CN105349585A - 一种他汀中间体制备回收再利用工艺 - Google Patents

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张龑
杨一思
朱新杰
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Abstract

本发明公开了一种他汀中间体制备回收再利用工艺，包括以下步骤：（1）高压破壁后的酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶与底物、葡萄糖、缓冲液混合后，调节pH值；（2）在步骤（1）的反应结束之后，以乙酸乙酯为萃取剂提取目标产物，有机相浓缩后得到目标产物；（3）低温减压蒸馏，去除步骤（2）中残留的萃取剂，得到浓缩液；（4）去除步骤（3）中的固体细胞壁及失活生物酶；（5）对步骤（4）中的离心液进行电渗析，去除大量的无机盐；然后进行过滤，滤液进入下次反应体系中，循环使用。本发明减少了他汀中间体(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯生物酶催化制备过程中产生的大量废水，并能够使生物酶可以重复使用，减少环境保护压力，降低生产成本。

Description

一种他汀中间体制备回收再利用工艺
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体是一种他汀中间体制备回收再利用工艺。
背景技术
他汀类药物为人体3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上应用广泛的血脂调节药物。其机制是通过抑制胆固醇合成途径的HMG-CoA还原酶，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，对以胆固醇升高为主的高脂血症有较好的疗效。他汀类药物除降脂作用外，还有改善血管内皮功能、抑制炎症反应、抗血小板聚集和稳定斑块等功能。(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯是他汀的重要中间体，其不对称合成为使用生物酶进行不对称催化氢化工艺。反应式如下所示：
生物酶均相催化与多相催化相比，均相催化的效率更高，成本更低，因而，企业工业化使用的方法均为均相催化，即生物酶破壁液直接用于催化反应。此工艺虽然催化效率高，但也存在下列问题：
（1）废液多，环境保护压力大，废水处理成本高。生物酶催化为仿生催化，反应浓度不高，且需在缓冲液中反应。因此，产生的废水量大，且废水含盐分高，如直排，对环境污染很大，如进入污水处理***，则废水处理成本很高。
（2）生物酶制备成本较高，反应后，部分生物酶的活性保持，直接作为废液处理，产生极大的浪费。
发明内容
本发明的目的在于提供一种他汀中间体制备回收再利用工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种他汀中间体制备回收再利用工艺，包括以下步骤：
（1）高压破壁后的酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶与底物、葡萄糖、缓冲液混合后，通过碱调节pH值进行均相催化不对称加氢反应；
（2）在步骤（1）的反应结束之后，以乙酸乙酯为萃取剂提取目标产物，有机相浓缩后得到目标产物；
（3）对步骤（2）中的水相进行低温减压蒸馏，去除步骤（2）中残留的萃取剂，得到浓缩液；
（4）对步骤（3）中的浓缩液进行压滤，去除固体细胞壁及失活生物酶，得离心液；
（5）对步骤（4）中的离心液进行电渗析，去除大量的无机盐；然后进行过滤，滤液进入下次反应体系中，循环使用。
作为本发明进一步的方案：所述步骤（2）与步骤（4）均在室温下进行。
作为本发明进一步的方案：所述步骤（3）中的低温减压蒸馏的温度为0～20℃，压力为-0.08～-0.095MPa。
作为本发明进一步的方案：所述步骤（4）中的压滤压力为0.4～0.9MPa。
作为本发明进一步的方案：所述步骤（5）中电渗析的温度范围为20～30℃，处理后的溶液电导率需达到电导率20～100us/cm。
作为本发明进一步的方案：所述步骤（1）中的碱为氢氧化钠溶液。
与现有技术相比，本发明对设备要求简单，可以回收利用反应液中生物酶、葡萄糖及缓冲液，降低工业成本42%，无污染，可靠性高，运行安全；通过对废水进行低温减压蒸馏，可以有效的除去残留在废水中的有机溶剂，防止其存在导致生物酶变质，且由于是低温可以保持其中生物酶的活性；使用常温压滤，可以有效的除去固体细胞壁和失活生物酶，避免在循环使用时，由于其大量存在而导致萃取产品时产生乳化，而致产品大量损失；通过电渗析可以有效的除去反应过程中产生的大量氯化钠，而对液体中的生物酶及剩余的葡萄糖等没有影响。
附图说明
图1为他汀中间体制备回收再利用工艺的流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
请参阅图1，包括以下实施例：
实施例1
一种他汀中间体制备回收再利用工艺，包括以下步骤：
（1）高压破壁后的酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶与底物、葡萄糖、缓冲液混合后，通过碱调节pH值进行均相催化不对称加氢反应；
（2）在步骤（1）的反应结束之后，以乙酸乙酯为萃取剂提取目标产物，有机相浓缩后得到目标产物；
（3）对步骤（2）中的水相进行低温减压蒸馏，去除步骤（2）中残留的萃取剂，得到浓缩液；
（4）对步骤（3）中的浓缩液进行压滤，去除固体细胞壁及失活生物酶，得离心液；
（5）对步骤（4）中的离心液进行电渗析，去除大量的无机盐；然后进行过滤，滤液进行入下次反应体系中，循环使用。
所述步骤（2）与步骤（4）均在室温下进行。
所述步骤（3）中的低温减压蒸馏的温度为10℃，压力为-0.085MPa。
所述步骤（4）中的压滤压力为0.6MPa。
所述步骤（5）中电渗析的温度范围为25℃，处理后的溶液电导率需达到电导率60us/cm。
所述步骤（1）中的碱为氢氧化钠溶液。
实施例2
一种他汀中间体制备回收再利用工艺，包括以下步骤：
（1）高压破壁后的酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶与底物、葡萄糖、缓冲液混合后，通过碱调节pH值进行均相催化不对称加氢反应；
（2）在步骤（1）的反应结束之后，以乙酸乙酯为萃取剂提取目标产物，有机相浓缩后得到目标产物；
（3）对步骤（2）中的水相进行低温减压蒸馏，去除步骤（2）中残留的萃取剂，得到浓缩液；
（4）对步骤（3）中的浓缩液进行压滤，去除固体细胞壁及失活生物酶，得离心液；
（5）对步骤（4）中的离心液进行电渗析，去除大量的无机盐；然后进行过滤，滤液进行入下次反应体系中，循环使用。
所述步骤（2）与步骤（4）均在室温下进行。
所述步骤（3）中的低温减压蒸馏的温度为15℃，压力为-0.09MPa。
所述步骤（4）中的压滤压力为0.7MPa。
所述步骤（5）中电渗析的温度范围为28℃，处理后的溶液电导率需达到电导率80us/cm。
所述步骤（1）中的碱为氢氧化钠溶液。
本发明的减少了他汀中间体(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯生物酶催化制备过程中产生的大量废水，并能够使生物酶可以重复使用，减少环境保护压力，降低生产成本。
反应完毕后的反应液，通过乙酸乙酯萃取分液，得到目标产物；水相通过低温减压浓缩，去除少量的残留乙酸乙酯；浓缩液过滤，去除固体细胞壁及失活生物酶；离心液通过电渗析，去除大量的无机盐；滤液进入下次反应体系中，循环使用。
本发明对设备要求简单，可以回收利用反应液中生物酶、葡萄糖及缓冲液，降低工业成本42%，无污染，可靠性高，运行安全；通过对废水进行低温减压蒸馏，可以有效的除去残留在废水中的有机溶剂，防止其存在导致生物酶变质，且由于是低温可以保持其中生物酶的活性；使用常温压滤，可以有效的除去固体细胞壁和失活生物酶，避免在循环使用时，由于其大量存在而导致萃取产品时产生乳化，而致产品大量损失；通过电渗析可以有效的除去反应过程中产生的大量氯化钠，而对液体中的生物酶及剩余的葡萄糖等没有影响。
上面对本专利的较佳实施方式作了详细说明，但是本专利并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本专利宗旨的前提下做出各种变化。

