Ile、Val、Leu和His的氨基酸，或组氨酸的衍生物，或包括至少一种碱性氨基酸和至少一种酸性氨基酸的肽，以及非离子型洗涤剂例如聚山梨酯或泊洛沙姆。NovoNordiskA/S目前上市了NorditropinSimpleXx，其包含人生长激素、组氨酸缓冲剂、非离子型表面活性剂、氯化钠、和防腐剂。
然而，如上所述，尽管已经进行了多种尝试来提供生长激素的液体制剂，但是仍需要更稳定的生长激素液体制剂。
发明内容
技术问题
因此，本发明的目的是提供稳定的人生长激素液体制剂，其通过将特定的氨基酸例如L-赖氨酸或者L-精氨酸、或聚乙二醇与特定的表面活性剂组合，以便使脱酰胺化产物和聚集的形成最小化，从而相对于已知液体制剂增强了长期保存稳定性和便利性。
附图说明
图1是表示本发明的液体制剂在25℃储存三个月时人生长激素在脱酰胺基化和聚集方面的剩余比例(％)的图。
图2是表示本发明的液体制剂在2℃到8℃储存一年时人生长激素在脱酰胺基化和聚集方面的剩余比例(％)的图。
优选实施方式
在一个方面中，本发明涉及稳定的液体制剂，其包括人生长激素、L-赖氨酸或L-精氨酸、和聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油。
意图为在本发明的液体制剂中被稳定化的人生长激素可以是天然存在的，或者可以得自使用重组DNA技术用编码人生长激素的DNA转化的原核生物或真核生物。使用大肠杆菌或酵母作为基因重组体宿主生产人生长激素的方法在文献中有所描述，例如韩国专利号25013、韩国专利号316347、或韩国专利公开号10-1997-0006498。人生长激素可以是野生型或其衍生物。
本发明的液体制剂包含L-赖氨酸或L-精氨酸作为稳定剂。优选的是所述稳定剂的盐形式，例如L-赖氨酸盐酸盐或L-精氨酸盐酸盐。与其它常规的氨基酸稳定剂相比，所述稳定剂表现出在人生长激素的液体制剂中在储存预定的时间段之后不产生聚集的好的效果。上述的稳定剂，如表8中所示，在14天之后不发生聚集，因此表现出与用于国际专利公开号WO1997/39768中的组氨酸相比更好的稳定性。在提供稳定的人生长激素液体制剂时，这些结果表现出在只披露了使用氨基酸作为稳定剂的上述引用的专利以及其它已知文献中未曾披露的好的效果。
用于本发明的液体制剂中的聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物(泊洛沙姆)、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯(聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯)或聚氧乙烯醚蓖麻油ELP(聚乙二醇-35蓖麻油)是非离子型表面活性剂。在多种非离子型表面活性剂中，在本发明人使用上述表面活性剂将它们与特定的稳定剂组合时，发现液体制剂具有增强的稳定性。与常规的聚山梨酯例如吐温20或吐温80相比，这些表面活性剂在人生长激素的脱酰胺基化和聚集方面表现出好的效果(表5)。泊洛沙姆优选为泊洛沙姆188(聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物188)或泊洛沙姆407(聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物407)，更优选为泊洛沙姆188(聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物188)。
本发明的液体制剂可以另外包含本领域已知的添加剂，例如缓冲剂、等渗剂、防腐剂或止痛剂。
所述缓冲剂可用于调节液体制剂的pH值而不影响人生长激素，并且示例为乙酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。优选柠檬酸钠或乙酸钠。从实施例4的结果显而易见，缓冲剂不影响本发明液体制剂的稳定性。得到这些结果是因为本发明的液体制剂的好的稳定性来源于特定的稳定剂和特定的表面活性剂的组合。缓冲剂在本发明的液体制剂中以5-100mM、优选5-50mM的浓度存在。
