CN105338958A - 胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释口服剂型 - Google Patents

Abstract

本发明公开了用于控制胆汁酸螯合剂释放至胃中以治疗或预防上消化道疾病或咽喉疾病的新型组合物和方法。该方法通常包括给药至有需要的患者治疗有效量的含有至少一种分散在聚合物基体中的胆汁酸螯合剂的药物组合物。所述胆汁酸螯合剂可以单独给药或者与至少一种质子泵抑制剂，以及可选的与选自抗酸剂、组胺H₂受体拮抗剂、γ-氨基丁酸-β(GABA-B)激动剂、GABA-B激动剂的前药、酸泵拮抗剂、蛋白酶抑制剂和GC-C激动剂中的一种或多种试剂进行联合给药。

Description

胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释口服剂型

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年1月15日提交的美国临时专利申请61/752,726以及2013年12月11日提交的美国临时申请61/914,804的优先权。将这些专利申请的全部公开内容通过援引的方式合并于此。

技术领域

本发明公开的内容广泛涉及含有胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释剂型。其还涉及通过所述剂型的给药用于治疗上消化道和咽喉疾病的方法。

背景技术

解剖学上，上消化道包括口腔、咽喉的一部分、食管、胃和十二指肠、小肠的最上部分。

食管通过协调其肌肉组织(muscularlining)的收缩，将食物、液体和唾液从口腔运至胃。该过程是自动的，人们通常不会意识到该过程。许多人在他们吞咽一些太大的东西，尽量吃得过快，或者饮用极热或极冷的液体时可以感受到他们的食管。然后，他们会感觉到食物或饮品沿着食管向下运动进入胃中，这可能是一种不舒服的感觉。

正常情况下，食管的肌肉层被称为***的肌肉将上下两端结合在一起。当人在吞咽时，***自动放松使得食物或饮品从口腔进入胃。然后，肌肉迅速闭合以防止被吞咽的食物或饮品从胃内漏出返回至食管或进入口腔。在平躺或者甚至倒立时，这些***也可以使吞咽成为可能。当人们打嗝释放出吞进的空气或者碳酸饮料产生的气体时，***放松并且可能有少量的食物或饮品暂时返回上升；这种情况被称为回流。食管迅速将食材挤压回胃中。这种回流的量以及食管对回流的反应是正常的。

虽然多数人都熟悉胃酸回流(acidreflux)，即腐蚀性胃酸回流至食管，但是胆汁回流却很少有人知道。当胆汁，一种在肝脏中产生的消化液，从小肠向上流进(回流)胃中，然后再进入食管时即发生了胆汁回流。胆汁回流经常伴随着胃酸回流，并且它们一起可以导致食管粘膜(esophageallining)发生炎症以及增加食管癌的潜在风险。请参见AJG(1999)94(12):3649-3650。胆汁回流还可能影响胃，在胃内还可能进一步导致胃发生炎症(胃炎，如果未对其进行治疗，可导致消化性溃疡)。

与胃酸回流不同，通常无法通过改变饮食或生活方式控制胆汁回流。相反地，通常采用某些药物治疗以控制胆汁回流，严重的情况下，进行手术治疗。然而，这两种方案并不是完全有效的，一些人在治疗后仍然继续患有胆汁回流。

胆汁酸是主要在哺乳动物的胆汁中发现的类固醇酸。它们在肝脏中经胆固醇的氧化作用产生，并储存在胆囊中且以盐的形式被分泌至肠道。它们起到表面活性剂，乳化脂类并有助于膳食脂肪和胆固醇的吸收和消化的作用。

主要的胆汁酸为：胆酸，鹅去氧胆酸，脱氧胆酸，牛磺胆酸和甘氨胆酸。不同胆汁酸之间的化学差异很小，仅取决于3，7和12位点是否存在羟基。在人体内，最常见的胆汁酸为胆酸和鹅去氧胆酸，以及它们与牛磺酸和甘氨酸(甘胆酸盐和牛黄胆酸盐)的结合物。一些哺乳动物主要合成脱氧胆酸。

胆汁酸的合成过程主要消耗胆固醇。体内每天合成约800mg的胆固醇，其中一半左右被用于胆汁酸的合成。每天共计约20-30克胆汁酸被分泌至肠道；约90％***出的胆汁酸被重吸收(通过在回肠中的主动转运)和再循环。该过程被称为肝肠循环。由于胆汁酸是由内源性胆固醇产生的，所以胆汁酸的肝肠循环可能由于胆固醇水平的降低而中断。这就是胆汁酸螯合剂给药的常用治疗原理。

由于迹象和症状相似，胆汁回流与胃酸回流很难被区分，并且这两种情况经常同时发生。与胃酸回流不同，胆汁回流刺激胃，经常导致上腹部发生阵痛或灼痛。其它迹象和症状可以包括：频繁心灼热(heartburn)，即，胸部有灼烧感，有时会蔓延至咽喉并伴有口酸；恶心；呕吐胆汁；咳嗽；或声音嘶哑。

当下段食管***(LES)机能失常(malfunction)时，胆汁和胃酸回流进入食管。LES将食管和胃分离。正常情况下，它的开放仅允许食物进入胃，然后紧闭。但是，如果瓣膜异常松弛或者变弱，胃酸和胆汁可以返流回食管，导致心灼热及后续的(ongoing)炎症反应，这可能会导致严重的并发症。

粘性的粘膜层可以保护胃不受胃酸的腐蚀，但是食管缺乏该保护作用，这就是为什么胆汁回流和胃酸回流能够严重损害食管组织的原因。并且，虽然胆汁回流其自身即可损伤食管-甚至当回流液的pH值为中性或碱性时，但胆汁与胃酸联合回流似乎特别有害，增加了并发症的风险。

在解剖学上，咽喉由气管、咽和喉组成。咽喉与食管被会厌所分开，会厌是将食管与气管(气管)分开并防止将食物或饮品吸入肺内的皮瓣(flap)。咽，紧位于口腔和鼻腔的下方(下面)，且位于食管和喉的上方，并被认为是消化***的一部分，也属于呼吸***。喉，通常被称为音箱(voicebox)，其涉及呼吸、发声和防止食物吸入气管。它控制音调和音量。喉内含声带(vocalfolds)(通常被称为“声带(vocalcords)”)，其对发声是至关重要的。声带(vocalfolds)位于咽分支成气管和食管的腔道的正下方。由于在解剖学上上消化道(GItract)与咽喉接近，并且这两个***仅被会厌分开的事实，所以胆汁酸有时可以回流进入咽喉，产生额外的症状。

被认为与胆汁回流单独相关的或者胆汁回流与胃酸回流的结合相关的疾病和/或病症，包括，例如，心灼热、消化不良(indigestion)、胃弱(dyspepsia)、糜烂性食管炎、消化性溃疡、胃溃疡、食管溃疡、食管炎、喉炎、咽炎、声音粗糙或沙哑和GERD相关肺功能障碍如咳嗽和/或哮喘。被认为由慢性胆汁回流导致的进一步并发症，例如，胃食管回流病，或GERD；Barrett's食管症；食管癌(例如，腺癌)和胃炎(gastritis)。

GERD是包括具有多种消化***症状的疾病的通用术语，如胃灼热，反酸(acidregurgitation)，不适感(obstructedadmiration)，吞咽不能，胸痛，渗透感(permeatingfeeling)，以及在食管中回流导致的相似感觉和胃内容物、十二指肠液、胰液等的积滞。该术语包括食管回流(refluxesophagitis)，在其中内视镜可见腐蚀和溃疡，以及内视镜可见无异常的食管回流型非溃疡性消化不良(NUD)。当LES闭合不当且胃内容物回漏，或回流进入食管时发生GERD。

食管裂孔疝可能有助于导致GERD并且任何年龄段的人群都可能发生。其它可能导致GERD的因素包括，但是不限于，饮酒、超重、妊娠、吸烟、Zollinger-Ellison综合征、高钙血症和硬皮病。另外，某些食物也可能与回流事件相关，包括，柑橘类水果、巧克力、含咖啡因的饮料、高脂肪和油炸食品(fattyandfriedfoods)、大蒜和洋葱、薄荷香料、辛辣的食物和基于番茄的食品，如意大利面酱(spaghettisauce)、辣椒和披萨。

食管内粘膜通过排列在纵向皱褶中的非角化复层鳞状上皮细胞形成褶皱(islinedwith)。食管内膜(lining)的损伤会导致将食管形成褶皱的正常鳞状细胞转变为通常在人体内不存在的细胞类型，被称为特化的柱状细胞。已知胃酸回流导致的食管内细胞的转变为Barrett’s食管症。尽管未出现心灼热的人也可能具有Barrett’s食管症，但是已发现有三至五倍之多的人群具有这种状况。Barrett’s食管症本身不引发症状，但是重要的仅因为其似乎推动一种特殊种类的癌症——食管腺癌的发展。食管腺癌在患有Barrett’s食管症的人群中发生的风险比未患有Barrett’s食管症的人群中发生的风险高30-125倍。这类癌症在白种人中增加迅速。这种增加可能与肥胖和GERD的风险相关。

如果不采用手术切除食管这种严重的手术操作，则无法治愈Barrett’s食管症。仅建议具有患癌高风险或者已经患有癌症的人进行手术。大多数医生建议使用抑酸药治疗GERD，因为这有时与Barrett’s组织的改善程度有关。然而，尚未证明该方法可以降低癌症的风险。采用GERD手术治疗回流也似乎无法治愈Barrett’s食管症。目前有几种不同的实验方法正在研究中。一种是尝试通过内窥镜用热或其它方法损坏Barrett’s组织是否能够消除病症。然而，该方法具有潜在的风险且其疗效未知。

食管癌几乎能够沿着食管的长度在其任何位点发生，但是它经常开始于最靠近胃的腺细胞(腺癌)。因为食管癌直到发展到晚期(quiteadvanced)才可能被诊断出，所以患有该疾病的患者的前景通常不乐观。食管发生癌症的风险随着食管的长期刺激而增加，例如，吸烟、大量饮酒和Barrett’s食管症。因此，食管癌与胆汁回流和胃酸回流之间有联系。在动物模型中，已表明单独胆汁回流可以导致食管癌。

有多种可用的用于治疗心灼热和消化不良的药物。目前，在GERD和上消化道疾病的治疗中采用的主要疗法包括降低胃酸度的试剂，例如通过使用组胺H₂受体拮抗剂或质子泵抑制剂(PPIs)。H₂阻断剂为抑制胃中产生酸的药物。示例性的组胺H₂受体拮抗剂包括，例如，西咪替丁(销售用商品名为TAGAMET)、法莫替丁(销售用商品名为PEPCID)、尼扎替丁(销售用商品名为AXID)和雷尼替丁(销售用商品名为ZANTAC)。这两类药物均可以有效地治疗由胃酸回流导致的心灼热，并且通常可以在短时期内消除症状。

PPIs通过抑制壁细胞(parietalcell)的H+/K+ATP酶质子泵起作用，该质子泵负责这些细胞的酸分泌。PPIs，例如奥美拉唑及其药学上可接受的盐已被公开，例如，EP05129，EP124495和美国专利No.4,255,431。

尽管已有充分的证据表明PPIs具有疗效，但是其还具有明显的局限性。例如，那些对单独PPI抑制剂治疗无响应的患者可能无响应，因为尽管PPI可以减少来源于胃的胃酸回流，但是来源于十二指肠的胆汁酸仍然存在。因此，PPI介导的活性的改进是肠胃疾病中公认的挑战，并且在该领域中，有必要解决和克服如上讨论的对PPIs单独给药治疗无响应的上消化道疾病，以及相关的咽喉疾病。

因此，开发一种用于治疗涉及胆汁回流的，伴有或不伴有胃酸回流的病理症状的有效治疗方法是有益的。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种能够以持久和且稳定的水平向胃内提供胆汁酸螯合剂的口服剂型，胆汁酸螯合剂的浓度允许其与从小肠回流至胃中的胆汁酸进行最佳的结合，因此，避免胆汁酸对胃粘膜造成损伤，并且防止胃内的胆汁酸回流至食管及上消化道和咽喉的其它部分，以防止进一步的损伤。

在一种实施方式中，公开了用于胆汁酸螯合剂在胃中缓释的胃内滞留口服剂型，以用于上消化道或咽喉疾病的治疗。在该实施方式中，该剂型含有分散在聚合物基体中的胆汁酸螯合剂。该聚合物基体包括一种或多种亲水性聚合物，例如，由于胃液的吸入，该剂型溶胀至足够的大小，以使使3小时或更长时间的胃内滞留。通过侵蚀聚合物基体长达至少3小时的时间使胆汁酸螯合剂从剂型中释放。

在一种实施方式中，公开了用于制备本发明公开的胃内滞留口服剂型的方法。该方法包括结合并混合颗粒内组分以形成颗粒内共混物。接下来，将颗粒内共混物压缩成预压体(slug)。然后，碾压这些预压体以形成碾压颗粒。颗粒外组分被结合并混合以形成颗粒外共混物。然后，将颗粒外组分和碾压颗粒结合并混合以形成干混物。在颗粒外组分与碾压颗粒结合之前，所述颗粒外组分可以在任意时间结合。

