CN100999749A - 一种酶催化制备5－氟尿苷酯的方法 - Google Patents

一种酶催化制备5－氟尿苷酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种酶催化制备5－氟尿苷酯的方法。该方法是在反应器中加入5－氟尿苷、反应介质、羧酸烯醇酯或者酸酐，按每克5－氟尿苷加入50000～800000U的脂肪酶或蛋白酶，在温度为30～60℃、振荡速度为150～250rpm、常压条件下反应3～12小时后，经分离得到5－氟尿苷酯；脂肪酶来源于Candida antarctica、Thermomyces lanuginosus、Rhizomucor miehei、Burkholderiacepacia或Pseudomonas sp.；羧酸烯醇酯或者酸酐中酰基的碳原子数为C2～C24，含有0～6个双键；反应介质为有机溶剂和/或离子液体。本发明具有反应条件温和、环境友好、反应具有高度区域选择性和反应过程简单可控、产物易分离的优点。

Description

一种酶催化制备5-氟尿苷酯的方法
技术领域
本发明涉及生尿嘧啶核苷类似物的非天然核苷药物，特别是涉及一种酶催化制备5-氟尿苷酯的方法。
背景技术
5-氟尿苷是一类非天然核苷，属于尿嘧啶核苷类似物，为抗代谢抗肿瘤药，用于治疗消化***、生殖***的癌症及肺癌、皮肤癌、头颈部癌症等。5-氟尿苷酯类衍生物是5-氟尿苷的前药之一，其通过酰化5-氟尿苷糖基部分的羟基而得。其中5-氟尿苷的结构式如图1所示，5-氟尿苷酯的结构式如图2所示，其中R是饱和或不饱和的脂肪链，或是芳香链。药理学试验结果表明，5-氟尿苷羧酸酯类衍生物比5-氟尿苷本身更适合于***或者局部恶性肿瘤治疗，尤其对于网状内皮***和中枢神经***中的恶性肿瘤，疗效更显著。此外5-氟尿苷羧酸酯类衍生物在治疗实体肿瘤中也表现出良好的活性，因此，其作为新型抗肿瘤药物已引起了人们的广泛关注。
目前5-氟尿苷羧酸酯类衍生物均采用化学法合成。但由于糖环上羟基众多，且反应活性相似，采用一般化学方法直接酯化时，区域选择性很低，易产生大量的副产物，产物分离困难；为合成确定位置酰化的产物，需要对糖环特定羟基进行保护和去保护等操作，反应步骤多、工艺复杂；同时该方法采用碱性催化剂，易产生含碱废液，对环境造成严重污染。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种酶催化制备5-氟尿苷酯的方法，该方法区域选择性高，产率达到95％以上，产物结构易控，可得到5-氟尿苷5′-单酯或者3′-单酯，且产物纯度高，反应副产物少。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
一种酶催化制备5-氟尿苷酯的方法：在反应器中加入5-氟尿苷、反应介质、羧酸烯醇酯或者酸酐，按每克5-氟尿苷加入50000～800000U的脂肪酶或蛋白酶，在温度为30～60℃、振荡速度为150～250rpm、常压条件下反应3～12小时后，经分离得到5-氟尿苷酯；
所述脂肪酶来源于Candida antarctica、Thermomyces lanuginosus、Rhizomucormiehei、Burkholderia acepacia或Pseudomonas sp.；所述蛋白酶来源于Bacillus sp.；
所述羧酸烯醇酯或者酸酐中酰基的碳原子数为C2～C24，含有0～6个双键；羧酸烯醇酯或者酸酐与5-氟尿苷的摩尔比为9∶1～100∶1；
所述反应介质为有机溶剂和/或离子液体；其用量是按每克5-氟尿苷加入0.1～1L。
优选方案如下：所述有机溶剂是饱和脂肪烃、不饱和脂肪烃、芳烃类、酯类、脂肪族醚、芳醚、醇类、含氮化合物溶剂中的一种或者一种以上。
所述有机溶剂中，疏水性有机溶剂占5～30％体积。
离子液的阴离子为四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子或者硝酸根离子，阳离子为1-烷基-3-甲基咪唑离子、1-烷基-3-烷氧基咪唑离子或者1-烷基-3-甲基吡啶离子。
分离5-氟尿苷酯可以采用现有技术通用的方法，也可以采用本发明人发明的如下方法：反应混合物经过滤除酶后，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后以乙醇或者乙酸乙酯重结晶或者经过硅胶柱色谱分离纯化，即得5-氟尿苷酯。
本发明原理：以羧酸烯醇酯或者酸酐为酰基供体，利用酶催化5-氟尿苷进行酰化反应，合成得到5-氟尿苷酯；
本发明与现有的技术相比具有如下的优点：
(1)采用高效的生物催化剂酶来催化5-氟尿苷酯合成，酶催化反应具有高度选择性，产物结构易控，可以根据需要得到5-氟尿苷5′-单酯或者3′-单酯，目的产物产率高，副产物少，因此克服了传统化学方法选择性低、易生成副产物、目的产物纯度及产率低等缺点；
(2)本发明无须基团保护和去保护，反应过程简单易控，产物易分离；
(3)本发明是在温度为30～60℃、振荡速度为150～250rpm、常压条件下下酶催化制备5-氟尿苷酯，反应条件温和、环境友好。
图1为5-氟尿苷的结构式。
图2为5-氟尿苷酯的结构式。
图3为实施例1反应3h后的高效液相色谱图。
图4为实施例1的质谱图。
图5为实施例1的红外光谱图。
图6为实施例1的核磁共振图。
具体实施方式
为更好理解本发明，下面结合实施例对本发明做进一步地详细说明，但是本发明要求保护的范围并不局限于实施例表示的范围。
实施实例1
