CN105330563B - 用于苦柯胺b质量控制中的参比化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于苦柯胺B质量控制中的四种参比化合物，及其制备方法，以及用此三种参比化合物控制苦柯胺B质量的质量控制方法。

Description

用于苦柯胺B质量控制中的参比化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苦柯胺B检测方法及用于检测苦柯胺B中的参比化合物。
背景技术
苦柯胺B(Kukoamine B，化学结构如式1所示)：
天然产物苦柯胺B(Kukoamine B)是Shinji Funayama等首次从地骨皮中分离提取的生物碱类化合物。苦柯胺B能有效拮抗导致脓毒症的细菌病原体相关分子—内毒素/脂多糖(endotoxin/lipopolysaccharide,LPS)和细菌DNA(CpG DNA)，对治疗脓毒症表现出良好活性，且作用明显优于阳性对照药物，因而具有良好的成药前景。
苦柯胺B的在制备和放置过程中容易因为酸、碱、氧化等条件的改变而使得其有关物质增高。目前没有对苦柯胺B杂质的研究，也没有关于苦柯胺B杂质来源的详细研究报道。为了更好的研究苦柯胺B的药物性质，提高苦柯胺B的药物质量。实验人员对苦柯胺B的有关物质进行了分离、富集、分别收集，然后进行了结构确证。为了能够获得更大量的杂质样品，实验人员对其结构进行了分析，然后对其合成路线进行了研究。
实验过程中我们发现，苦柯胺B较不稳定，在无保护的碱性水溶液情况下，极容易产生大量的杂质。如在较强碱性条件或酰胺水解酶的作用下极容易造成酰胺键断裂，从而造成多个活性基团的结合。
为此，我们对苦柯胺B在生产过程中所产生的杂质进行研究，并根据杂质的特点，设计一种苦柯胺B的含量检测方法。
中国专利CN201010539028.4公开苦柯胺B的合成路线如下：
发明内容
本发明的目的之一在于，提供一种用于检测苦柯胺B含量的参比化合物1，其结构如下：
本发明还提供参比化合物1的制备方法，合成路线如下：
具体的，本发明所述参比化合物1的制备方法，包括以下步骤：
24.1g化合物0(0.1mol)、31.4ml的三乙胺(0.22mol)溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物B1。
46.8g化合物B1(0.08mol)溶于30ml四氢呋喃中，加入饱和的氨甲醇溶液800ml和Raney Ni 4.3g，排尽空气后，约3MPa的氢气压力下，于高压釜中50℃条件下搅拌反应12±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物B2，黄色油状物。
41.2g化合物B2(0.7mol)、31.4ml的三乙胺(0.22mol)溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物B3。
93.3g化合物B3(0.1mol)溶于600ml二氯甲烷中，室温搅拌下缓慢加入300ml饱和的盐酸***溶液，冰浴下反应6±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，浓缩，抽滤，得产物化合物B4。
66.6g化合物B4(0.08mol)溶于400ml甲醇中，室温搅拌下滴入丙烯腈(13.6ml,0.20mol)的甲醇(100ml)溶液，滴加结束后，室温反应5±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。浓缩得化合物B5。
62g化合物B5(0.7mol)、77ml的三乙胺(0.22mol)溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析，得纯品化合物B6。
61.5g化合物B6(0.05mol)溶于60ml四氢呋喃中，加入饱和的氨甲醇溶液800ml和Raney Ni 4.3g，排尽空气后，约3MPa的氢气压力下，于高压釜中50℃条件下搅拌反应12±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。抽滤(硅藻土助滤)，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物B7，黄色油状物。
49g化合物B7(0.04mol)、7ml的三乙胺(0.044mol)溶于200ml干燥的二氯甲烷中，将3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。浓缩有机溶剂，加入稀盐酸200ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析，得纯品化合物B8。
47g化合物B8(0.03mol)溶于30ml四氢呋喃中，加入700ml甲醇，4.8g 10％钯/碳后，排尽空气，氢气常压下室温反应15±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。过滤，真空干燥得化合物1。
本发明的目的之一在于，提供一种用于检测苦柯胺B含量的参比化合物2，其结构如下：
本发明还提供参比化合物2的制备方法，合成路线如下：
具体的，本发明所述参比化合物2的制备方法，包括以下步骤：
12g化合物B7(0.01mol)溶于10ml四氢呋喃中，加入100ml甲醇，1.2g 10％钯/碳后，排尽空气，氢气常压下室温反应15±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。过滤，真空干燥得化合物2。