在一种实施方式中，公开了对有需要的受试者进行日剂量为约100mg至约4000mg的治疗有效量的胆汁酸螯合剂的给药方法。该方法包括当受试者在进食状态时对该受试者进行本发明公开的胃滞留口服剂型的给药。

在一种实施方式中，公开了受试者的治疗方法，所述受试者患有选自心灼热、消化不良(indigestion)、胃弱(dyspepsia)、腐蚀性食管炎、消化性溃疡、胃溃疡、食管溃疡、食管炎、喉炎、咽炎、粗声、胃食管回流病(GERD)、Barrett’s食管症、胃癌、食管癌、胃炎和与GERD相关的肺功能障碍的疾病。该方法包括给药至受试者日剂量总量为约100mg至约4000mg的本发明公开的胃内滞留口服剂型的胆汁酸螯合剂。在一些实施方式中，食管癌为腺癌。

附图说明

图1显示的是本发明的多种实施方式的药物释放率。

图2显示的是包衣水平对本发明的一种实施方式的药物释放率的影响。

图3显示的是包衣水平对本发明的一种实施方式的药物释放率的影响。

图4显示的是包衣水平对本发明的一种实施方式的药物释放率的影响。

图5显示的是包衣水平对本发明的一种实施方式的药物释放率的影响。

图6显示的是包衣水平对本发明的一种实施方式的药物释放率的影响。

图7显示了体外药物释放和崩解时间以用于说明在狗体内顺序使用本发明的实施方式。

图8显示的是本发明的多种剂型在狗体中的体外侵蚀时间。

图9显示的是本发明的多种实施方式的片剂的溶胀性。

具体实施方式

以下将对本发明的某些实施方式进行详细说明以作为参考，结合所附的结构、公式和数字说明其中的实施例。尽管将结合列举的实施方式对本发明进行描述，但应当理解的是，它们并不意在将本发明限制为这些实施方式。更确切地说，本发明意在覆盖如权利要求所定义的包括在本发明的范围内的所有可选方案、变型方案和等同方案。本发明并不限于本文所描述的方法和材料，而是还包括能够在本发明的实际应用中使用的与本文中描述的方法和材料相似的或等同的任何方法和材料。在并入一件或多件参考文献，专利或类似材料与本申请有区别或相矛盾(包括但不限于已定义的术语、术语的使用、描述的技术等)的情况下，那么本申请对其进行控制。

如上所采用的以及整个公开的内容，提供以下术语以帮助读者。除非另有规定，否则本文使用的所有本领域术语、符号和其它科学上或医学上的术语或用词均旨在化学、制药和医学领域中技术人员通常理解的含义。在一些情况下，为了清楚和/或便于参考，本文对具有通常理解含义的术语进行了定义，并且在本文中这种定义的内容不应该被理解为表示与本领域常规理解的术语的定义具有本质的差别，除非另有说明。

贯穿本发明公开的内容，术语“药物”，“试剂”，“药用活性成分(API)”，“有活性的”，“活性成分(AI)”，或“活性原料药(bulkactive)”被无区别地使用，表示具有生物活性的“药用产品”(如“药(medicine)”或“药物(medication)”或“药物产品(drugproduct)”)中的原料药(substance)。一些药物可能含有一种以上活性成分。

如本文所用的，“制剂”或“药物组合物”含有API和一种或多种药学上可接受的辅料。

如本文所用的，术语“剂型”或“单位剂型”指的是一种结构，如胶囊、丸剂、片剂、乳剂或糖浆，其根据提供“剂量”或者用于患者API的测定量的制剂或药物组合物经特定步骤进行制备。剂型提供的药物剂量易于控制并且能够使患者遵从医嘱服药。同一个化合物可以具有多种剂型，因为不同的身体状况可能需要不同的给药途径。

在一些实施方式中，本文公开的剂型为口服固体剂型。在其它的实施方式中，所述口服固体剂型为片剂。在一些实施方式中，可以在24小时内进行数次该剂型的给药，以获得预期的药理学作用。

术语“胃液(gastricfluid)”和“胃汁(gastricjuice)”可以贯穿本文互换使用，并且其指的是胃的内源性流体介质，包括水和分泌物。“模拟胃液”指的是通常被认为在体外实验中被用作真正胃液的有用替代品的任何液体，该体外实验旨在评价原料药在胃中的化学或生物行为。一种该模拟胃液为0.1NHCl水溶液，pH值为1.2。可以理解的是，贯穿本发明和权利要求中使用的术语“胃液”或“胃汁”既包括真正的(即内源性)胃液，也包含模拟胃液。

术语“胃内滞留剂型”表示的是与传统剂型如常规的片剂或胶囊相比，影响活性成分缓释的剂型，在避免非预期的高初始剂量的同时，药物的释放在相对较长的时期内持续受到影响，并且通过延长该剂型在胃中的滞留时间而使药物的释放保持在治疗有效水平。

“药物控释***(Controlleddrugdeliverysystems)”以精确控制的方式为身体提供药物，以与接受治疗的患者的药物和身体状况相称。主要目的是为了在预期持续时间内在作用位点达到治疗药物浓度。术语“控释”通常被用于表示改性药物从剂型中释放的多种方法。该术语包括标记有“延迟释放(extendedrelease)”、“延缓释放(delayedrelease)”“调节释放(modifiedrelease)”或“缓释(sustained-release)”的制剂。一般情况下，一种所述制剂能够通过使用多种聚合物载体和包括侵蚀性和非侵蚀性基体的控释***而提供本文所述的控释。

“缓释”或“延迟释放”制剂为最常见的控释应用，并贯穿本发明，这两个术语可以互换使用。

本文使用的药物“释放率”指的是每单位时间药物从剂型或药物组合物中释放的量(mg/hr)。药物剂型的药物释放率的检测通常以体外溶出率(rateofdissolution)表示，即，在合适的流体中并在适当条件下检测的每单位时间内药物从剂型或药物组合物中释放的量。例如，可以在pH值约为1.2(改良的模拟胃液，或mSGF)或者在pH值约为4.5(进餐后胃的平均pH值，模拟进食状态)时进行测试。也可以在，例如，37℃或25℃下进行该测试。测试适当的溶液(或悬浮液)等分分装样品的释放率以确定药物从剂型或药物组合物中释放的量。可以使用数种分析技术，如HPLC，对释放的药物进行定量。

如本文所用的，药物或试剂的“治疗或药学上的有效量”是药物或试剂(如胆汁酸螯合剂)的量，当该量对患有疾病或病症的受试者进行给药时，将会得预期的治疗效果，如减轻、改善、缓解或消除受试者的一种或多种临床表现。单剂量给药不一定能够获得完全的治疗效果，其可能在多剂量给药后才可获得。因此，可以以一次或多次给药的形式进行治疗有效量的给药。本文所用的术语“治疗有效量”还表示由研究者、兽医、医师或其他临床医生探索到的在组织、***、动物或人体中诱发生物学或医学反应的活性化合物或药用试剂的量。用于给药的化合物的治疗或药学上的有效量将受这些因素的限值，并且该有效量为改善、治愈或治疗疾病或病症(disorder)或其一种或多种症状所必需的最小量。

如本文所用，药物或试剂的“预防有效量”为当对受试者进行给药时将获得预期的预防效果的药物或试剂(如胆汁酸螯合剂)的量，例如，预防或延迟疾病或症状的发作(或复发)，或者降低疾病或症状发作(或复发)的可能性。单剂量给药不一定能够获得完全的预防效果，其可能在多剂量给药后才可以获得。因此，可以以一次或多次给药的形式进行治疗有效量的给药。术语“预防有效量”还表示防止或基本上降低发生疾病或病症的机会，或者在疾病或病症发生之前减轻其严重程度，或者在一种或多种症状发展之前减轻其严重程度。大体上，预防措施被分为初级预防(以防止疾病或症状的发展)和次级预防(疾病或症状已经发展，保护患者以防止该病程进一步恶化)。

如本文所用的，以及本领域技术人员能够理解的，“化合物”旨在包括该化合物的任何固体形式，包括该化合物的无定形形式、多晶型和盐，或者以任意比例混合的该化合物的任意这些形式的混合物，因为其可能是适用的。

术语“药学上可接受的盐”指的是由药学上可接受的无毒性酸或碱制备得到的盐，所述酸或碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱。

当化合物为碱性时，可以使用药学上可接受的无毒性酸制备盐，所述酸包括无机酸和有机酸。用于本发明的化合物成盐时加入的合适的药学上可接受的酸包括乙酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯基磺酸(ethanesulfonic)、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸(isethionic,)、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。当化合物含有酸性侧链时，用于本发明的化合物成盐时加入的合适的药学上可接受的碱选自铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌或由赖氨酸、N，N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。为了在医药中应用，该盐为药学上可接受的盐。然而，其它的盐也可能对本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐的制备有用。当化合物为碱性或者含有足够的碱性生物电子等排体时，盐可以由药学上可接受的无毒性酸制备而成，所述酸包括无机酸和有机酸。该酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯基磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。具体实施方式包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。其它示例性盐包括，但是并不限于，硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐(fumarate)、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐(palmoate)和(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐。

在一些实施方式中，可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备盐。在其它实施方式中，在单独的合成步骤中由化合物的游离形式制备盐。

当化合物为酸性或者含有足够的酸性生物电子等排体时，合适的“药学上可接受的盐”指的是由药学上可接受的无毒性碱制备得到的盐，所述碱包括无机碱和有机碱。由无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐，二价锰、钾、钠、锌等。具体实施方式包括铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的无毒性的有机碱得到的盐包括一级、二级和三级胺(amine)，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的取代胺(substitutedamine)，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N¹-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶(N-ethylpiperidine)、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺(methylglucamine)、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺三丙胺、氨丁三醇等。

本文所述的药学上可接受的盐和其它常用的药学上可接受的盐的制备在Berg等的“PharmaceuticalSalts”J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19中有更详细的描述，通过援引的方式将其合并于此。

胆汁酸螯合剂在小肠中与胆汁酸结合并将其排出体外。这诱导机体利用更多的胆固醇以产生更多的胆汁酸，胆汁酸被分泌入小肠，与胆汁酸螯合剂结合，并被排出体外。最终的结果是降低了胆固醇的水平。胆汁酸螯合剂还可以防止一些饮食中的胆固醇的吸收。

目前，已批准的人用胆汁酸螯合剂为用作离子交换树脂的聚合化合物。胆汁酸螯合剂与胆汁酸进行阴离子如氯离子的交换。通过这样做，它们与胆汁酸结合并将其从肝肠循环中螯合。由于胆汁酸螯合剂为大聚合结构，它们不从肠道吸收进入血液。因此，胆汁酸螯合剂，与结合到药物上的任意胆汁酸一起，经过胃肠道后经粪便排出。示例性胆汁酸螯合剂包括，例如，消胆胺(销售用商品名为)，考来维仑(colesevelam)(销售用商品名为)，司维拉姆(Selevamer)()和考来替泊(colestipol)(销售用商品名为)，及它们的药学上可接受的盐。

胃内滞留口服剂型使用一种或多种亲水性聚合物，该聚合物可以通过从胃液中吸水而溶胀。当在进食状态下给药时，当幽门***的直径发生收缩并减小时，这些剂型将溶胀至过大的尺寸而无法通过幽门***并且滞留在胃中至少3小时以上。虽然用于微溶性药物(sparinglysolubledrugs)和不溶性物质的口服输送的胃内滞留缓释剂型已有公开，但是用于聚合的活性药用成分(API)如胆汁酸螯合剂的口服给药的胃内滞留缓释剂型尚未有公开。

本发明的目的是为了提供一种口服剂型，该剂型能够以一定浓度的向胃中提供长期且稳定水平的胆汁酸螯合剂，该浓度允许从小肠回流至胃中的胆汁酸的最佳结合，因此，避免胆汁酸对胃粘膜造成损伤，并且防止胃内的胆汁酸回流至食管及上消化道和咽喉的其它部分，以防止进一步的损伤。

通过肠道的运输时间经常限制药物能够被输送至其最有效作用位点的量。为了解决该问题，微溶性药物的口服给药通常包括频繁给药，经常每天给药3次或以上。另外，不溶性药物无法通过溶液-扩散或者膜控药物输送***顺利地被输送。相反，本发明的发明人已经发现，聚合型胆汁酸螯合剂的可侵蚀的、胃内滞留剂型允许胆汁酸螯合剂持续输送至胃，在其中它们能够最有效地与过量的胆汁酸结合，否则这些胆汁酸将自由回流至食管以及上消化道和咽喉的其它部位。

第一方面，本发明提供的是将胆汁酸螯合剂缓释至胃中的胃内滞留口服剂型，以用于上消化道疾病的治疗，其中，所述剂型含有分散在聚合物基体中的胆汁酸螯合剂，其中，该聚合物基体包括至少一种亲水性聚合物，以便吸收胃液时，所述剂型溶胀至足以使胃内滞留时间延长至3小时或更长的大小，并且其中，通过将聚合物基体侵蚀延长的时间使胆汁酸螯合剂从该剂型中释放。