将含有0.53g(2.05×10-3mol)5-氟尿苷、2.10g(1.84×10-2mol)丁酸乙烯酯、0.1L乙腈的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入50,000U来源于Candidaantarctica的脂肪酶(10,000U/g)，常压下置于40℃、150rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应3h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后，以乙醇重结晶分离纯化，即得产物0.596g，得率为97.0％。采用反相高效液相色谱法，在以下检测条件下：检测波长为269nm；色谱柱：4.6×250mm5μmZorbax XDB-C18分析型色谱柱；流动相：40％甲醇-60％水溶液(v/v)；流速：0.6mL/min柱温：25℃；进样量：20μL；进行检测分析；分析表明该反应区域选择性为99.9％，产物浓度高于99％。质谱结果证实该产物仅为5-氟尿苷单酯产物；红外光谱检测结果表明该酶促反应是酰化反应，再经核磁共振进一步分析表明酰化发生在5-氟尿苷的5′-位，亦即生成的产物是5-氟尿苷5′-丁酸酯。以下实施例的产物分析亦如此例，不再赘述。
实施实例2
将含有0.53g(2.05×10-3mol)5-氟尿苷、3.41g(2.05×10-2mol)辛酸乙烯酯、0.5L乙腈的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入70,000U来源于Candidaantarctica的脂肪酶(10,000U/g)，常压下置于40℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应5h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后以乙酸乙酯重结晶分离纯化，即得产物0.846g，得率为97.2％；经过核磁共振、质谱、红外光谱以及高效液相色谱法分析，分析方法同实施例1，结果表明制得的产物是5-氟尿苷5′-月桂酸酯，反应区域选择性为99.9％，产物浓度达99％以上。
实施实例3
将含有0.53g(2.05×10-3mol)5-氟尿苷、20.84g(8.2×10-2mol)豆蔻酸酸乙烯酯、0.5L20％(v/v)四氢呋喃-丙酮(1∶4)混合溶剂的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入70,000U来源于Candida antarctica的脂肪酶(10,000U/g)，常压下置于55℃、250rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应6h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后经硅胶柱色谱分离纯化，即得产物1.04g，得率为95.7％；经过核磁共振、质谱、红外光谱以及高效液相色谱法分析，分析方法同实施例1，表明制得的产物是5-氟尿苷5′-豆蔻酸酯，反应区域选择性为99.9％，产物浓度达99％以上。
实施实例4
将含有0.53g(2.05×10-3mol)5-氟尿苷、4.59g(2.05×10-2mol)月桂酸乙烯酯、0.5L15％(v/v)四氢呋喃-丙酮(15∶85)混合溶剂的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入100,000U来源于Thermomyces lanuginosus的脂肪酶(50,000U/g)，常压下置于45℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应4h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后以乙醇重结晶分离纯化，即得产物0.901g，得率为97.5％；经过核磁共振、质谱、红外光谱以及高效液相色谱法分析，分析方法同实施例1，表明制得的产物是5-氟尿苷5′-月桂酸酯，反应区域选择性为99.9％，产物浓度达99％以上。
实施实例5
将含有0.53g(2.05×10-3mol)5-氟尿苷、5.78g(2.05×10-2mol)棕榈酸乙烯酯、0.1L8％(v/v)离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和四氢呋喃(8∶92)混合溶剂的反应液加入至具塞三角瓶中，接着加入100,000U来源于Thermomyceslanuginosus的脂肪酶(50,000U/g)，常压下置于40℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应6h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后以乙酸乙酯重结晶分离纯化，即得产物0.964g，得率为96.5％；经过核磁共振、质谱、红外光谱以及高效液相色谱法分析，分析方法同实施例1，表明制得的产物是5-氟尿苷5′-棕榈酸酯，反应区域选择性为99.0％，产物浓度达99％以上。
实施实例6