Claims (6)

1.一种他汀中间体制备回收再利用工艺，其特征在于，包括以下步骤：
（1）高压破壁后的酮还原酶、葡萄糖脱氢酶、辅酶与底物、葡萄糖、缓冲液混合后，通过碱调节pH值进行均相催化不对称加氢反应；
（2）在步骤（1）的反应结束之后，以乙酸乙酯为萃取剂提取目标产物，有机相浓缩后得到目标产物；
（3）对步骤（2）中的水相进行低温减压蒸馏，去除步骤（2）中残留的萃取剂，得到浓缩液；
（4）对步骤（3）中的浓缩液进行压滤，去除固体细胞壁及失活生物酶，得离心液；
（5）对步骤（4）中的离心液进行电渗析，去除大量的无机盐；然后进行过滤，滤液进入下次反应体系中，循环使用。
2.根据权利要求1所述的他汀中间体制备回收再利用工艺，其特征在于，所述步骤（2）与步骤（4）均在室温下进行。
3.根据权利要求1所述的他汀中间体制备回收再利用工艺，其特征在于，所述步骤（3）中的低温减压蒸馏的温度为0～20℃，压力为-0.08～-0.095MPa。
4.根据权利要求1所述的他汀中间体制备回收再利用工艺，其特征在于，所述步骤（4）中的压滤压力为0.4～0.9MPa。
5.根据权利要求1所述的他汀中间体制备回收再利用工艺，其特征在于，所述步骤（5）中电渗析的温度范围为20～30℃，处理后的溶液电导率需达到电导率20～100us/cm。
6.根据权利要求1所述的他汀中间体制备回收再利用工艺，其特征在于，所述步骤（1）中的碱为氢氧化钠溶液。
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