当滞留在胃中时，本发明提供的缓释口服剂型提供数小时的逐渐侵蚀，以与胃液接触时记为侵蚀开始，并且活性成分释放至胃的速率依赖于聚合物基体被侵蚀的速率。

在某些实施方式中，所述胆汁酸螯合剂选自消胆胺(即，QUESTRANCA登记号11041-12-6)，考来维仑(即，CA登记号182815-43-6和182815-44-7)，司维拉姆(Selevamer)()和考来替泊(即，CA登记号50925-79-6和37296-80-3)或者任意它们在药学上可接受的盐或其混合物。在其它实施方式中，所述胆汁酸螯合剂选自考来维仑或考来维仑盐酸盐。在另外的其它实施方式中，所述胆汁酸螯合剂为司维拉姆。

本文所述的胆汁酸螯合剂可以被掺入由释放装置控制的可侵蚀的聚合物基体中。“可侵蚀的基体”指的是水可侵蚀的或水溶胀的或水溶解的，意思是在纯水中可侵蚀的或可溶胀的或溶解的(或者是这些特性的组合)，或者需要有酸或碱的存在以充分电离聚合物基体，从而导致侵蚀或溶解(如胃液)。

可以与载体材料结合以产生单一剂型的活性成分的量将依赖于接受治疗的受试者和具体的给药方式而变化。例如，旨在用于人口服给药的时间控释剂型可以包括约100至1000mg的活性材料，其中混有合适且适当量的载体材料，该载体材料的含量可以在组合物总量的约5％至约95％范围内变化(重量：重量)。

在一些实施方式中，本发明提供的胃内滞留口服剂型含有的胆汁酸螯合剂的剂量为100至750mg。在其它实施方式中，本发明提供的胃内滞留口服剂型中胆汁酸螯合剂的剂量为约400mg至约600mg。在另外的其它实施方式中，所述胃内滞留口服剂型中胆汁酸螯合剂的剂量为约500mg。

在一些实施方式中，本发明提供的胃内滞留口服剂型含有的胆汁酸螯合剂的量高达组合物总重量的75％(重量：重量)。在其它实施方式中，胆汁酸螯合剂的量高达组合物总重量的50％(重量：重量)。

当与水性应用环境(如胃酸)接触时，可侵蚀的聚合物基体吸水并形成包封胆汁酸螯合剂的水溶胀凝胶或基体。在应用环境中，水溶胀基体逐渐发生侵蚀、溶胀、分解和/或溶解，从而控制胆汁酸螯合剂向应用环境的释放。

该水溶胀基体的重要成分为至少一种亲水性的、水溶胀的、可侵蚀的、或可溶解的聚合物，其通常被描述为“均聚物(osmopolymer)”、“水凝胶”或“水溶胀的”聚合物。一种以上的该聚合物可以结合到本发明提供的剂型中，以实现胃内滞留以及预期的侵蚀速率。

术语“亲水性”和“疏水性”通常以分配系数P的形式进行定义，其被定义为化合物在有机相中的平衡浓度与水相中的平衡浓度的比率。亲水性化合物的P值小于1.0，通常约小于0.5，其中，P值为化合物在辛醇与水之间的分配系数。疏水性化合物的P值一般约大于1.0，通常约大于5.0。本文所述的聚合物载体为亲水性的，因此，其与水性流体(如那些存在于人体内，特别是胃内的水性流体)兼容。

如本文所用的，术语“聚合物”指的是含有多个共价结合单体单元的分子，并且包括支化聚合物、树枝状(dendrimic)聚合物和星型聚合物以及线型聚合物。该术语包括均聚物和共聚物，例如，无规共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物，以及非交联聚合物和轻度至中度至基本上交联的聚合物，以及一种或多种相互渗透的交联网状物。

如本文所用的，术语“可溶胀的聚合物”指的是在流体存在的情况下可以溶胀的聚合物。应当理解的是，特定的聚合物当存在于确定的药物制剂中时可以或者不可以发生溶胀。因此，术语“可溶胀的聚合物”定义了聚合物的结构特性，其依赖于由聚合物制备于其中的组合物。在流体存在的情况下聚合物是否发生溶胀将依赖于多种因素，包括聚合物的特定类型以及在特定制剂中该聚合物所占的百分数。

所使用的术语“可溶胀的”或“生物可侵蚀的”(或者简称为“可侵蚀的”)指的是本剂型中使用的聚合物，所述剂型含有“可溶胀的聚合物”作为那些能够吸水从而产生物理溶胀的聚合物，聚合物能够溶胀的程度由分子量或交联度(适用于交联聚合物)决定，以及“生物可侵蚀的”或“可侵蚀的”的聚合物，其指的是在水性流体中缓慢溶解和/或逐渐水解，和/或其自身的链发生物理开解或化学降解，从而导致在胃内或消化道内运动的聚合物。一些亲水性聚合物同时具有可溶胀和可侵蚀的特性。其它亲水性聚合物仅为可侵蚀的。

适合于实现本发明提供的剂型的预期胃内滞留和缓释属性的聚合物具有从胃液中吸水从而发生溶胀的特性，并且在数小时期间逐渐发生侵蚀。由于聚合物的侵蚀是由于流体与剂型表面的相互作用导致的，所以侵蚀过程或多或少与溶胀过程同时开始。虽然侵蚀和溶胀可能同时发生，但是实现最大溶胀的速率应该比剂型完全侵蚀以实现预期释放属性的速率快。

该聚合物可以为线性的、分枝状的、或交联的。该聚合物可以为均聚物或共聚物。

术语“聚环氧乙烷(polyethyleneoxide)”或“PEO”指的是具有宽范围分子量的聚环氧乙烷聚合物。PEO是未取代的环氧乙烷的聚合物并且具有宽范围的粘均分子量。市售可得的PEOs实例及其近似分子量(表示为克/摩尔或道尔顿)为：NF，WSR级凝结剂，分子量约为5,000,000；WSR301级，分子量约为4,000,000；WSR303级，分子量约为7,000,000；WSRN60-K级，分子量约为2,000,000；WSRN-80K级，分子量约为200,000。

在一种实施方式中，本文所述的胃内滞留口服剂型的一种或多种亲水性聚合物的至少一种为可溶胀的且可侵蚀的聚合物。

在一些实施方式中，所述聚合物为聚环氧烷(polyalkyleneoxide)。在一些实施方式中，一种或多种亲水性聚合物的至少一种为聚环氧乙烷(PEO)。在另外的其它实施方式中，至少一种亲水性聚合物为分子量约为2,000,000至4,000,000道尔顿的聚环氧乙烷。

在一些实施方式中，存在于单位剂型中的聚环氧乙烷的含量在40重量％至75重量％范围内。在一些实施方式中，存在于单位剂型中的聚环氧乙烷的含量在40重量％至60重量％范围内。在一些实施方式中，存在于单位剂型中的聚环氧乙烷的含量在45重量％至55重量％范围内。在一些实施方式中，存在于单位剂型中的聚环氧乙烷的含量在45重量％至60重量％范围内。在一些实施方式中，存在于单位剂型中的聚环氧乙烷的含量在40重量％至50重量％范围内。在一些实施方式中，存在于单位剂型中的聚环氧乙烷的含量在50重量％至60重量％范围内。在一些实施方式中，存在于单位剂型中的聚环氧乙烷的含量在47重量％至53重量％范围内。

在其它实施方式中，所述剂型的至少一种亲水性聚合物为纤维素。在某些实施方式中，该聚合物可以是来源于乙烯基(vinyl,)、丙烯酸酯(acrylate)、甲基丙烯酸酯(methacrylate)、氨基甲酸乙酯(urethane)、酯类和氧化物单体的合成聚合物。在其它实施方式中，它们可以是天然存在的聚合物的衍生物，天然存在的聚合物为例如，多糖(如几丁质，脱乙酰壳多糖，葡聚糖和支链淀粉；琼脂树胶，***树胶，刺梧桐树胶，刺槐豆胶，黄蓍树胶，角叉菜胶，印度树胶(gumghatti)，瓜尔胶，黄原胶和硬葡聚糖)，淀粉(如糊精和麦芽糖糊精，未改性或预糊化的玉米-淀粉)，亲水胶体(如果胶)，磷脂(如卵磷脂)，藻酸盐(如藻酸铵，藻酸钠，藻酸钾或藻酸钙，藻酸丙二醇酯)，明胶，胶原蛋白，和纤维素材料(cellulosic)。纤维素材料为通过糖重复单元上的至少部分羟基与化合物反应以形成酯交联或醚交联的取代基而被改性的纤维素聚合物。例如，纤维素材料中的乙基纤维素具有附于糖重复单元的醚交联的乙烷取代基，而纤维素材料中的醋酸纤维素具有酯交联的醋酸取代基。

在某些实施方式中，用于含有水溶性和水可侵蚀纤维素材料的可侵蚀基体的纤维素材料可以包括，例如，甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、偏苯三酸三醋酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAT)和乙基羟乙基乙基纤维素(EHEC)。在某些实施方式中，纤维素材料包括多种等级的低粘度(分子量小于或等于50,000道尔顿，例如，DowMethocel^TM系列E5、E15LV和K100LY)和高粘度(分子量大于50,000道尔顿，例如，E4MCR、E10MCR、K4M、K15M和K100M以及Methocel^TMK系列)HPMC。其它市售可得的HPMC类型包括ShinEtsuMetolose90SH系列。

可用作可侵蚀的基体材料的其它材料包括，但是不限于，支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(罗姆美国公司，皮斯卡塔韦，新泽西州)和其它丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯的均聚物和共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基)甲基丙烯酸酯氯化物。

在一些实施方式中，亲水性聚合物在单位剂型中被用作粘合剂，并且选自聚维酮、淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

在某些实施方式中，药物剂型在胃中滞留3-24小时(如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时)。根据本发明的目的，当使用术语“至少X小时”时，该术语应该被理解为表示包括的X小时至24小时；为了完全清楚地表示，术语“至少3小时”应该被理解为表示包括的3小时至24小时。在一些实施方式中，药物剂型在胃中滞留至少3小时。在一些实施方式中，药物剂型在胃中滞留至少4小时。在一些实施方式中，药物剂型在胃中滞留至少6小时。在一些实施方式中，药物剂型在胃中滞留至少7小时。在一些实施方式中，药物剂型在胃中滞留至少8小时。在一些实施方式中，药物剂型在胃中滞留至少10小时。在一些实施方式中，药物剂型在胃中滞留至少11小时。在一些实施方式中，药物剂型在胃中滞留至少12小时。

在药物释放期间，聚合物基体在胃中发生侵蚀。根据本发明的目的，当使用术语“至少X小时”时，该术语应该被理解为表示包括的X小时至24小时；为了完全清楚地表示，术语“至少3小时”应该被理解为表示包括的3小时至24小时。在一些实施方式中，药物释放的时间至少为4小时。在一些实施方式中，药物释放的时间至少为6小时。在一些实施方式中，药物释放的时间至少为8小时。在一些实施方式中，药物释放的时间至少为10小时。在一些实施方式中，药物释放的时间至少为11小时。在一些实施方式中，药物释放的时间至少为12小时。在一些实施方式中，始于药物释放开始的一段时间内，聚合物基体在胃中侵蚀。侵蚀可能不会发生在药物释放的全过程中。例如，在基体溶胀的较早时间点，仅基于具有最低程度侵蚀的溶胀，将发生一些药物的释放。

本文公开的药物从胃内滞留剂型中释放的速率可以在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中进行体外测定，使用具有片剂置于沉降器中的USPII型(桨法)装置。在一些实施方式中，10小时后已经从剂型中释放了30-85％的药物。在一些实施方式中，10小时后已经从剂型中释放了50-85％的药物。在一些实施方式中，10小时后已经从剂型中释放了60-85％的药物。在一些实施方式中，10小时后已经从剂型中释放了65-85％的药物。在一些实施方式中，10小时后已经从剂型中释放了70-85％的药物。在一些实施方式中，12小时后已经从剂型中释放了75-100％的药物。在一些实施方式中，16小时后已经从剂型中释放了75-100％的药物。在一些实施方式中，12小时后已经从剂型中释放了85-100％的药物。在一些实施方式中，16小时后已经从剂型中释放了85-100％的药物。在一些实施方式中，20小时后已经从剂型中释放了80-100％的药物。在一些实施方式中，20小时后已经从剂型中释放了90-100％的药物。在一些实施方式中，24小时后已经从剂型中释放了90-100％的药物。

在某些实施方式中，胃内滞留口服剂型经过30分钟溶胀至其原始大小的至少110％。在其它实施方式中，该剂型经过2小时溶胀至其原始大小的至少130％。在其它实施方式中，该剂型经过2小时溶胀至其原始大小的至少140％。

在一些实施方式中，所述胃内滞留口服剂型包括两种聚合物，二者均为可溶胀的且亲水的可侵蚀的聚合物。在一些实施方式中，第一种所述聚合物为PEO，并且第二种所述聚合物为纤维素。

在一些实施方式中，所述胃内滞留口服剂型包括两种聚合物，其中一种为可溶胀的亲水的可侵蚀的聚合物，并且另一种为可溶胀非亲水的不可侵蚀的聚合物。在一些实施方式中，该可溶胀的亲水的可侵蚀的聚合物选自PEO或纤维素。在一些实施方式中，该可溶胀的非亲水的不可侵蚀的聚合物选自600mgPolyOxCoag、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。