将含有0.53g(2.05×10-3mol)5-氟尿苷、142g(2.05×10-1mol)4，7，10，，13，16，19-二十二烯酸乙烯酯、0.50L10％(v/v)离子液体1-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和叔丁醇(1∶9)混合溶剂的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入200,000U来源于Thermomyces lanuginosus的脂肪酶(50,000U/g)，常压下置于50℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应8h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后以乙醇重结晶分离纯化，即得产物0.972g，得率为95.6％；经过核磁共振、质谱、红外光谱以及高效液相色谱法分析，分析方法同实施例1，表明制得的产物是5-氟尿苷5′-二十二烯酸酯，反应区域选择性为99.0％，产物浓度达98％以上。
实施实例7
将含有0.53g(2.05×10-3mol)5-氟尿苷、14.83g(1.025×10-2mol)苯甲酸乙烯酯、0.10L离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入150,000U来源于Rhizomucor miehei的脂肪酶(20,000U/g)，常压下置于55℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应8h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后经过硅胶柱色谱分离纯化，即得产物0.657g，得率为95.1％；经过核磁共振、质谱、红外光谱以及高效液相色谱法分析，分析方法同实施例1，表明制得的产物是5-氟尿苷5′-苯甲酸酯，反应区域选择性为99.0％，产物浓度达99％以上。
实施实例8
将含有0.53g(2.05×10-3mol)5-氟尿苷、24.0g(1.23×10-2mol)葵酸乙烯酯、0.15L20％(v/v)离子液1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐和吡啶(1∶4)混合溶剂的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入250,000U来源于Rhizomucor miehei的脂肪酶(20,000U/g)，常压下置于40℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应6h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后经过硅胶柱色谱分离纯化，即得产物0.682g，得率为97.5％；经过核磁共振、质谱、红外光谱以及高效液相色谱法分析，分析方法同实施例1，表明制得的产物是5-氟尿苷5′-葵酸酯，反应区域选择性为99.5％，产物浓度达99％以上。
实施实例9
将含有0.53g(2.05×10-3mol)5-氟尿苷、636g(3.75×10-2mol)硬脂酸乙烯酯、0.5L5％(v/v)离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐和丙酮(5∶95)混合溶剂的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入100,000U来源于Thermomyceslanuginosus的脂肪酶(50,000U/g)，常压下置于55℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应6h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后以乙醇重结晶分离纯化，即得产物1.02g，得率为97.0％；经过核磁共振、质谱、红外光谱以及高效液相色谱法分析，分析方法同实施例1，表明制得的产物是5-氟尿苷5′-硬脂酸酯，反应区域选择性为99.0％，产物浓度达99％以上。
实施实例10
将含有0.53g(2.05×10-3mol)5-氟尿苷、14.78g(3.75×10-2mol)二十四碳酸乙烯酯、0.5L25％(v/v)异丙醚和吡啶(1∶3)混合溶剂的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入100,000U来源于Pseudomonas sp.的脂肪酶(30,000U/g)，常压下置于55℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应12h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后以乙酸乙酯重结晶分离纯化，即得产物1.03g，得率为96.4％；经过核磁共振、质谱、红外光谱以及高效液相色谱法分析，分析方法同实施例1，表明制得的产物是5-氟尿苷3′-二十四碳酸酯，反应区域选择性为99.0％，产物浓度达99％以上。
实施实例11