可用于本发明的等渗剂可以包括氯化钠、甘露糖醇、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、或其混合物。优选D-甘露糖醇。等渗剂在本发明的液体制剂中优选以20-50mg/ml的浓度存在。
可用于本发明的防腐剂可以包括苯甲醇、苯酚、和间甲酚。优选苯甲醇。苯甲醇起到止痛剂以及防腐剂的作用。防腐剂在本发明的液体制剂中优选以1到9mg/ml范围的量存在。
在详细的方面中，本发明的液体制剂包含2.5-7.5mg/ml的人生长激素、每mg人生长激素为0.01-1.0％(w/v)的L-赖氨酸或L-精氨酸和0.01-1.0％(w/v)的聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油。在更详细的方面中，该液体制剂包括2.5-5.5mg/ml的人生长激素；每mg人生长激素为0.02-0.5％(w/v)的L-赖氨酸或L-精氨酸；和0.1-0.5％(w/v)的聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油。
在优选的方面中，本发明的人生长激素液体制剂包含2.5-5.5mg/ml的人生长激素；每mg人生长激素为0.02-0.5％(w/v)的L-赖氨酸或L-精氨酸；0.1-0.5％(w/v)的聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油；5-20mM的柠檬酸钠或乙酸钠；20-50mg/ml的D-甘露糖醇；和1-9mg/ml的苯甲醇。液体制剂为中等酸性的或中性的，优选具有的pH值为5.8-7.0，更优选为6.0-6.2的pH值。
在另外的方面中，本发明涉及稳定的液体制剂，其包括人生长激素、聚乙二醇300；聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油。
包含在液体制剂中的人生长激素、以及聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油与上述相同。
本发明的液体制剂可以包括聚乙二醇300作为稳定剂。聚乙二醇是水溶性的并且溶解于多种有机溶剂的有用的聚合物。因为聚乙二醇是无毒的并且从身体快速清除，所以将其用于稳定的药物组合物(国际专利公开号WO01/26692)。韩国专利申请号10-2003-0061434公开了人生长激素的液体制剂，其包括聚乙二醇代替聚山梨酯作为非离子型表面活性剂，而不包含抗菌剂例如苯甲醇或苯酚。然而，在聚乙二醇中，所述申请描述了使用0.001-20mg/ml的分子量大于3,000Da的聚乙二醇，而不使用表面活性剂。这与使用分子量为300Da的聚乙二醇(即，聚乙二醇300)以及特定的表面活性剂以便改善液体制剂稳定性的本发明形成对比。如上所述，本发明通过组合使用特定的聚乙二醇和特定的表面活性剂减少聚集，从而使得液体制剂能够长期保存。
本发明的上述液体制剂可以另外包括本领域已知的添加剂，例如缓冲剂、等渗剂、防腐剂或止痛剂。所述缓冲剂、等渗剂、防腐剂或止痛剂与上述相同。
在详细的方面中，本发明的液体制剂包括2.5-7.5mg/ml的人生长激素、每mg人生长激素为0.1-5.0％(v/v)的聚乙二醇300和0.01-1.0％(w/v)的聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油。在更详细的方面中，该液体制剂包括2.5-5.5mg/ml的人生长激素；每mg人生长激素为0.2-1.0％(v/v)的聚乙二醇300；和0.1-0.5％(w/v)的聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油。
在优选的方面中，本发明的人生长激素液体制剂包括2.5-5.5mg/ml的人生长激素；每mg人生长激素为0.2-1.0％(v/v)的聚乙二醇300；0.1-0.5％(w/v)的聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油；5-20mM的柠檬酸钠或乙酸钠；20-50mg/ml的D-甘露糖醇；和1-9mg/ml的苯甲醇。液体制剂为中等酸性的或中性的，优选具有的pH值为5.8-7.0，更优选为6.0-6.2的pH值。
实施方式
为了更好地理解本发明，提供以下实施例来举例说明本发明，不应将其看作是限制本发明。