本发明的目的之一在于，提供一种用于检测苦柯胺B含量的参比化合物3，其结构如下：
本发明还提供参比化合物3的制备方法，合成路线如下：
具体的，本发明所述参比化合物3的制备方法，包括以下步骤：
38g化合物C2(0.1mol)、15.7ml的三乙胺(0.11mol)溶于200ml干燥的二氯甲烷中，将0.1molCBZCl用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。浓缩有机溶剂，乙酸乙酯400ml萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析，得纯品化合物C3。
51.3g化合物C3(0.1mol)溶于100ml二氯甲烷中，室温搅拌下缓慢加入300ml饱和的盐酸***溶液，冰浴下反应6±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。浓缩，抽滤，得产物化合物C4。
33g化合物C4(0.08mol)溶于100ml甲醇中，室温搅拌下滴入丙烯腈(13.6ml,0.20mol)的甲醇(100ml)溶液，滴加结束后，室温反应5±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。浓缩得化合物C5。
28g化合物C5(0.06mol)、31.4ml的三乙胺(0.22mol)溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将0.06mol3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析，得纯品化合物C6。
48g化合物C6(0.06mol)溶于40ml四氢呋喃中，加入饱和的氨甲醇溶液800ml和Raney Ni10g，排尽空气后，约3MPa的氢气压力下，于高压釜中50℃条件下搅拌反应12±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。抽滤，浓缩得粗品。柱层析，得纯品化合物C7，黄色油状物。
8.1g化合物C7(0.01mol)溶于10ml四氢呋喃中，加入100ml甲醇，1g 10％钯/碳后，排尽空气，氢气常压下室温反应15±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。过滤,真空干燥得化合物3。
本发明的目的之一在于，提供一种用于检测苦柯胺B含量的参比化合物4，其结构如下：
本发明还提供参比化合物4的制备方法，合成路线如下：
具体的，本发明所述参比化合物4的制备方法，包括以下步骤：
35.4g化合物B2(0.06mol)、31.4ml的三乙胺(0.22mol)溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将0.06molCBZCl用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。浓缩有机溶剂，乙酸乙酯400ml萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析，得纯品化合物D1。
72.4g化合物C3(0.1mol)溶于100ml二氯甲烷中，室温搅拌下缓慢加入300ml饱和的盐酸***溶液，冰浴下反应6±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。浓缩，抽滤，得产物化合物D2。
50g化合物D2(0.08mol)溶于100ml甲醇中，室温搅拌下滴入丙烯腈(13.6ml,0.20mol)的甲醇(100ml)溶液，滴加结束后，室温反应5±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，直至反应完全。浓缩得化合物D3。
41g化合物D3(0.06mol)、31.4ml的三乙胺(0.22mol)溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将0.06mol3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析，得纯品化合物D4。
61g化合物D4(0.06mol)溶于40ml四氢呋喃中，加入饱和的氨甲醇溶液800ml和Raney Ni10g，排尽空气后，约3MPa的氢气压力下，于高压釜中50℃条件下搅拌反应12±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物C7，黄色油状物。
10g化合物D5(0.01mol)溶于10ml四氢呋喃中，加入100ml甲醇，1.2g 10％钯/碳后，排尽空气，氢气常压下室温反应15±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全。过滤，真空干燥得化合物4。
本发明的目的还在于，提供本发明所述的4种参比化合物在检测苦柯胺B含量中的应用。
本发明所述的苦柯胺B含量检测方法，包括以下步骤：
供试品溶液的制备：精密称取苦柯胺B适量，置100ml量瓶中，加强碱溶液70ml，超声10分钟并不断振摇使苦柯胺B溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的滤膜滤过，续滤液作为供试品溶液；
对照品储备溶液：精密称取化合物1、化合物2、化合物3和化合物4对照品各适量，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中含45μg的溶液，作为杂质对照品储备溶液；