在另外的实施方式中，所述胃内滞留口服剂型包括两种聚合物，其中一种为可溶胀的亲水的可侵蚀的聚合物，并且另一种为不可溶胀的亲水的可侵蚀的聚合物。在一些实施方式中，该可溶胀的亲水的可侵蚀的聚合物选自PEO或纤维素。在一些实施方式中，该不可溶胀的亲水的可侵蚀的聚合物选自乙基纤维素(ethylcelullose)、醋酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或丙烯酸树脂RSPO(EudragitRSPO)。

在某些实施方式中，所述剂型可以额外含有合适的稀释剂、助流剂、润滑剂、酸化剂、稳定剂、填料、粘合剂、增塑剂或释放助剂和其它药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方式中，本发明提供的胃内滞留口服剂型含有选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、麦芽糖糊精和磷酸氢钙的填料或压缩剂。在其它实施方式中，该填料或压缩剂为微晶纤维素。

在一些实施方式中，本发明提供的胃内滞留口服剂型含有选自二氧化硅和滑石粉的助流剂。

在一些实施方式中，本发明提供的胃内滞留口服剂型含有选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠的润滑剂。在其它实施方式中，该润滑剂为硬脂酸镁。

在一些实施方式中，本发明提供的胃内滞留口服剂型含有芯材和包衣。在一些实施方式中，该包衣表现为占制剂总重量的5％至7.5％(重量：重量)。

在一些实施方式中，所述包衣由粘合剂和增塑剂组成。在一些实施方式中，该增塑剂为乙酸甘油酯。在一些实施方式中，该粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、CAP、HPMCAS、HPMCP或乙基纤维素。

剂型制备

第二方面，本发明涉及含有至少一种胆汁酸螯合剂(如之前章节所述)的胃内滞留缓释剂型的生产方法。

在本发明提供的剂型中使用的活性剂可以根据本领域的标准方法进行制备(请见，例如，Remington：ScienceandPracticeofPharmacy第21版，2005年，宾夕法尼亚州费城大学科学学院)或DevelopingSolidOralDosageForms–PharmaceuticalTheoryandPractice，第1版；学术出版社；马萨诸塞州伯灵顿。

在此过程中，药物可以与常规的赋形剂、载体、缓冲剂、调味剂等混合。典型的载体包括，但是不限于：水；盐溶液；乙醇；***胶；植物油；苄醇；聚乙二醇；明胶；碳水化合物，如乳糖，直链淀粉或淀粉；硬脂酸镁；滑石粉；硅酸；石蜡；芳香油；脂肪酸酯；羟甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；等等。药用制剂可以是经过灭菌的，并且，如果需要的话，可以与助剂混合，例如：润滑油；防腐剂；崩解剂；稳定剂；湿润剂；乳化剂；盐；缓冲剂；天然或人工着色剂；天然或人工调味剂；或芳香物质。

压缩的片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的活性成分进行制备，如粉末或颗粒，可以选择与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模塑的片剂可以通过在合适的机器中将经惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物成型进行制备。用于片剂制备的标准方法包括直接压片法、碾压干法造粒法、重压干法造粒和湿法造粒。这些方法为本领域技术人员所熟知的方法。

如本文所用的，“造粒”被定义为将初级粉粒进行粘附以形成较大的、被称为颗粒的多粒子实体的过程。该过程是通过创建粒子之间的粘合以将其收集在一起的过程。通过压缩(“干法造粒”)或通过使用粘合剂(“湿法造粒”)形成粘合。造粒在片剂的生产过程中被广泛使用。造粒过程通常将一种或多种粉粒结合并且形成颗粒，并允许压片过程在要求的限度范围内。该方式是可能可预期的且可重复的过程，并且使用压片设备可以生产高品质的片剂或丸剂。

干法造粒可以在两种工艺过程中进行；或者在重型压片机(“重压”)中生产大的片剂(“预压体(slug”)或者在两个滚筒之间挤压粉末以生产材料的带状(“碾压”)。然后，将这些材料(即，预压体或带状物)进行碾压以提供“颗粒”。

根据本发明，当在造粒前掺入所述成分，它们被称为“颗粒内”，即，在颗粒内。当于造粒之后掺入所述成分，它们被称为“颗粒外”。

使用标准的包衣技术可以施用包封于芯材周围的肠溶包衣。用于形成肠溶包衣的材料可以为溶解于或分散于有机溶剂或水溶剂中，并且可以包括一种或多种以下物质：甲基丙烯酸共聚物；虫胶；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；聚醋酸乙烯苯二甲酸酯；羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯；羧甲基纤维素；醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；或其它合适的肠溶包衣材料。可以通过所选的聚合物或聚合物的组合和/或侧基的比率控制肠溶包衣发生溶解的pH值。例如，可以根据游离羧基与酯基的比率改变包衣的溶解特性。肠溶包衣还可以含有药用增塑剂如：柠檬酸三乙酯；邻苯二甲酸二丁酯；三醋酸甘油酯；聚乙二醇；聚山梨醇酯；乙酰甘油酯，等。还可以含有添加剂如分散剂、着色剂、抗粘剂、掩味剂和消泡剂。

在一些实施方式中，本发明提供的单位剂型的包衣包括微晶纤维素和乙酰甘油酯。

在一些实施方式中，本发明提供的胃内滞留缓释剂型可以通过下述工艺进行制备。将颗粒内组分结合且混合以形成颗粒内共混物。在一些实施方式中，所述胆汁酸螯合剂(活性成分)为一种颗粒内组分。该颗粒内组分可以进一步包括填料或压缩助剂，如微晶纤维素，和/或润滑剂，如硬脂酸镁。将颗粒内共混物压缩成预压体，并且将预压体进行碾压以形成碾压颗粒。计算碾压颗粒的产量以确定需要使用的颗粒外组分的预期用量。将颗粒外组分结合且混合以形成颗粒外共混物。在一些实施例中，亲水性聚合物为其中一种颗粒外组分。可以存在一种以上的亲水性聚合物。在一些实施例中，该亲水性聚合物可以由聚环氧烷烃(polyalkyleneoxide)，如聚环氧乙烷组成。该颗粒外组分可以包括填料或压缩助剂，如微晶纤维素；粘合剂或药物释放助剂，如海藻糖或羟丙基甲基纤维素；增塑剂，如二乙酰单甘油酯(diacetylatedmonoglyceride)；和/或润滑剂，如硬脂酸镁。然后，将颗粒外组分和碾压颗粒结合且混合以形成干燥的共混物。该颗粒外组分可以在与碾压颗粒结合之前的任意时间进行结合及混合；也就是说颗粒外组分可以在颗粒内组分结合及混合前进行结合及混合，或者反之亦然。

在一些实施方式中，干燥的共混物可以被压缩成一种或多种片剂。在其它实施方式中，该片剂可以包被有外层(包衣)。在一些实施方式中，该包衣可以为3:1HPMC(等级-E50PremiumLV)：二乙酰单甘油酯，NF等级-(Myvacet9-45K)。

本发明提供的剂型可以通过多种方式进行包装使用，这依赖于给药的方法。一般而言，用于分配的物品包括具有药物剂型存放于其中的容器。合适的容器为本领域技术人员公知，并且包括的材料，如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿瓶、塑料袋、金属圆筒等。该容器还可以包括防干扰组件以防止轻易触碰包装的内容物。另外，该容器具有贴在其表面上的标签，该标签描述了容器的内容物。该标签还可以包含适当的警告。

治疗方法

第三方面，本文所述的含有至少一种胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释口服剂型对上消化道(GI)和咽喉疾病的治疗很有用。在一些实施例中，所述上消化道疾病为食管疾病。在某些实施方式中，患者患有的(或者易于产生的)上消化道或咽喉疾病选自下述中的一种或多种：胃食管回流病，或GERD，包括无响应性GERD；Barrett’s食管症；食管癌，胃炎，心灼热，消化不良，胃弱，糜烂性食管炎，消化性溃疡，胃溃疡，胃癌，食管溃疡，食管炎，咽炎，喉炎，粗声，和GERD相关的肺功能障碍如咳嗽或哮喘。在一些实施例中，所述上消化道或咽喉疾病为GERD或胃弱。在一些实施例中，所述上消化道或咽喉疾病为GERD。在一些实施方式中，所述上消化道或咽喉疾病为胃弱。

如本文所用，“无响应性GERD”指的是对目前用于治疗该类病症的疗法无响应的慢性回流疾病。该疗法包括，例如，质子泵抑制剂、H₂阻断剂、以及本领域公知的多种抗酸剂的给药。

在一些实施方式中，公开了给药至有需要的受试者日剂量约为100mg至约4000mg的治疗有效量的胆汁酸螯合剂的方法。在一些实施方式中，胆汁酸螯合剂的日剂量为100mg至2500mg。在一些实施方式中，胆汁酸螯合剂的日剂量为500mg至4000mg。在一些实施方式中，胆汁酸螯合剂的日剂量为500mg至2500mg。在一些实施方式中，胆汁酸螯合剂的日剂量为1000mg至4000mg。在一些实施方式中，胆汁酸螯合剂的日剂量为1000mg至3000mg。在一些实施方式中，胆汁酸螯合剂的日剂量为2000mg至4000mg。在一些实施方式中，胆汁酸螯合剂的日剂量为1500mg至3000mg。在一些实施方式中，胆汁酸螯合剂的日剂量为200mg至3000mg。在一些实施方式中，胆汁酸螯合剂的日剂量为2000mg至2500mg。在这些实施方式中，当受试者在进食状态下时，对受试者进行本文所公开的胃内滞留口服剂型的给药。

在一些实施方式中，在24小时期间给药高达4次本文所述的胆汁酸螯合剂的剂量。在其它实施方式中，在24小时期间给药高达3次。在其它实施方式中，每天给药1或2次。在另外的其它实施方式中，每天给药一次。

在一些实施方式中，随一餐或多餐给药本文所述的胆汁酸螯合剂的剂量。在一些实施方式中，睡前给药本文所述的胆汁酸螯合剂的剂量。在一些实施方式中，随一餐或多餐用和睡前给药本文所述的胆汁酸螯合剂的剂量。在一些实施方式中，在一餐或多餐之前或之后给药本文所述的胆汁酸螯合剂的剂量。在一些实施方式中，随餐(ameal)给药本文所述的胆汁酸螯合剂的剂量。在一些实施方式中，进餐后长达30分钟给药本文所述的胆汁酸螯合剂的剂量。在一些实施方式中，进餐前长达5分钟给药本文所述的胆汁酸螯合剂的剂量。

在一些实施方式中，本发明为一种通过对有需要的患者进行本文所述的剂型的给药以治疗或预防上消化道或咽喉疾病或症状的方法。

在一些实施方式中，公开的是本文所述的胃内滞留口服剂型的应用，以将胆汁酸螯合剂缓释至胃，用于上消化道或咽喉疾病的治疗。

在一些实施方式中，公开的是本文所述的胃内滞留口服剂型在治疗患有疾病的受试者中的应用，所述疾病选自心灼热、消化不良、胃弱、糜烂性食管炎、消化性溃疡、胃溃疡、食管溃疡、食管炎、咽炎、喉炎、粗声、胃食管回流病(GERD)、Barrett’s食管癌、胃癌、食管癌(例如，腺癌)、胃炎和GERD相关的肺功能障碍。在一些实施方式中，将每日总剂量约为100mg至约4000mg的胃内滞留口服剂型形式的胆汁酸螯合剂给药至受试者。

术语“疾病(disease)”，“病(disorder)”和“病症(condition)”在本文中可互换使用，指的是被认为由胆汁回流导致的医学或病理学病症或症状。

如本文所用的，术语“受试者”与“患者”可以互换使用。术语“受试者”和“患者”指的是动物(例如，鸟类如鸡、鹌鹑或火鸡，或哺乳动物)，具体地，“哺乳动物”包括非灵长类动物(例如，牛、猪、马、羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗和小鼠)和灵长类动物(例如，猴、黑猩猩和人)，以及更具体地为人。在一些实施方式中，所述受试者为非人的动物，如家畜(例如，马、牛、猪或羊)，或宠物(例如，狗、猫、豚鼠或家兔)。在一些实施方式中，所述受试者为人。

“易感个体”或“有需要的患者”为患有，正在患有，或者很可能或容易患有被认为由胆汁回流导致的上消化道或咽喉病。在人中，如本文所用，这些病症可以包括，例如，心灼热、消化不良、胃弱、糜烂性食管炎、消化性溃疡、胃溃疡、食管溃疡、食管炎、咽炎、喉炎、粗声和GERD相关的肺功能障碍如咳嗽和/或哮喘。被认为由胆汁回流导致发生的进一步并发症为，例如，胃食管回流疾病，或GERD；Barrett’s食管症；食管癌(例如，腺癌)和慢性胃炎。在动物中，这些病症可以包括，例如，前胃消化性溃疡。

如本文所用的，术语“生物样品”指的是体外或体内样品，并且包括，但不限于，细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活体组织材料或其提取物；血液、唾液、尿液、粪便、***、眼泪、淋巴液，眼内液、玻璃状液、或其他体液或它们的提取物。