实施例1：人生长激素液体制剂的制备和分析
如下制备本发明的液体制剂。将4.0mg/ml的天然的人生长激素(Daewoong,Korea，其在被冻干之前以本体溶液形式提供)与作为缓冲剂以便调节pH到6.0-6.2范围的乙酸钠(Sigma)、柠檬酸钠(Sigma)或磷酸二氢钠(Sigma)的10mM水溶液混合。在溶液调节到最终浓度之后，将其与赋形剂(D-甘露糖醇，Sigma)、表面活性剂{聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯(SolutolHS15,BASF)、泊洛沙姆188(LutrolF68,BASF)、泊洛沙姆407(LutrolF127,BASF)、聚氧乙烯醚蓖麻油ELP(BASF)、Tween20(CRILLET1HP,Croda)或Tween80(CRILLET4HP,Croda)}、稳定剂(聚乙二醇300(PEG300,BASF)、聚乙二醇400(PEG400,BASF)、PVPK-12(Kollidon12PF,BASF)、PVPK-15(Kollidon15PF,BASF)、L-赖氨酸(L-Lysine·HCl,Sigma)或L-精氨酸(L-Arginine·HCl,Sigma))、和作为防腐剂的苯甲醇(Daejung,Korea)混合。
将得到的液体制剂在40℃和75％RH的严格条件下储存两个星期。随时间检查制剂的人生长激素在脱酰胺基化和聚合方面的稳定性。根据欧洲药典方法(EP方法)，脱酰胺基化使用反相HPLC(RP-HPLC)来测定，二聚物和聚合物的形成通过分子排阻HPLC(SEC-HPLC)来测定。
实施例2：评价表面活性剂对人生长激素稳定性的影响
为了研究药学可接受的表面活性剂对人生长激素稳定性的影响，使用表1中所列的组分制备人生长激素液体制剂，然后根据与实施例1相同的方法进行分析。
表1
根据表面活性剂的类型对如此制备的液体制剂的人生长激素脱酰胺基化和聚集进行评价，结果在以下表2中给出。
在表2中，依据在40℃下的时间，脱酰胺基化(％)表示未脱酰胺化的活性人生长激素的校准剩余比例(％)，聚集表示未形成二聚物或聚合物的活性人生长激素的校准剩余比例(％)。
表2
与对照相比，发现使用表面活性剂制备制剂抑制了脱酰胺基化和聚集。这些结果表明，使用表面活性剂改善了人生长激素液体制剂的稳定性。
实施例3：评价稳定剂对人生长激素稳定性的影响
为了研究随稳定剂的不同对人生长激素稳定性的影响，使用表3中所列的组分制备人生长激素的液体制剂，然后根据与实施例1相同的方法进行分析。
表3
根据稳定剂的类型对如此制备的液体制剂的脱酰胺基化和聚集进行评估，结果在以下表4中给出。
表4
如表4中所示，在使用的稳定剂中，发现PEG300(聚乙二醇300)和两种氨基酸(L-Lys·HCl和L-Arg·HCl)使人生长激素稳定化。特别地，在使用L-赖氨酸和L-精氨酸时，以较高的程度抑制了制剂中的聚集。
实施例4：评价缓冲剂对人生长激素稳定性的影响
对于包含了在实施例3中被证明使液体制剂中的人生长激素稳定化的PEG300的液体制剂进一步依据缓冲剂的类型研究人生长激素的稳定性。
根据与实施例1中相同的方法从表5中所列的组分制备人生长激素的液体制剂。
表5
通过在40℃随时间分析人生长激素的脱酰胺化形式和二聚物/聚合物的形成，根据缓冲剂类型的不同测定如此制备的液体制剂的稳定性。活性人生长激素的剩余比例描述在以下表6中。
表6
缓冲剂通常在上述的专利和申请(美国专利号6,448,225、韩国专利申请号10-1999-0001217、和韩国专利申请号10-1998-0052483)中被描述为在人生长激素的液体制剂中是重要的。然而，如表6中所示，取决于通常使用的缓冲剂的类型，本发明的液体制剂没有表现出稳定性方面的显著区别。
实施例5：液体制剂的稳定性的对比
为了比较根据本发明的液体制剂的稳定性，使用以下表7中所列的组分制备两个对照液体制剂(对照1和对照2)，并且与根据如实施例1相同方法制备的人生长激素(hGH)液体制剂进行对比。
表7
将如此制备的hGH液体制剂在40℃和75％RH的条件下储存14天。然后，使用SEC-HPLC测定生长激素的剩余比例。另外，将制剂在2℃到8℃在水平振荡下(幅度为20mm，每分钟振荡220次)培养24小时，然后检查聚集和外观。结果在以下表8中给出。