苦柯胺B对照品溶液：精密称取苦柯胺B对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含45μg的溶液，作为对照品储备溶液；分别精密量取杂质对照品储备溶液和对照品储备溶液各5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
色谱条件：
照中国药典2005年版二部附录ⅤD高效液相色谱法测定
色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢铵溶液-乙腈(600：470，混匀后用磷酸调节pH值为2.4～3.5)为流动相，柱温:40℃,流速为1.0ml/min；检测波长为252nm。苦柯胺B峰与化合物1、化合物2、化合物3和化合物4峰之间的分离度均应大于6。
流速:1.2ml/min。
精密量取对照品溶液与供试品溶液各15μl,分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的12倍。苦柯胺B峰与化合物1、化合物2、化合物3和化合物4峰之间的分离度均应大于6。
对本发明中所出现的名词进行解释：
CBZCl：氯甲酸苄酯
Raney Ni：雷尼镍
本发明所述的化合物1、2和3，作为检测苦柯胺B质量的参比化合物，具有非常重要的意义，可以进一步提高苦柯胺B质量检测的准确度，提高产品的质量标准，保证药物的安全性。
经过测试我们发现，本发明的检测方法具有精准度高、稳定性好和重复性好等特点。
说明书附图
图1：实施例5高效液相色谱图。
具体实施方式
本发明通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为限制。
化合物1-化合物4的合成均为较常规的化学反应对本专业的熟悉的专业人员可以通过自己的专业知识找到合适的合成路线。
化合物0的合成、化合物C2与化合物3,4-二苄氧基苯丙酰氯的合成制备：参照CN201010539028.4进行合成。
实施例1：化合物1的制备
24.1g化合物0(0.1mol)、31.4ml的三乙胺(0.22mol)溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:2)，得纯品化合物B1，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(10H)6.61(1H)，6.57(1H)，6.52(1H)，5.20(4H)3.57(2H)，3.20(2H)，2.83(2H)，2.67(2H)，2.51(2H)，1.55(4H)，1.40(9H)。
46.8g化合物B1(0.08mol)溶于30ml四氢呋喃中，加入饱和的氨甲醇溶液800ml和Raney Ni 4.3g，排尽空气后，约3MPa的氢气压力下，于高压釜中50℃条件下搅拌反应12±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。抽滤(硅藻土助滤)，浓缩得粗品。柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得纯品化合物B2，黄色油状物，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(10H)，6.61(1H)，6.57(1H)，6.52(1H)，5.20(4H)，3.20(4H)，2.96(2H)，2.83(2H)，2.65(2H)，2.51(2H)，1.81(2H)，1.55(4H)，1.40(9H)。
41.2g化合物B2(0.7mol)、31.4ml的三乙胺(0.22mol)溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:2)，得纯品化合物B3，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(20H)，6.61(2H)，6.57(2H)，6.52(2H)，5.20(8H)，3.20(6H)，2.96(2H)，2.83(4H)，2.51(4H)，1.81(2H)，1.55(4H)，1.40(9H)。
93.3g化合物B3(0.1mol)溶于600ml二氯甲烷中，室温搅拌下缓慢加入300ml饱和的盐酸***溶液，冰浴下反应6±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。浓缩，抽滤，得产物化合物B4，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(20H)，6.61(2H)，6.57(2H)，6.52(2H)，5.20(8H)，3.20(6H)，2.65(2H)，2.83(4H)，2.51(4H)，1.81(2H)，1.55(4H)。
66.6g化合物B4(0.08mol)溶于400ml甲醇中，室温搅拌下滴入丙烯腈(13.6ml,0.20mol)的甲醇(100ml)溶液，滴加结束后，室温反应5±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，直至反应完全。浓缩得化合物B5，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(20H)，6.61(2H)，6.57(2H)，6.52(2H)，5.20(8H)，3.20(6H)，2.92(2H)，2.83(4H)，2.55(2H)，2.53(2H)，2.51(4H)，1.81(2H)，1.55(2H)，1.41(2H)。