将含有0.53g(2.05×10-3mol)5-氟尿苷、8.48g(3.75×10-2mol)苯甲酸酐、0.5L30％(v/v)吡啶和二噁烷(3∶7)混合溶剂的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入200，000U来源于Pseudomonas sp.的脂肪酶(30,000U/g)，常压下置于55℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应8h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后以乙醇重结晶分离纯化，即得产物0.703g，得率为97.2％；经过核磁共振、质谱、红外光谱以及高效液相色谱法分析，分析方法同实施例1，表明制得的产物是5-氟尿苷3′-苯甲酸酯，反应区域选择性为99.9％，产物浓度达99％以上。
实施实例12
将含有0.53g(2.05×10-3mol)5-氟尿苷、56.4g(2.05×10-1mol)油酸乙烯酯、0.1L20％(v/v)乙腈和二噁烷(1∶4)混合溶剂的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入20,000U来源于Candida antarctica的脂肪酶(10,000U/g)，常压下置于45℃、250rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应8h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后经过硅胶柱色谱分离纯化，即得产物0.986g，得率为96.2％；经过核磁共振、质谱、红外光谱以及高效液相色谱法分析，分析方法同实施例1，表明制得的产物是5-氟尿苷5′-油酸酯，反应区域选择性为99.9％，产物浓度达99％以上。
实施实例13
将含有0.53g(2.05×10-3mol)5-氟尿苷、10.13g(2.05×10-2mol)月桂酸酐、0.5L25％(v/v)异辛烷-二甲基甲酰胺(1∶3)混合溶剂的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入100,000U来源于Burkholderia cepacia的脂肪酶(30,000U/g)，常压下置于45℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应8h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后以乙酸乙酯重结晶分离纯化，即得产物0.854g，得率为97.0％；经过核磁共振、质谱、红外光谱以及高效液相色谱法分析，分析方法同实施例1，表明制得的产物是5-氟尿苷3′-月桂酸酯，反应区域选择性为99.5％，产物浓度达99％以上。
实施实例14
将含有0.5g(2.05×10-3mol)5-氟尿苷、111.9g(2.05×10-1mol)油酸酐、0.5L20％(v/v)叔丁醇-丙酮(1∶4)混合溶剂的反应液加入到具塞三角瓶中，接着加入150,000U来源于Bacillus sp.的蛋白酶(2,400U/g)，常压下置于45℃、200rpm的水浴恒温振荡器内振荡，反应12h后，反应混合物经过滤除酶，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后经过硅胶柱色谱分离纯化，即得产物0.952g，得率为97.1％，经过核磁共振、质谱、红外光谱以及高效液相色谱法分析，分析方法同实施例1，表明制得的产物是5-氟尿苷5′-油酸酯，反应区域选择性为99.5％，产物浓度达99％以上。

Claims (5)

1、一种酶催化制备5-氟尿苷酯的方法，其特征在于：在反应器中加入5-氟尿苷、反应介质、羧酸烯醇酯或者酸酐，按每克5-氟尿苷加入50000～800000U的脂肪酶或蛋白酶，在温度为30～60℃、振荡速度为150～250rpm、常压条件下反应3～12小时后，经分离得到5-氟尿苷酯；
所述脂肪酶来源于Candida antarctica、Thermomyces lanuginosus、Rhizomucormiehei、Burkholderia acepacia或Pseudomonas sp.；所述蛋白酶来源于Bacillus sp.；
所述羧酸烯醇酯或者酸酐中酰基的碳原子数为C2～C24，含有0～6个双键；羧酸烯醇酯或者酸酐与5-氟尿苷的摩尔比为9∶1～100∶1；
所述反应介质为有机溶剂和/或离子液体；其用量是按每克5-氟尿苷加入0.1～1L。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为饱和脂肪烃、不饱和脂肪烃、芳烃类、酯类、脂肪族醚、芳醚、醇类、含氮化合物溶剂中的一种或多种。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述有机溶剂中，疏水性有机溶剂占5～30％体积。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于离子液体包括阴离子液体和阳离子液体，所述阴离子为四氟硼酸根离子、六氟磷酸根离子或者硝酸根离子，阳离子为1-烷基-3-甲基咪唑离子、1-烷基-3-烷氧基咪唑离子或者1-烷基-3-甲基吡啶离子。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于分离得到5-氟尿苷酯的方法是指反应混合物经过滤除酶后，真空蒸发浓缩，浓缩液真空干燥后以甲醇、乙醇或乙酸乙酯重结晶，或者经过硅胶柱色谱分离纯化，即得5-氟尿苷酯。
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