关于疾病或病的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指的是缓解或消除病或疾病的病因和/或影响。治疗可以包括对被诊断患有疾病的患者给药本文所述的化合物，并且可以包括对尚未具有明显症状的患者给药所述化合物。相反地，治疗可以包括对患者具有发生特定疾病的风险的患者给药所述组合物，或者对已报告出现疾病的一种或多种生理症状的患者给药所述组合物，即使该疾病的诊断尚未进行。

如本文所用的，“治疗(treating)”或“治疗(treatmentof)”病症或受试者指的是采取措施以获得有益的或预期的结果，包括临床结果。根据本发明的目的，有益的或预期的结果包括，但是不限于，由于胆汁回流至上消化道或咽喉导致发生的一种或多种疾病、症状或病症的缓解或改善。

与本发明提供的剂型相关的术语“给药(administer)”、“给药(administering)”或“给药(administration)”指的是将该剂型引入至需要治疗的受试者的***中的动作。当本发明提供的剂型与一种或多种其它活性剂(以它们各自的剂型)联合用药时，“给药”及其变型各自被理解为包括同时和/或顺序引入剂型和其它的活性剂。

任意所述剂型的给药包括平行给药、联合给药或顺序给药，其中的疗法为几乎同时给药，例如，彼此的间隔在约数秒至约数小时范围内。

如本文所用的，术语“进食状态”指的是通常情况下由患者的胃内存有食物诱导的状态，所述食物引发两种信号，一种为由胃膨胀产生的信号，另一种为基于胃内食物内容物的化学信号。已确定的是一旦进食状态被诱导，较大的颗粒比较小的颗粒在胃内的滞留时间更长。通过摄取食物时进入胃内的营养物质诱导进食状态。进食状态的开始伴有上消化道的运动模式的快速和明显变化，持续时间为30秒至1分钟。沿消化道的所有位点几乎可以同时观察到该变化，并且其发生在胃内容物到达远端小肠之前。一旦建立进食状态，胃会产生每分钟3-4次持续且有规律的收缩，这与快变模态(fastedmode)的收缩相似，但是收缩幅度(力)约为其四分之一至一半。幽门部分打开，产生筛分作用，其中，液体和微小粒子持续地从胃流入小肠，而尺寸大于幽门打开尺寸的难消化的粒子则被阻拦(retropelled)并滞留在胃中。该作用导致胃滞留尺寸超过约1cm的粒子约4至8小时或者更长时间。

如本文所用的，剂型“随餐”给药指的是摄取食物或饮品期间或之后给药。当于进餐后给药该剂型时，可以在进餐结束后约1、2、3、4、5、10、15或直至30分钟给药。在一些实施方式中，所述剂型可以在进餐前达5分钟给药。

另一方面，患者具有发生胆汁回流相关病的遗传体质。另一方面，给药至患者本文所述的剂型以防止或最小化对上消化道或咽喉的损伤。

在一种实施方式中，本发明提供的方法为用于患者的一种预防的或“先发制人的”措施，特别适用于具有发生被认为由胆汁回流导致的疾病、病或症状的体质(例如，遗传体质)的人。

在其它实施方式中，本发明提供的方法为用于患者的一种预防的或“先发制人的”措施，特别适用于患有导致其发生胆汁回流相关的病或症状的疾病、病或症状的人。

本文公开的胃内滞留缓释口服剂型还有助于伴侣动物、引种动物(exoticanimals)和家畜的兽医治疗，包括，但不限于，狗、猫、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、豚鼠、兔、马、猪和牛。

联合治疗

本文所述的含有至少一种胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释口服剂型可以与一种或多种额外的治疗试剂一起用于联合疗法中。对于结合一种以上活性剂的联合治疗，其中，活性剂可以为单独的剂型，该活性剂可以单独给药或者同时给药。另外，一种制剂的给药可以于另一种制剂给药之前、同时、或之后进行。

如本文所用的，术语“结合(incombination)”或“共给药(co-administration)”可以互换使用，指的是使用一种以上治疗药(therapy)(例如，一种或多种预防药和/或治疗药)。这些术语的使用并不限制给药至受试者治疗药物(例如，预防药和/或治疗药)的顺序。

在一些实施方式中，所述方法可以包括同时、单独或顺序给药治疗有效量的一种或多种质子泵抑制剂。

在其它实施方式中，所述方法可以包括同时、单独或顺序给药治疗有效量的一种或多种酸泵拮抗剂。

在其它实施方式中，所述方法可以包括同时、单独或顺序给药一种或多种制剂，该制剂选自抗酸剂、组胺H₂受体拮抗剂、γ-氨基丁酸-β(GABA-B)激动剂、GABA-B受体激动剂的前药，和蛋白酶抑制剂。

当与其它制剂共给药时，第二种试剂的“有效量”将依赖于所用药物的类型。已批准制剂的适宜剂量是已知的，并且技术人员可以根据受试者的病症、待治疗病症的类型以及使用的本文所述化合物的量进行调整。在没有明确规定用量的情况下，应该假设有效量。例如，给药至受试者的本文所述化合物的剂量可以在约0.01至约10,000毫克/千克体重/天，约0.01至约5000毫克/千克体重/天，约0.01至约3000毫克/千克体重/天，约0.01至约1000毫克/千克体重/天，约0.01至约500毫克/千克体重/天，约0.01至约300毫克/千克体重/天，约0.01至约100毫克/千克体重/天之间的范围。

虽然在联合疗法中两种或多种制剂可以同时给药，但是它们不是必需的。例如，第一种试剂的给药(或者试剂的结合)可以在第二种试剂给药(或者试剂的结合)前数分钟、数小时、数天或数周。因此，两种或多种试剂可以在彼此间隔数分钟内给药，或者在彼此间隔1、2、3、6、9、12、15、18或24小时内给药，或者在彼此间隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12或14天内给药，或者在彼此间隔2、3、4、5、6、7、8、9或10周内给药。在一些情况下，甚至更长的时间间隔也是有可能的。虽然在多数情况下，联合疗法中使用的一种或多种试剂可以同时存在于患者的体内，但是这是没有必要的。

联合疗法还可以包括两次或多次给药一种或多种联合使用的试剂。例如，如果制剂X和制剂Y联合使用，可以以任意组合顺序给药一次或多次，例如，以X-Y-X、X-X-Y、Y-X-Y、Y-Y-X、X-X-Y-Y等的顺序。

本发明还涉及用于治疗或预防上消化道病或咽喉病的方法，该方法特别有用于一线治疗或初始治疗，包括给药至需要的患者如试剂盒中描述的联合治疗方案以及本文提供和讨论的剂型。“一线”或“初始”治疗指的是新诊断出上消化道病以后进行的首次治疗，或者终止治疗后上消化道疾病复发后进行的首次治疗。然而，该治疗方法在对使用PPIs或胆汁酸螯合剂的单一疗法无反应的任何上消化道病患者中是有用的。

PPI药物为取代的苯并咪唑类化合物，其可以通过影响H⁺/K⁺ATPase酶***(质子泵)特异性抑制胃酸分泌。这些药物，如埃索美拉唑，可以被快速吸收并且具有非常短的半衰期。然而，它们表现出与H⁺/K⁺ATPase酶的长期结合。每天给药一次，在约4天内达到抗分泌作用的最大值。由于具有这些特性，当单独使用PPIs作为上消化道病的初始治疗时，开始PPI治疗的患者无法获得药物的最大有益效果，并且治疗开始后长达5天也可能不会开始康复。

质子泵抑制剂(PPIs)为胆汁酸分泌的强效抑制剂，抑制H⁺/K⁺ATPase，该酶参与在壁细胞中产生氢离子的最终步骤。术语质子泵抑制剂包括，但不限于，奥美拉唑(销售用商品名为或)，兰索拉唑(销售用商品名为或)，雷贝拉唑(销售用商品名为或)，泮托拉唑(销售用商品名为或)，泰妥拉唑(也被称为拜妥拉唑(benatoprazole))，和莱米诺拉唑，包括其(例如，埃索美拉唑(销售用商品名为))异构体、对映异构体和互变异构体，右兰索拉唑(Dexlansoprazole)，右瑞贝拉唑(Dexrabeprazole)，(S)-泮托拉唑，艾普拉唑及它们的碱性盐；下述专利描述了多种适用于本文描述的内容中使用的苯并咪唑类化合物：美国专利号4,045,563，美国专利号4,255,431，美国专利号4,359,465，美国专利号4,472,409，美国专利号4,508,905，JP-A-59181277，美国专利号4,628,098，美国专利号4,738,975，美国专利号5,045,321，美国专利号4,786,505，美国专利号4,853,230，美国专利号5,045,552，EP-A-295603，美国专利号5,312,824，EP-A-166287，美国专利号5,877,192，EP-A-519365，EP5129，EP174,726，EP166,287和GB2,163,747。在此通过援引将所有上述专利合并于此。因此，根据本发明使用的质子泵抑制剂及其药学上可接受的盐为已知的化合物并且可以通过已知工艺进行生产。在某些实施方式中，所述质子泵抑制剂为奥美拉唑，或者为其外消旋混合物或者仅为奥美拉唑的(-)对映体(如埃索美拉唑)，如前面的美国专利号5,877,192所述，通过援引合并于此。

通常奥美拉唑以20毫克剂量/天给药4-8周用于治疗活动性(active)十二指肠溃疡；以20毫克剂量/天给药4-8周用于治疗胃食管回流疾病(GERD)或严重的糜烂性食管炎以；20毫克剂量/每天两次给药用于幽门螺旋杆菌的治疗(与其它试剂结合)；以60毫克剂量/天给药4-8周用于治疗活动性十二指肠溃疡，以及高达120毫克三次/天，和一40毫克剂量/天给药4-8周用于治疗胃溃疡。可预期的，该剂量在本发明公开的范围内。因此，在本发明的某些实施方式中，含有在剂型中的质子泵抑制剂的量是被认为具有疗效的符合上述多种疾病状态的剂量的量。在本发明公开的其它实施方式中，质子泵抑制剂的剂量为亚治疗剂量。例如，当所述药物为奥美拉唑时，该剂型可以含有约0.1mg至约120mg的奥美拉唑。

兰索拉唑通常的给药剂量约为15-30mg/day；雷贝拉唑通常的给药剂量为20mg/kg以及泮托拉唑通常的给药剂量为40mg/kg。然而，这些试剂的任意治疗或亚治疗剂量都被认为在本发明公开的范围内。

酸泵拮抗剂(APAs)通过K(+)-竞争性和可逆性(与不可逆性PPIs相反)地结合于胃质子泵起作用，该过程为壁细胞中胃酸分泌活化的最终步骤。一类APAs为咪唑并吡啶。选自BY841该类药物，其化学结构为(8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基-苯基乙胺)2,3-二甲基-咪唑并[1,2-a]-吡啶)。在药理学实验中，如在有意识的五肽胃泌素刺激的瘘管狗中的pH测定，证明BY841通过快速升高胃内pH值至6而优于雷尼替丁和奥美拉唑。在狗体内该pH升高的持续时间具有剂量依赖性。使用胃酸排出量和持续24小时的pH测定，已发现BY841具有明显的抗分泌作用。实际上，50mg的BY841单次口服剂量立刻将胃内pH升高至约为6。更高的剂量导致pH升高的持续时间呈剂量依赖性增加，最大pH值未进一步增加。每天给药两次比每天给药相同日剂量药物一次更有效。采用这两种方案，每天重复给药时，BY841的pH升高作用的持续时间进一步增加。这表明缺乏耐受性发展，后者为H₂受体拮抗剂公知的缺点。与奥美拉唑的标准计量相比，每天给药两次剂量为50mg或100mg的BY841在治疗的第一天明显更有效，并且在接下来的每天重复给药中，这两个剂量至少与奥美拉唑同样有效。

在本发明的方法中所用的一些APAs的实施包括，但不限于：BY-841(普吗拉唑(Prumaprazole))、Sch-28080、YJA-20379-8、YJA-20379-1、SPI-447、SK&F-97574、AU-2064、SK&F-96356、T-330、SK&F-96067、SB-641257A(YH-1885，盐酸瑞伐拉赞，Revanex^R)、CS-526、R-105266、利那拉生、斯瑞普唑(Sorapraza)、DBM-819、KR-60436、RQ-00000004(RQ-4)和YH-4808。