62g化合物B5(0.7mol)、77ml的三乙胺(0.22mol)溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:2)，得纯品化合物B6，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(30H)，6.61(3H)，6.57(3H)，6.52(3H)，5.20(12H)，3.20(8H)，3.57(2H)，2.83(6H)，2.67(2H)，2.51(6H)，1.81(2H)，1.55(4H)。
61.5g化合物B6(0.05mol)溶于60ml四氢呋喃中，加入饱和的氨甲醇溶液800ml和Raney Ni 4.3g，排尽空气后，约3MPa的氢气压力下，于高压釜中50℃条件下搅拌反应12±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。抽滤(硅藻土助滤)，浓缩得粗品。柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得纯品化合物B7，黄色油状物，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(30H)，6.61(3H)，6.57(3H)，6.52(3H)，5.20(12H)，3.20(10H)，3.57(2H)，2.83(6H)，2.67(2H)，2.51(6H)，1.81(4H)，1.55(4H)。
49g化合物B7(0.04mol)、7ml的三乙胺(0.044mol)溶于200ml干燥的二氯甲烷中，将3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。浓缩有机溶剂，加入稀盐酸200ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:2)，得纯品化合物B8，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(40H)，6.61(4H)，6.57(4H)，6.52(4H)，5.20(16H)，3.20(12H)，2.83(8H)，2.51(8H)，1.81(4H)，1.55(4H)。
47g化合物B8(0.03mol)溶于30ml四氢呋喃中，加入700ml甲醇，4.8g 10％钯/碳后，排尽空气，氢气常压下室温反应15±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：正丁醇：水：醋酸＝4:1:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。过滤,真空干燥得化合物1，1H NMR(400MHz,DMSO)：6.51(8H)，6.42(4H)，3.20(12H)，2.83(8H)，2.51(8H)，1.81(6H)，1.55(4H)。
实施例2：化合物2的制备
12g化合物B7(0.01mol)溶于10ml四氢呋喃中，加入100ml甲醇，1.2g 10％钯/碳后，排尽空气，氢气常压下室温反应15±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：正丁醇：水：醋酸＝4:1:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。过滤，真空干燥得化合物2，1H NMR(400MHz,DMSO)：6.51(6H)，6.42(3H)，3.20(10H)，2.83(6H)，2.65(2H)，2.51(6H)，1.81(4H)，1.55(4H)。
实施例3：化合物3的制备
38g化合物C2(0.1mol)、15.7ml的三乙胺(0.11mol)溶于200ml干燥的二氯甲烷中，将0.1molCBZCl用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，直至反应完全。浓缩有机溶剂，乙酸乙酯400ml萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析，得纯品化合物C3，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(10H)，5.34(4H)，2.96(8H)，1.81(2H)，1.55(4H)，1.40(9H)。
51.3g化合物C3(0.1mol)溶于100ml二氯甲烷中，室温搅拌下缓慢加入300ml饱和的盐酸***溶液，冰浴下反应6±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。浓缩，抽滤，得产物化合物C4，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(10H)，5.34(4H)，2.96(6H)，2.65(2H)，1.81(2H)，1.55(4H)。
33g化合物C4(0.08mol)溶于100ml甲醇中，室温搅拌下滴入丙烯腈(13.6ml,0.20mol)的甲醇(100ml)溶液，滴加结束后，室温反应5±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，直至反应完全。浓缩得化合物C5，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(10H)，5.34(4H)，2.96(8H)，2.55(4H)，1.81(2H)，1.55(2H),1.41(2H)。