表8
如表8中所示，在不含任何稳定剂的对照1中产生最高水平的聚集体，在使用组氨酸作为稳定剂制备的对照2中产生第二高的水平。相比之下，除DWF16之外，本发明的液体制剂没有产生聚集体。这些结果表明，可以通过将特定的氨基酸(L-赖氨酸或L-精氨酸)或PEG300作为稳定剂与特定的表面活性剂组合来制备稳定的人生长激素液体制剂。
另外，对于在25℃储存三个月和在2℃-8℃储存直到一年时的生长激素的剩余比例来检查液体制剂。结果在以下表9和图1和2中给出。
表9
如表9和图1和2中所示，在至少一年时间段的储存过程中，液体制剂是稳定的。
工业实用性
如上所述，本发明采用特定的稳定剂与特定的表面活性剂组合，来克服人生长激素液体制剂稳定性低的问题，从而抑制了人生长激素的脱酰胺化产物的形成，并且特别地预防了聚集成为二聚物或聚合物，使得稳定性显著增强。因此，本发明的液体制剂在运输和储存过程中对于外界应力是高度耐受的。
Claims (11)
1.液体制剂，包含人生长激素、L-赖氨酸或L-精氨酸、和聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油。
2.权利要求1的液体制剂，其中所述L-赖氨酸或L-精氨酸是盐酸盐。
3.权利要求1的液体制剂，其中所述聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物为泊洛沙姆(聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物)188。
4.权利要求1的液体制剂，其中人生长激素以2.5-5.5mg/ml范围的量存在；L-赖氨酸或L-精氨酸以每mg人生长激素为0.02-0.5％(w/v)范围的量存在；且聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油以0.1-0.5％(w/v)范围的量存在。
5.权利要求1的液体制剂，另外包含选自缓冲剂、等渗剂、防腐剂和止痛剂中的至少一种。
6.权利要求5的液体制剂，其中人生长激素以2.5-5.5mg/ml范围的量存在；L-赖氨酸或L-精氨酸以每mg人生长激素为0.02-0.5％(w/v)范围的量存在；聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油以0.1-0.5％(w/v)范围的量存在；柠檬酸钠或乙酸钠以5-20mM范围的量存在；D-甘露糖醇以20-50mg/ml范围的量存在；和苯甲醇以1-9mg/ml范围的量存在。
7.液体制剂，包含人生长激素、聚乙二醇300、以及聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油。
8.权利要求7的液体制剂，其中所述聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物为泊洛沙姆(聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物)188。
9.权利要求7的液体制剂，其中人生长激素以2.5-5.5mg/ml范围的量存在；聚乙二醇300以每mg人生长激素为0.2-1.0％(v/v)范围的量存在；且聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油以0.1-0.5％(w/v)范围的量存在。
10.权利要求7的液体制剂，另外包含选自缓冲剂、等渗剂、防腐剂和止痛剂中的至少一种。
11.权利要求10的液体制剂，其中人生长激素以2.5-5.5mg/ml的量存在；聚乙二醇300以每mg人生长激素为0.2-1.0％(v/v)范围的量存在；聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)共聚物、聚乙二醇-15聚羟基硬脂酸酯或聚乙二醇-35蓖麻油以0.1-0.5％(w/v)范围的量存在；柠檬酸钠或乙酸钠以5-20mM范围的量存在；D-甘露糖醇以20-50mg/ml范围的量存在；和苯甲醇以1-9mg/ml范围的量存在。
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