本文公开的口服剂型还可以与其他用于治疗胃肠道疾病的试剂联合给药，例如组胺H₂受体阻断剂、动力药(胃动力药(gastroprokinetics))、抗酸剂、抗溃疡剂、γ-氨基丁酸-β(GABA-B)激动剂、GABA-B激动剂的前药、GCC激动剂和/或蛋白酶抑制剂。这些额外试剂的非限制性实施包括选自由西尼必利，西沙必利，非多托嗪，氯谷胺，铝糖醇钠，铝镁加，氢氧化铝，硅酸铝镁，磷酸铝，薁(azulene)，碱式碳酸铝凝胶，铝酸铋、磷酸铋，铋，碱式没食子酸铋，次硝酸铋、碳酸铋，碳酸钙，氨乙酸甘羟铝(dihydroxyaluminumaminoacetate)，碱性碳酸钠，埃必马尔，氢氧化镁铝，二羟碳酸铝钠(dihydroxyaluminumsodiumcarbonate)，艾比吗(ebimar)，镁加铝(magaldrate)，碱式碳酸镁(magnesiumcarbonatehydroxide)、氢氧化镁、氧化镁，过氧化镁、磷酸镁(三元的)，硅酸镁，柠檬酸钾，碳酸氢钠，乙酰谷酰胺复合铝，甘草次酸醋酸酯，尿囊素铝，阿巴前列素，盐酸贝奈克酯(benexatehydrochloride)，甘珀酸，西曲酸酯，西咪替丁，胶体次枸橼酸铋，乙溴替丁，依卡倍特，恩前列素，艾沙拉唑，法莫替丁，吉法酯(gefamate)，愈创蓝油烃(guaiazulene)，伊索拉定，米索前列醇，尼扎替丁，奥诺前列素(omoprostil)，γ-谷维素，皮费敏(pifamine)，哌仑西平，普劳诺托，聚普瑞锌，雷尼替丁，瑞巴派特，利奥前列素，罗沙前列醇，罗曲酸，罗沙替丁醋酸酯，索法酮，斯唑法糅(spizofarone)，硫糖铝，替仑西平，替普瑞酮，曲莫前列素，三甲硫吗啉(trithiozine)，曲昔匹特，佐利米定，巴氯芬，氯苯氨丁酸，XP19986(CAS登记号847353-30-4)，胃酶抑素及其他胃蛋白酶抑制剂(例如，苯甲酸钠)；以及糜蛋白酶和胰蛋白酶抑制剂。多种胰蛋白酶和糜蛋白酶抑制剂为本领域技术人员所公知，并且可以被用于本文所述的方法中。该胰蛋白酶和糜蛋白酶抑制剂可以包括组织因子途径抑制剂；α-2抗纤维蛋白溶酶；丝氨酸蛋白酶抑制剂α-1抗胰凝乳蛋白酶家族成员；格林(gelin)；海如泰森(hirustasin)；包括埃格林C的埃格林(eglin)；家蚕抑制剂(请见；例如；JP4013698A2和JP04013697A2；CA登记号142628-93-1)；水蛭素及其变体；分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)；α-1抗胰蛋白酶因子；Bowman-Birk蛋白酶抑制剂(BBIs)；糜蛋白酶抑制剂，表示为CAS登记号为306762-66-3、306762-67-4、306762-68-5、306762-69-6、306762-70-9、306762-71-0、306762-72-1、306762-73-2、306762-74-3、306762-75-4、178330-92-2、178330-93-3、178330-94-4,81459-62-3、81459-79-2、81460-01-7、85476-59-1、85476-62-6、85476-63-7、85476-67-1、85476-70-6、85858-66-8、85858-68-0、85858-69-1、85858-70-4、85858-71-5、85858-72-6、85858-73-7、85858-75-9、85858-77-1、85858-79-3、85858-81-7、85858-83-9、85858-84-0、85858-85-1、85858-87-3、85858-89-5、85858-90-8、85858-92-0、85879-03-4、85879-05-6、85879-06-7、85879-08-9、85858-74-8、90186-24-6、90185-93-6、89703-10-6、138320-33-9(YS3025)、94149-41-4(MR889)、85858-76-0、89703-10-6、90185-92-5、90185-96-9、90185-98-1、90186-00-8、90186-01-9、90186-05-3、90186-06-4、90186-07-5、90186-08-6、90186-09-7、90186-10-0、90186-11-1、90186-12-2、90186-13-3、90186-14-4、90186-22-4、90186-23-5、90186-24-6、90186-25-7、90186-27-9、90186-28-0、90186-29-1、90186-31-5、90186-35-9、90186-43-9、90209-88-4、90209-89-5、90209-92-0、90209-94-2、90209-96-4、90209-97-5、90210-01-8、90210-03-0、90210-04-1、90210-25-6、90210-26-7、90210-28-9、90230-84-5、90409-84-0、95460-86-9、95460-87-0、95460-88-1、95460-89-2、95460-91-6、114949-00-7、114949-01-8、114949-02-9、114949-03-0、114949-04-1、114949-05-2、114949-06-3、114949-18-7、114949-19-8、114964-69-1、114964-70-4、9076-44-2(糜蛋白酶抑制剂),30827-99-7(Pefabloc)、618-39-3(苯甲脒)、80449-31-6(urinistatin)、130982-43-3、197913-52-3、179324-22-2、274901-16-5、792163-40-7、339169-59-4、243462-36-4、654671-78-0、55123-66-5(亮抑酶肽),901-47-3,4272-74-6,51050-59-0,221051-66-7,80449-31-6,55-91-4,60-32-2、88070-98-8、87928-05-0、402-71-1(苯磺酰胺)、139466-47-0、CI-2A(请见US5167483)、CI-2A(请见bWO9205239)、WCI-3(请见Shibata等1988JBiochem(Tokyo)104:537-43)，WCI-2(请见Habu等，1992JBiochem(Tokyo)111:249-58)和WCI-x(Habu等，supra)和178330-95-5；以及如专利公开JP56092217A2、US4755383、US4755383、US4639435、US4620005、US4898876和EP0128007所述的具有糜蛋白酶抑制活性的化合物。

其它可以与本发明公开的化合物联用(或者单独给药或者以同一药物组合物给药)的治疗制剂的实例，包括，但不限于利那洛肽，IW-9179，皮可那肽(plecanatide)和SP-333。

试剂盒

第四方面，公开了用于治疗上消化道或咽喉病的试剂盒包括，一个或多个容器，以本文所述的胃内滞留缓释剂型形式的治疗有效量的胆汁酸螯合剂，以及包括说明的标签或包装说明书。

本文所述的化合物和药用制剂可以包括在试剂盒中。该试剂盒可以包括一种或多种试剂(twooneormoreagents)的单一剂量或多剂量，每一种单独包装或制备，或者两种或多种试剂的单一剂量或多剂量，它们结合包装或制备。因此，一种或多种试剂可以存在于第一个容器中，并且该试剂盒可以选择性地包括在第二个容器中的一种或多种试剂。该容器或容器们可以被放置在一个包装中，并且该包装可以选择性地包括给药或剂量说明。试剂盒可以包括额外的组件，例如注射器或其它用于所述试剂给药的工具以及稀释剂或其它用于配药的工具。因此，该试剂盒可以包括：a)本文所述的剂型(一个或一个以上单位以配制必需的治疗剂量)；和b)容器或包装。该试剂盒可以选择性地包括用于描述以一种或多种本文所述方法(如预防或治疗一种或多种本文所述疾病和病)使用药物组合物的方法的说明。该试剂盒可以选择性地包括第二种药物组合物，该组合物含有本文所述的用于联合治疗使用的一种或多种额外的试剂、药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂。

试剂盒包括用于装载药物组合物的容器或包装，并且还可以包括分开的容器如分开的瓶或分开的箔包。该容器可以为，例如，纸或纸板箱、玻璃或塑料瓶或罐、可重复使用的密封袋(例如，用于将“回填”片剂放置于不同的容器内)，或根据治疗安排将包装压紧的带有单独剂量的吸塑包装。在单一包装中一起使用一个以上的容器用于市售单一剂型是可行的。例如，片剂可以被包括在一个瓶中，该瓶反过来被包括在一个盒子中。

试剂盒的一个实例为所谓的吸塑包装。吸塑包装为包装工业中所公知的，并且被广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊等)的包装。吸塑包装一般包括一片相对坚硬的材料，覆盖有优选为透明塑料材料的箔。在包装工艺过程中，塑料箔中形成凹槽。该凹槽具有待进行包装的单一片剂或胶囊的尺寸和形状，或者可以具有适合于待进行包装的多个片剂和/或胶囊的尺寸和形状。接下来，将所述片剂或胶囊放置于相应的凹槽内，并将相对坚硬的材料的薄片在面对箔的方向倚着塑料箔进行密封，该方向与形成的凹槽的方向相反。因此，正如预期的，在塑料薄箔与薄片之间的凹槽处单独密封或集体密封了片剂或胶囊。优选地，该薄片的强度为通过对凹槽手动施加压力从而薄片在凹槽处形成开口，因此可以将片剂或胶囊从吸塑包装中取出。然后，通过所述开口可以将片剂或胶囊取出。

令人满意的是，当关于合适服用药物时，为医师、药剂师或受试者提供含有信息和/或说明的书面记忆辅助工具。“日剂量”可以为在规定的一天内服用的单一片剂或多种片剂。当试剂盒含有单独的组合物时，该试剂盒的一种或多种组合物的日剂量可以由一种片剂或胶囊组成，而试剂盒的另一种或多种组合物的日剂量可以由多种片剂或胶囊组成。试剂盒可以采用分装的形式，旨在一次分装出一份日剂量以用于其预期用途。该分装可以配备有记忆辅助物，从而进一步促进其符合方案。该记忆辅助工具的一个实例为机械计数器，其可以显示已经被分装的日剂量的数量。该记忆辅助工具的其他实例为配有液晶显示器的电池供电的微芯存储器，或者声音提醒信号，例如，读出最近一次服用日剂量的日期和/或当进行下一次剂量服用时提醒使用者。

以下将结合随附的实施例详细描述本发明的各个方面，从而使本发明的这些及其它目的、特征和优点变得明显。

实施例

实施例中提供的所有参考均通过全文援引的方式合并于此。如本文所用的，所有缩略词、符号和惯例均与同时期的科学文献中所用的相一致。请见，例如，JanetS.Dodd,ed.,TheACSStyleGuide：作者和编辑手册，第二版，Washington,D.C.:AmericanChemicalSociety,1997，通过全文援引的方式合并于此。

实施例1：大规模批次的生产过程

1.颗粒内混合

将颗粒内组分(除了硬脂酸镁)分散并通过20目筛网。将组分添加至V-搅拌器中并在25RPM转速下混合10分钟。然后，将颗粒内硬脂酸镁分散并通过20目筛网。将硬脂酸镁添加至V-搅拌器并在25RPM转速下混合2分钟。从V-搅拌器中取出产生的颗粒内共混物。

2.重压

24-冲模压片机(24-stationFettetabletpress)配备有8个0.6250”圆盘，平面B型模具元件。将上述获得的颗粒内共混物添加至压片机的进料斗内。使用15-25RPM的压片机炮塔转速，将该共混物压缩成预压体，该预压体具有1200-1400mg的目标重量和9-15kp的硬度。重压期间进行外观、重量、硬度和厚度的工艺内检查。

3.碾压

QuadroComil装置配备有两个屏幕之一(2C125G03723390–孔径为0.125”或2C109G03727333–孔径为0.109”)和平板(方形)叶轮。将上述获得的预压体转移至QuadroComil装置的进料斗内。该预压体在2000RPM转速下进行碾压并回收碾压颗粒。计算回收颗粒的产量。

4.颗粒外混合

根据碾压颗粒步骤的产量确定颗粒外组分的必需量。然后，将颗粒外组分(除了硬脂酸镁以外)分散并通过20目筛网。将部分碾压颗粒添加至V-搅拌器。然后，将分散的颗粒外组分添加至V-搅拌器并于25RPM转速下混合10分钟。然后，将颗粒外硬脂酸镁分散并通过20目筛网。将颗粒外硬脂酸镁添加至V-混合器并于25RPM转速下混合2分钟。从V-搅拌器中排出干混物。

5.压片

24-冲模压片机配备有8个0.4724”x0.7480”改进的椭圆形、凹面、平面B型模具元件。将干混物添加至压片机的进料斗内。使用15-25RPM的压片机炮塔转速，将干混物压缩成片剂，该片剂具有950-1050mg的目标重量和9-15kp的硬度。压片期间进行外观、重量、硬度和厚度的工艺内检查。获得的片剂于2-8℃被保存在袋与袋之间有干燥剂的双线塑料袋中，直至进行包衣。

6.包衣

包衣溶液-5％总固体浓度，其中，HPMC(等级-E50PremiumLV)：二乙酰单酸甘油酯，NF等级-(Myvacet9-45K)的重量比为3:1。通过将二乙酰单酸甘油酯分散于用于冲洗的无菌水(USP)中制备该溶液。然后，在搅拌状态下将HPMC(E50)缓慢添加至该溶液，并且持续搅拌直至产生均匀的悬浮液。

然后，在Vector-FreundLDCSHi-Coater装置上进行包衣，并且设置如下：

-入口温度：65℃(范围：60-70℃)

-气流：60CFM(范围：55-65CFM)

-喷涂速率：10g/min(范围：6-14g/min)

-雾化气压：20psi(范围：15-25psi)

-模式气压：13psi(范围：10-16psi)

-排气温度(根据其它包衣器设置的输出结果)：目标＝43℃

将片剂加入至合适尺寸的包衣盘中并将该盘置于包衣器中。然后，安装喷嘴并设置雾化气压和模式气压。打开进气和排气风机并且将入口温度设置为目标值。然后，排气温度升至目标值时，将该盘设置为慢速并循环。调整入口气流至目标流速。一旦排气温度已经达到目标值，从包衣盘中取出片剂样品并获得它们的重量。基于样品的重量计算增重为5-7.5％的目标重量。将样品放回至包衣盘中并立即将盘设置为16RPM(范围：12-20RPM)的目标速度。立刻以目标喷涂速率开始包衣溶液的喷涂。在包衣工艺期间的不同间隔期，从包衣盘中获得片剂样品并测量重量。一旦样品已经达到目标增重5-7.5％(下表显示了至今已经产生的批次增重)，关闭入口气流的加热并将盘返回至之前使用的慢动状态。一旦排气温度达到＜或＝30℃值时，停止盘的慢动状态并取出片剂。