28g化合物C5(0.06mol)、31.4ml的三乙胺(0.22mol)溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将0.06mol3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:2)，得纯品化合物C6，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(20H)，6.61(1H)，6.57(1H)，6.52(1H)，5.34(4H)，5.20(4H)，3.57(2H)，3.20(2H)，2.96(6H)，2.83(2H)，2.67(2H)，2.51(2H)，1.81(2H)，1.55(4H)。
48g化合物C6(0.06mol)溶于40ml四氢呋喃中，加入饱和的氨甲醇溶液800ml和Raney Ni10g，排尽空气后，约3MPa的氢气压力下，于高压釜中50℃条件下搅拌反应12±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。抽滤(硅藻土助滤)，浓缩得粗品。柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得纯品化合物C7，黄色油状物，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(20H)，6.61(1H)，6.57(1H)，6.52(1H)，5.34(4H)，5.20(4H)，3.20(4H)，2.96(6H)，2.83(2H)，2.67(2H)，2.51(2H)，1.81(4H)，1.55(4H)。
8.1g化合物C7(0.01mol)溶于10ml四氢呋喃中，加入100ml甲醇，1g 10％钯/碳后，排尽空气，氢气常压下室温反应15±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：正丁醇：水：醋酸＝4:1:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。过滤,真空干燥得化合物3，1HNMR(400MHz,DMSO)：6.51(2H)，6.42(1H)，3.20(4H)，2.83(2H)，2.67(4H)，2.55(4H)，2.51(2H)，1.81(2H)，1.67(2H)，1.55(2H)，1.41(2H)。
实施例4：化合物4的制备
35.4g化合物B2(0.06mol)、31.4ml的三乙胺(0.22mol)溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将0.06molCBZCl用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，直至反应完全。浓缩有机溶剂，乙酸乙酯400ml萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析，得纯品化合物D1，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(15H)，6.61(1H)，6.57(1H)，6.52(1H)，5.34(2H)，5.20(4H)，3.20(4H)，2.96(2H)，2.83(2H)，2.65(2H)，2.51(2H)，1.81(2H)，1.55(4H)，1.40(9H)。
72.4g化合物C3(0.1mol)溶于100ml二氯甲烷中，室温搅拌下缓慢加入300ml饱和的盐酸***溶液，冰浴下反应6±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。浓缩，抽滤，得产物化合物D2，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(15H)，6.61(1H)，6.57(1H)，6.52(1H)，5.34(2H)，5.20(4H)，3.20(4H)，2.96(2H)，2.83(2H)，2.65(2H)，2.51(2H)，1.81(2H)，1.55(4H)。
50g化合物D2(0.08mol)溶于100ml甲醇中，室温搅拌下滴入丙烯腈(13.6ml,0.20mol)的甲醇(100ml)溶液，滴加结束后，室温反应5±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，直至反应完全。浓缩得化合物D3，1H NMR(400MHz,DMSO)：1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(15H)，6.61(1H)，6.57(1H)，6.52(1H)，5.34(2H)，5.20(4H)，3.20(4H)，2.96(2H)，2.92(2H)，2.83(2H)，2.51(2H)，2.55(4H)，1.81(2H)，1.55(2H)，1.41(2H)。
41g化合物D3(0.06mol)、31.4ml的三乙胺(0.22mol)溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将0.06mol3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品。柱层析(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:2)，得纯品化合物D4，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(25H)，6.61(2H)，6.57(2H)，6.52(2H)，5.34(2H)，5.20(8H)，3.20(6H)，2.96(2H)，3.57(2H)，2.83(4H)，2.51(4H)，2.67(2H)，1.81(2H)，1.55(4H)。