实施例2：生产的大规模批次

按照实施例1描述的过程生产出以下大规模批次。下表1总结了在6个批次中的每个批次的生产过程中使用的辅料的量。

表1

微晶纤维素(MCC)被用作制剂中的填料/压缩助剂。已经对两类MCC进行了评价。一家制造商已表明ProsolvSMCC90，硅化的微晶纤维素具有优于非硅化的MCC的粉末流。

KG-100为另一种MCC，被用作SMCC90的替代品。根据一家制造商：KG-1000在MCC等级中具有最低的体积密度。相比于其它标准MCC等级，KG-100表现出更优于的紧实性。KG-1000粒子具有极大的L/D值。该粒子很容易地相对于压实体的作用力直立排列；因此，MCC粒子的接触面积增加。在提供额外压实性的压实力的作用下很容易发生粒子的缠结。

硬脂酸镁在制剂中被用作润滑剂。

海藻糖被用作粘合剂和药物释放助剂。

PEO(不同分子量的聚环氧乙烷)被用作控释、可溶胀的且可侵蚀的聚合物，该聚合物赋予片剂胃内滞留属性。

HPMC(羟丙基甲基纤维素，羟丙甲纤维素)被用作可侵蚀的亲水性聚合物并且被用作制剂的粘合剂。

Myvacet9-45K为一类单乙酸甘油酯并且被用制剂的包衣中的增塑剂。

实施例3A：体外溶出/药物释放

使用间接法测定大规模生产的六种个剂型的药物释放速率，考虑到考来维仑和盐酸考来维仑为不溶性聚合物并且无法通过用于可溶性药物的标准直接HPLC方法测定它们的浓度。

在含有2mg/mL浓度的已知胆汁酸(甘氨胆酸)的pH值为4.5(100mM)的醋酸盐缓冲液中体外测定片剂的药物释放速率。测定片剂在溶胀和侵蚀期间胆汁酸的消耗，并与一系列已知胆汁酸浓度的标准溶液获得的值相比较。胆汁酸的消耗速率相当于药物释放速率。使用具有片剂置于沉降器中的USPII型(桨法)装置获得这些药物释放速率的结果。结果总结在图1中。

实施例3B：体外崩解

将崩解介质(800mLpH值为4.5,100mM的醋酸盐缓冲液)置于三个崩解容器内，并允许加热至约37℃。将一小滴介质放置于崩解盘的边缘。然后，将这些盘置于片剂上并总共持续约5-10秒。将该片剂和盘放置于崩解仪上并开始测定。在每个容器中同时测定三个片剂，目视观察崩解时间。在这些条件下，批次3在约8.5-9小时内崩解。在这些条件下，批次4在约9.5-10小时内崩解。

实施例3C：体外溶胀性

通过将片剂粘附于玻璃显微镜载玻片上，然后将载玻片放入1L烧杯中进行溶胀性评价。然后，小心加入900mL体积的去离子水至每个烧杯中。每个时间点使用一个烧杯，并将烧杯在温度为37℃且转速为100RPM下放置载恒温振荡器(orbitalshaker)上。对于每个时间点，从振荡器中取出一个烧杯并回收粘附在载玻片上的片剂。然后，将片剂和载玻片一起放置在配备有管状探头的TA.xtplusTexture分析仪上(购于Texture技术公司)。该探头被降低至片剂的正上方。然后，将该探头进一步降低进入片剂的溶胀层直至其达到片剂未溶胀的芯材。随着探头穿入片剂获得了作为距离功能的力的测量结果。从溶胀层开始直至片剂的芯材的距离表示的是溶胀层的厚度。将不同时间点在单独片剂上所得的测量结果制图以确定片剂的溶胀速率。使用本文制备的制剂得到一些数据请见图9。

实施例4：影响药物释放速率的生产参数的鉴定

除了制剂组合物参数，某些生产参数被认为在药物释放速率中发挥重要作用，这些参数包括包衣水平和造粒的粒子大小。

影响制剂1-5(与无包衣片剂相比，有包衣片剂具有约为2.5、4.5和7％增重的水平)的药物释放速率的包衣水平被总结在图2至图6绘制的图中。

实施例5：制剂3的替代制备方案

使用下述替代的大规模方案再合成制剂3：

1.颗粒内混合

将颗粒内组分(除了硬脂酸镁)分散并通过20目筛网。将组分添加至V-搅拌器中并在25RPM转速下混合10分钟。然后，将颗粒内硬脂酸镁分散并通过20目筛网。将硬脂酸镁添加至V-搅拌器并在25RPM转速下混合3分钟。从V-搅拌器中排出产生的颗粒内共混物。

2.重压

24-冲模压片机配备有8个0.6250”圆盘，平面B型模具元件。将上述获得的颗粒内共混物添加至压片机的进料斗内。使用15-25RPM的压片机炮塔转速，将该共混物压缩成预压体，该预压体具有1200-1400mg的目标重量和9-15kp的硬度。重压期间进行外观、重量、硬度和厚度的工艺内检查。

3.碾压

QuadroComil装置，配备有两个屏幕之一(2C125G03723390–孔径为0.125”或2C109G03727333–孔径为0.109”)和平板(方形)叶轮。将上述获得的预压体转移至QuadroComil装置的进料斗内。该预压体在2000RPM转速下进行碾压并回收碾压颗粒。计算回收颗粒的产量。

4.颗粒外混合

根据碾压颗粒步骤的产量确定颗粒外组分的必需量。然后，将颗粒外组分(除了硬脂酸镁以外)分散并通过20目筛网。将部分碾压颗粒添加至V-搅拌器。然后，将分散的颗粒外组分添加至V-搅拌器并于19RPM转速下混合10分钟。然后，将颗粒外硬脂酸镁分散并通过20目筛网。将颗粒外硬脂酸镁添加至V-混合器并于19RPM转速下混合3分钟。从V-搅拌器中排出干混物。

5.压片

24-冲模压片机配备有8个0.4724”x0.7480”改进的椭圆形、凹面、平面B型模具元件。将干混物添加至压片机的进料斗内。使用15-25RPM的压片机炮塔转速，将干混物压缩成片剂，该片剂具有950-1050mg的目标重量的预压体目标重量和12-30kp的硬度。压片期间进行外观、重量、硬度和厚度的工艺内检查。获得的片剂于2-8℃被保存在袋与袋之间有干燥剂的双线塑料袋中，直至进行包衣。

6.包衣

包衣溶液-5％总固体浓度，其中，HPMC(等级-E50PremiumLV)：二乙酰单酸甘油酯，NF等级-(Myvacet9-45K)的重量比为3:1。通过将二乙酰单酸甘油酯分散于用于冲洗的无菌水(USP)中制备该溶液。然后，在搅拌状态下将HPMC(E50)缓慢添加至该溶液，并且持续搅拌直至产生均匀的悬浮液。然后，在Vector-FreundLDCSHi-Coater装置上进行包衣，并且设置如下：

-入口温度：65℃(范围：60-70℃)

-气流：60CFM(范围：55-65CFM)

-喷涂速率：12g/min(范围：6-14g/min)

-雾化气压：20psi(范围：15-25psi)

-模式气压：13psi(范围：10-16psi)

-排气温度(根据其它包衣器设置的输出结果)：目标＝45℃

将片剂加入至合适尺寸的包衣盘中并将该盘置于包衣器中。然后，安装喷嘴并设置雾化气压和模式气压。打开进气和排气风机并且将入口温度设置为目标值。然后，排气温度升至目标值时，将该盘设置为慢速并循环。调整入口气流至目标流速。一旦排气温度已经达到目标值，从包衣盘中取出片剂样品并获得它们的重量。在片剂上喷涂的包衣固体的目标重量使基于样品的重量计算达到增重为3.0％的目标重量。将样品放回至包衣盘中并立即将盘设置为16RPM(范围：12-20RPM)的目标速度。立刻以目标喷涂速率开始包衣溶液的喷涂。在包衣工艺期间的不同间隔期，从包衣盘中获得片剂样品并测量重量。基于固体，一旦样品目标增重至少3.0％，进口气流的温度被降低至50℃(范围：45-55℃)。将盘的速度降低至3RPM(范围：2-4RPM)并且在慢动状态下干燥片剂10分钟。然后，关闭加热并将盘返回至之前使用的慢动状态。一旦排气温度达到＜或＝30℃值时，停止盘的慢动状态并取出片剂。

实施例6：狗成像研究

基于比格犬在解剖学上、生理上和生物化学上与人相似，选择比格犬用于本研究，这有助于根据观察到的特性推断至人。狗的胃幽门比人的小，所以，在狗中的临床前成像数据提供了制剂的侵蚀时间的体内评价，但是无法提供在人中的绝对胃内滞留时间。然而，与速释制剂的比较表明测试制剂在动物的胃内滞留时间延长。

在本研究中，狗被给药单一片剂，该片剂含有被制成胃内滞留制剂的盐酸考来维仑并含有“X”形的硫酸钡链。给药后，使用荧光显微镜和数字化X射线对胃进行成像。由于在每只狗体内测试数种制剂，所以在给药每种制剂一次后，在进行下一种制剂给药之前至少进行2天的洗脱期，直至所有动物均被给药每种剂型。在给药后的特定时间点进行胃和肠道的荧光成像，直至观察到片剂中不透射线“X”发生分离。

在本研究中分析了四种不同的制剂。缓慢释放制剂对应于上述方案和图中的制剂4(或批次4)；中速释放剂型对应于上述方案和图中的制剂3(或批次3)；快速释放制剂，通过下述过程获得；以及即释制剂，也由下述方案制备。本研究表明，对于所有的测试制剂，口服给药后多种制剂在狗胃中溶解/侵蚀所需要的时间量几乎相同，尽管在体外具有不同的释放属性。然而，最重要的是，本研究表明，在约45分钟，即释制剂具有最快的平均侵蚀速率，其在狗体内被完全侵蚀比其它测试制剂至少快5小时(这些数据被总结在图7和图8中)。

快速释放制剂的制备量取颗粒内组分(盐酸考来维仑和微晶纤维素-KG1000)并通过20目筛网，然后将其加入至v-搅拌器。将混合物进行混合10分钟。然后，将硬脂酸镁通过20目筛网，称重并将其加入至v-搅拌器中的混合物中。将该混合物再额外混合2分钟。设置旋转式压片机为0.6250”转，平板不锈钢模具。将该共混物加入至进料斗中。制备目标重量为1350mg且硬度为11-12kP的预压体。该预压体经QuadroComill(筛网尺寸7L109G03127*2769，叶轮转速＝2000rpm)碾压，并收集得到的干燥颗粒。确定造粒后的产量。将干燥颗粒加入至v-搅拌器内。将颗粒外赋形剂(聚环氧乙烷和微晶纤维素-KG1000)通过20目筛网，将其加入至v-搅拌器内并混合10分钟。然后，将硬脂酸镁通过20#筛网，称重并加入至混合物中。将该混合物再额外混合2分钟。设置压片机为0.4724"x0.7480"改进的椭圆形模具。生产的片剂具有1015-1025mg目标重量且14-15kp目标硬度。

片剂在圆盘包衣器中进行包衣以获得6.2％的增重，使用含有二乙酰单甘油酯(Myvacet9-45k)和羟丙基甲基纤维素(MethocelE50)的5％的固体浓度，并使用以下工艺条件：

入口温度：60℃

排气温度：42-43℃

气流：40CFM

溶液速率：4.0g/m

雾化空气：1.5bar

模式空气：1.0bar

滚筒转速：16rpm

即释制剂的制备：

组合物：

芯材：74/25/1盐酸考来维仑/硅化微晶纤维素-等级：SMCC90)/硬脂酸镁

包衣：对芯材片剂进行包衣以获得8-9％增重。包衣组合物：75/25羟丙

基甲基纤维素(MethocelE50)/二乙酰单甘油酯(Myvacet9-45k)。

制备：

量取盐酸考来维仑和微晶纤维素-SMCC90并使其通过20目筛网，然后将其加入至v-搅拌器中。将该混合物进行共混10分钟。然后，将硬脂酸镁通过20目筛网，称重并将其加入至v-搅拌器中的混合物中。将该混合物再额外共混2分钟。设置压片机为0.4724"x0.7480"改进的椭圆形模具。生产的片剂具有约850mg的目标重量且17kp的目标硬度。

片剂在圆盘包衣器中进行包衣以获得8.7％的增重，使用含有二乙酰单甘油酯(Myvacet9-45k)和羟丙基甲基纤维素(MethocelE50)的5％的固体浓度，并使用以下工艺条件：

入口温度：60℃；排气温度：42-43℃

气流：40CFM

溶液速率：4.0g/m

雾化空气：1.5bar

模式空气：1.0bar

滚筒转速：16rpm

Claims (88)

1.一种用于治疗上消化道或咽喉疾病的缓释胆汁酸螯合剂至胃中的胃内滞留口服剂型，其中，所述剂型含有分散在聚合物基体中的胆汁酸螯合剂，其中，所述聚合物基体包括一种或多种亲水性聚合物，以便当吸收胃液时，所述剂型溶胀至足够的大小，以促使3小时或更长时间的胃内滞留，其中，通过聚合物基体的侵蚀，所述胆汁酸螯合剂从剂型中的释放维持至少3小时的一段时间。