61g化合物D4(0.06mol)溶于40ml四氢呋喃中，加入饱和的氨甲醇溶液800ml和Raney Ni10g，排尽空气后，约3MPa的氢气压力下，于高压釜中50℃条件下搅拌反应12±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。抽滤(硅藻土助滤)，浓缩得粗品。柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得纯品化合物C7，黄色油状物，1H NMR(400MHz,DMSO)：7.19(25H)，6.61(2H)，6.57(2H)，6.52(2H)，5.34(2H)，5.20(8H)，3.20(8H)，2.96(2H)，3.57(2H)，2.83(4H)，2.51(4H)，2.67(2H)，1.81(2H)，1.55(4H)。
10g化合物D5(0.01mol)溶于10ml四氢呋喃中，加入100ml甲醇，1.2g 10％钯/碳后，排尽空气，氢气常压下室温反应15±2h，通过薄层层析监控反应终点(硅胶板：GF254，展开剂：正丁醇：水：醋酸＝4:1:1，紫外灯下检视)，直至反应完全。过滤，真空干燥得化合物4，1H NMR(400MHz,DMSO)：1H NMR(400MHz,DMSO)：6.51(4H)，6.42(2H)，3.20(8H)，2.83(4H)，2.51(4H)，2.65(4H)，1.81(4H)，1.55(4H)。
实施例5化合物1、化合物2、化合物3和化合物4作为对照品在检测苦柯胺B药物中的应用。
供试品溶液的制备：精密称取苦柯胺B适量(约为0.15g)，置100ml量瓶中，加强碱溶液70ml，超声10分钟并不断振摇使苦柯胺B溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的滤膜滤过，续滤液作为供试品溶液；
对照品储备溶液：精密称取化合物1、化合物2、化合物3和化合物4对照品各适量，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中含45μg的溶液，作为杂质对照品储备溶液；
苦柯胺B对照品溶液：精密称取苦柯胺B对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含45μg的溶液，作为对照品储备溶液；分别精密量取杂质对照品储备溶液和对照品储备溶液各5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
色谱条件：
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录ⅤD)测定。
色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢铵溶液-乙腈(600：470，混匀后用磷酸调节pH值为2.4～3.5)为流动相，柱温:40℃,流速为1.0ml/min；检测波长为252nm。苦柯胺B峰与化合物1、化合物2、化合物3和化合物4峰之间的分离度均应大于6。
流速:1.2ml/min。
精密量取对照品溶液与供试品溶液各15μl,分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的12倍。苦柯胺B峰与化合物1、化合物2、化合物3和化合物4峰之间的分离度均应大于6。
试验结果色谱图见附图1，其中化合物2保留时间为4.462min，化合物1保留时间为8.424min，化合物3保留时间为14.081min，化合物4保留时间为15.334min，苦柯胺B保留时间为10.967。

Claims (5)

1.用于检测苦柯胺B含量的参比化合物，其特征在于，结构如下：
2.一种苦柯胺B的含量检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
供试品溶液的制备：精密称取苦柯胺B适量，置100ml量瓶中，加强碱溶液70ml，超声10分钟并不断振摇使苦柯胺B溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，用0.45μm的滤膜滤过，续滤液作为供试品溶液；
对照品储备溶液：精密称取化合物1、化合物2、化合物3和化合物4对照品各适量，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中含45μg的溶液，作为杂质对照品储备溶液；
苦柯胺B对照品溶液：精密称取苦柯胺B对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含45μg的溶液，作为对照品储备溶液；分别精密量取杂质对照品储备溶液和对照品储备溶液各5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；
色谱条件：
照中国药典2005年版二部附录ⅤD高效液相色谱法测定
色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢铵溶液-乙腈，即600：470，混匀后用磷酸调节pH值为2.4～3.5为流动相，柱温:40℃,流速为1.0ml/min；检测波长为252nm，苦柯胺B峰与化合物1、化合物2、化合物3和化合物4峰之间的分离度均应大于6；
精密量取对照品溶液与供试品溶液各15μl,分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的12倍，苦柯胺B峰与化合物1、化合物2、化合物3和化合物4峰之间的分离度均应大于6；
其特征在于化合物1具备如下结构，
化合物2具备如下结构，
化合物3具备如下结构，
化合物4具备如下结构，
3.根据权利要求2所述的一种苦柯胺B的含量检测方法，其特征在于，所述化合物1的制备方法如下：
24.1g化合物0、31.4ml的三乙胺溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物B1，反应方程式如下：
46.8g化合物B1溶于30ml四氢呋喃中，加入饱和的氨甲醇溶液800ml和Raney Ni 4.3g，排尽空气后，约3MPa的氢气压力下，于高压釜中50℃条件下搅拌反应12±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物B2，黄色油状物，反应方程式如下：
41.2g化合物B2、31.4ml的三乙胺溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物B3，反应方程式如下：
93.3g化合物B3溶于600ml二氯甲烷中，室温搅拌下缓慢加入300ml饱和的盐酸***溶液，冰浴下反应6±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，浓缩，抽滤，得产物化合物B4，反应方程式如下：
66.6g化合物B4溶于400ml甲醇中，室温搅拌下滴入适量含有丙烯腈的甲醇溶液，滴加结束后，室温反应5±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，浓缩得化合物B5，反应方程式如下：
62g化合物B5、77ml的三乙胺溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物B6，反应方程式如下：
61.5g化合物B6溶于60ml四氢呋喃中，加入饱和的氨甲醇溶液800ml和Raney Ni 4.3g，排尽空气后，约3MPa的氢气压力下，于高压釜中50℃条件下搅拌反应12±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物B7，黄色油状物，反应方程式如下：
49g化合物B7、7ml的三乙胺溶于200ml干燥的二氯甲烷中，将3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，浓缩有机溶剂，加入稀盐酸200ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物B8，反应方程式如下：
47g化合物B8溶于30ml四氢呋喃中，加入700ml甲醇，4.8g 10％钯/碳后，排尽空气，氢气常压下室温反应15±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，过滤，真空干燥得化合物1，反应方程式如下：
4.根据权利要求2所述的一种苦柯胺B的含量检测方法，其特征在于，所述化合物2的制备方法如下：
12g化合物B7溶于10ml四氢呋喃中，加入100ml甲醇，1.2g 10％钯/碳后，排尽空气，氢气常压下室温反应15±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，过滤，真空干燥得化合物2，反应方程式如下：
5.根据权利要求2所述的一种苦柯胺B的含量检测方法，其特征在于，所述化合物3的制备方法如下：
38g化合物C2、15.7ml的三乙胺溶于200ml干燥的二氯甲烷中，将0.1mol CBZCl用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，浓缩有机溶剂，乙酸乙酯400ml萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物C3,反应方程式如下：
51.3g化合物C3溶于100ml二氯甲烷中，室温搅拌下缓慢加入300ml饱和的盐酸***溶液，冰浴下反应6±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，浓缩，抽滤，得产物化合物C4，反应方程式如下：
33g化合物C4(0.08mol)溶于100ml甲醇中，室温搅拌下滴入适量的含有丙烯腈的甲醇溶液，滴加结束后，室温反应5±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，浓缩得化合物C5，反应方程式如下：
28g化合物C5、31.4ml的三乙胺溶于400ml干燥的二氯甲烷中，将0.06mol3,4-二苄氧基苯丙酰氯用干燥二氯甲烷200ml溶解，于冰浴搅拌下缓慢滴入，滴加结束后，冰浴反应约1h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，浓缩有机溶剂，加入稀盐酸500ml、乙酸乙酯400ml×3萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物C6，反应方程式如下：
48g化合物C6溶于40ml四氢呋喃中，加入饱和的氨甲醇溶液800ml和Raney Ni10g，排尽空气后，约3MPa的氢气压力下，于高压釜中50℃条件下搅拌反应12±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，抽滤，浓缩得粗品，柱层析，得纯品化合物C7，黄色油状物，反应方程式如下：
8.1g化合物C7溶于10ml四氢呋喃中，加入100ml甲醇，1g 10％钯/碳后，排尽空气，氢气常压下室温反应15±2h，通过薄层层析监控反应终点，直至反应完全，过滤,真空干燥得化合物3，反应方程式如下：
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