2.根据权利要求1所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型为片剂。

3.根据权利要求1所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胆汁酸螯合剂选自消胆胺、考来维仑、盐酸考来维仑、考来替泊或司维拉姆。

4.根据权利要求3所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胆汁酸螯合剂选自考来维仑或者盐酸考来维仑。

5.根据权利要求3所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胆汁酸螯合剂为司维拉姆。

6.根据权利要求1-5中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型在胃内滞留至少3小时。

7.根据权利要求6所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型在胃内滞留至少6小时。

8.根据权利要求7所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型在胃内滞留至少7小时。

9.根据权利要求8所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型在胃内滞留至少8小时。

10.根据权利要求9所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型在胃内滞留至少10小时。

11.根据权利要求10所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型在胃内滞留至少12小时。

12.根据权利要求1-11中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，在药物释放期期间，所述聚合物基体发生侵蚀，其中，所述药物释放期至少为3小时。

13.根据权利要求12所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述药物释放期至少为6小时。

14.根据权利要求13所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述药物释放期至少为8小时。

15.根据权利要求14所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述药物释放期至少为10小时。

16.根据权利要求15所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述药物释放期至少为12小时。

17.根据权利要求16所述的胃内滞留口服剂型，其中，在开始于药物开始释放后的时期期间，所述聚合物基体在胃中发生侵蚀。

18.根据权利要求1-17中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，使用具有片剂放置于沉降器中的USPII型(桨法)装置，在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，4小时后，体外测定的药物释放率不超过已经从剂型中释放的药物的40％。

19.根据权利要求1-18中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，使用具有片剂放置于沉降器中的USPII型(桨法)装置，在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，10小时后，体外测定的药物释放率在已经从剂型中释放的药物的30-100％之间。

20.根据权利要求19所述的胃内滞留口服剂型，其中，使用具有片剂放置于沉降器中的USPII型(桨法)装置，在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，10小时后，体外测定的药物释放率在已经从剂型中释放的药物的50-85％之间。

21.根据权利要求20所述的胃内滞留口服剂型，其中，使用具有片剂放置于沉降器中的USPII型(桨法)装置，在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，10小时后，体外测定的药物释放率在已经从剂型中释放的药物的60-85％之间。

22.根据权利要求21所述的胃内滞留口服剂型，其中，使用具有片剂放置于沉降器中的USPII型(桨法)装置，在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，10小时后，体外测定的药物释放率在已经从剂型中释放的药物的65-85％之间。

23.根据权利要求22所述的胃内滞留口服剂型，其中，使用具有片剂放置于沉降器中的USPII型(桨法)装置，在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，10小时后，体外测定的药物释速率在已经从剂型中释放的药物的70-85％之间。

24.根据权利要求1-17中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，使用具有片剂放置于沉降器中的USPII型(桨法)装置，在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，14小时后，体外测定的药物释放率在已经从剂型中释放的药物的75-100％之间。

25.根据权利要求24所述的胃内滞留口服剂型，其中，使用具有片剂放置于沉降器中的USPII型(桨法)装置，在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，14小时后，体外测定的药物释放速率在已经从剂型中释放的药物的85-100％之间。

26.根据权利要求1-17中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，使用具有片剂放置于沉降器中的USPII型(桨法)装置，在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，20小时后，体外测定的药物释放速率在已经从剂型中释放的药物的80-100％之间。

27.根据权利要求26所述的胃内滞留口服剂型，其中，使用具有片剂放置于沉降器中的USPII型(桨法)装置，在pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，24小时后，体外测定的药物释放速率在已经从剂型中释放的药物的90-100％之间。

28.根据权利要求1-27中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，在37℃下pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，约8-11小时内，体外测定的崩解率为所述片剂已经大部分发生崩解。

29.根据权利要求28所述的胃内滞留口服剂型，其中，在37℃下pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，在约9.5-10小时内，体外测定的崩解率显示所述片剂已经大部分发生崩解。

30.根据权利要求28所述的胃内滞留口服剂型，其中，在37℃下pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，在约8.0-9小时内，体外测定的崩解率显示所述片剂已经大部分发生崩解。

31.根据权利要求30所述的胃内滞留口服剂型，其中，在37℃下pH值为4.5的醋酸盐缓冲液中，在约8.5-9小时内，体外测定的崩解率显示所述片剂已经大部分发生崩解。

32.根据权利要求1-31中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述亲水性聚合物基体包括两种亲水性聚合物。

33.根据权利要求32所述的胃内滞留口服剂型，其中，第一种亲水性聚合物为聚(亚烷基)氧化物。

34.根据权利要求33所述的胃内滞留口服剂型，其中，第一种亲水性聚合物为聚(乙烯)氧化物。

35.根据权利要求34所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述聚(乙烯)氧化物选自：WSR级促凝剂，级；级；级；和级。

36.根据权利要求32-35中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述聚(乙烯)氧化物的量在40重量％-75重量％的范围内。

37.根据权利要求36所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述聚(乙烯)氧化物的量在40重量％-60重量％的范围内。

38.根据权利要求37所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述聚(乙烯)氧化物的量在45重量％-60重量％的范围内。

39.根据权利要求38所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述聚(乙烯)氧化物的量在45重量％-55重量％的范围内。

40.根据权利要求36所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述聚(乙烯)氧化物的量在40重量％-50重量％的范围内。

41.根据权利要求36所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述聚(乙烯)氧化物的量在50重量％-60重量％的范围内。

42.根据权利要求36所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述聚(乙烯)氧化物的量在47重量％-53重量％的范围内。

43.根据权利要求1-42中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述一种或多种亲水性聚合物中的至少一种为具有分子量约为2,000,000-4,000,000道尔顿的聚环氧乙烷。

44.根据权利要求43所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述两种亲水性聚合物中的第二种亲水性聚合物被用作粘结剂，并且选自聚维酮、淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

45.根据权利要求1-44中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胆汁酸螯合剂的剂量在100mg和750mg之间。

46.根据权利要求45所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胆汁酸螯合剂的剂量在400mg和600mg之间。

47.根据权利要求46所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胆汁酸螯合剂的剂量为500mg。

48.根据权利要求1-47中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，包衣的水平在片剂总重量的5％和7.5％(重量：重量)之间。

49.根据权利要求1-47中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述包衣含有微晶纤维素和乙酰化甘油酯。

50.根据权利要求49所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述包衣含有微晶纤维素和乙酰化甘油酯。

51.根据权利要求1-50中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型的单一片剂含有呈X形的硫酸钡链，当将其给药至比格犬时，提供比格犬的胃和肠道的透视图像，与片剂中不透射线X的完全分离相一致需要5-9小时。

52.根据权利要求51所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型的单一片剂含有呈X形的硫酸钡链，当将其给药至比格犬时，提供比格犬的胃和肠道的透视图像，该透视图像与片剂中不透射线X的完全分离相一致需要5.5-8.5小时。

53.根据权利要求52所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型的单一片剂含有呈X形的硫酸钡链，当将其给药至比格犬时，提供比格犬的胃和肠道的透视图像，该透视图像与片剂中不透射线X的完全分离相一致需要6-8小时。

54.根据权利要求53所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型的单一片剂含有呈X形的硫酸钡链，当将其给药至比格犬时，提供比格犬的胃和肠道的透视图像，该透视图像与片剂中不透射线X的完全分离相一致需要6-7.5小时。

55.根据权利要求52所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型的单一片剂含有呈X形的硫酸钡链，当将其给药至比格犬时，提供比格犬的胃和肠道的透视图像，该透视图像与片剂中不透射线X的完全分离相一致需要5.5-7.5小时。

56.根据权利要求55所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型的单一片剂含有呈X形的硫酸钡链，当将其给药至比格犬时，提供比格犬的胃和肠道的透视图像，该透视图像与片剂中不透射线X的完全分离相一致需要6-7小时。

57.根据权利要求1-56中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型在30分钟内溶胀至其原始大小至少110％的大小。

58.根据权利要求1-56中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型在2小时内溶胀至其原始大小至少130％的大小。

59.根据权利要求58所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型在2小时内溶胀至其原始大小至少140％的大小。

60.根据权利要求1-56中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型含有两种聚合物，其中，两种聚合物均为可溶胀的且亲水性的易受侵蚀的聚合物。

61.根据权利要求60所述的胃内滞留口服剂型，其中，第一种所述聚合物为聚环氧乙烷，第二种所述聚合物为纤维素。

62.根据权利要求1-56中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型含有两种聚合物，其中，所述聚合物中的一种为可溶胀的且亲水性的易受侵蚀的聚合物，另一种聚合物为可溶胀的且非亲水性的不易受侵蚀的聚合物。

63.根据权利要求62所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述可溶胀的亲水性的易受侵蚀的聚合物选自聚环氧乙烷或纤维素。

64.根据权利要求62所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述可溶胀的且非亲水性的不易受侵蚀的聚合物选自600mgPolyOxCoag，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。

65.根据权利要求1-56中任意一项所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述胃内滞留口服剂型含有两种聚合物，其中，所述聚合物的一种为可溶胀的且亲水性的易受侵蚀的聚合物，另一种聚合物为不可溶胀的且亲水性的易受侵蚀的聚合物。

66.根据权利要求65所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述可溶胀的且亲水性的易受侵蚀的聚合物选自聚环氧乙烷或者纤维素。

67.根据权利要求65所述的胃内滞留口服剂型，其中，所述不可溶胀的且亲水性的易受侵蚀的聚合物选自乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或EudragitRSPO。

68.一种药物组合物，该药物组合物含有权利要求1-67中任意一项所述的胃内滞留口服剂型和额外的治疗试剂。

69.根据权利要求68所述的药物组合物，其中，所述额外的治疗试剂和所述胃内滞留口服剂型可以单独给药。

70.根据权利要求68或69所述的药物组合物，其中，任意所述额外的治疗试剂选自利那洛肽，IW-9179，皮可那肽和SP-333。

71.根据权利要求68或69所述的药物组合物，其中，任意所述额外的治疗试剂为质子泵抑制剂。

72.根据权利要求71所述的药物组合物，其中，所述质子泵抑制剂选自奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、替那拉唑、来明拉唑、dontoprazole和兰索拉唑。

73.根据权利要求68或69所述的药物组合物，其中，任意所述额外的治疗试剂为酸泵拮抗剂。

74.根据权利要求73所述的药物组合物，其中，所述酸泵拮抗剂选自BY-841(Prumaprazole)、Sch-28080、YJA-20379-8、YJA-20379-1、SPI-447、SK&F-97574、AU-2064、SK&F-96356、T-330、SK&F-96067、SB-641257A(YH-1885、盐酸瑞伐拉赞、Revanex^R)、CS-526、R-105266、利那拉生、斯瑞普唑、DBM-819、KR-60436、RQ-00000004(RQ-4)和YH-4808。

75.根据权利要求68或69所述的药物组合物，其中，任意所述额外的治疗试剂为GABA-B受体激动剂或者GABA-B受体激动剂的前药。

76.根据权利要求75所述的药物组合物，其中，所述GABA-B受体激动剂或者GABA-B受体激动剂的前药选自巴氯芬、R-巴氯芬和XP19986。

77.一种给药方法，该方法为给药至有需要的受试者日剂量为约100mg至约4000mg的治疗有效量的胆汁酸螯合剂，该方法包括给药至有需要的受试者权利要求1-67中任意一项所述的胃内滞留口服剂型或者权利要求68-76中任意一项所述的药物组合物，其中，所述受试者处于进食状态。

78.一种患有疾病的受试者的治疗方法，所述疾病选自心灼热、消化不良、胃弱、腐蚀性食管炎、消化性溃疡、胃溃疡、食管溃疡、食管炎、喉炎、咽炎、粗声、胃食管回流病(GERD)、Barrett’s食管症、胃癌、食管癌(例如，腺癌)、胃炎和GERD相关的肺功能障碍，该方法包括给药至受试者总日剂量为约100mg至约4000mg的胆汁酸螯合剂，该胆汁酸螯合剂为权利要求1-67中任意一项所述的胃内滞留口服剂型的形式或者权利要求68-76中任意一项所述的药物组合物的形式。

79.根据权利要求78所述的方法，其中，所述疾病为GERD或胃弱。

80.根据权利要求79所述的方法，其中，所述疾病为GERD。

81.根据权利要求79所述的方法，其中，所述疾病为胃弱。

82.根据权利要求78所述的方法，其中，在24小时内，所述剂量的给药达4次。

83.根据权利要求82所述的方法，其中，在24小时内，所述剂量的给药达3次。

84.根据权利要求83所述的方法，其中，在24小时内，所述剂量的给药1或2次。

85.根据权利要求84所述的方法，其中，在24小时内，所述剂量的给药1次。

86.根据权利要求82-85中任意一项所述的方法，其中，所述剂量随餐进行给药。

87.根据权利要求82-85中任意一项所述的方法，其中，进餐后达30分钟进行所述剂量的给药。

88.根据权利要求82-85中任意一项所述的方法，其中，餐前达5分钟进行所述剂量的给药。