CN105273050A - 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 - Google Patents
咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105273050A CN105273050A CN201410327836.2A CN201410327836A CN105273050A CN 105273050 A CN105273050 A CN 105273050A CN 201410327836 A CN201410327836 A CN 201410327836A CN 105273050 A CN105273050 A CN 105273050A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- imidazo
- pyridine
- obzl
- formyl
- arg
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GGTNZZHNKRQNLH-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC2=C1N=CN2 GGTNZZHNKRQNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 3
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- IIDNACBMUWTYIV-VIFPVBQESA-N benzyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IIDNACBMUWTYIV-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 37
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 17
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 6
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 4
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 240000006409 Acacia auriculiformis Species 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000531807 Psophiidae Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 201000003373 familial cold autoinflammatory syndrome 3 Diseases 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了下式的3种3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl(式中AA选自L-Thr,L-Ser和L-Asp(OBzl)残基),公开了它们的制备方法、公开了它们对肿瘤生长的抑制作用,公开了它们的抗炎活性,还公开了它们的体内抗血栓活性。结果表明,它们是具有抗肿瘤,抗炎症和抗血栓三重活性的化合物,具有良好的临床应用前景。
Description
发明领域
本发明涉及3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-硝基精氨酰-氨基酸苄酯,涉及它们的制备方法、涉及它们对肿瘤生长的抑制作用,涉及它们的抗炎活性,还涉及它们的抗血栓活性。本发明属于生物医药领域。
背景技术
癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤和赘生物。据世界卫生组织统计,癌症是世界上的头号死因之一,尤其是在发展中国家。而全世界癌症死亡人数预计将继续上升,到2030年将超过1310万。因此,开发新的高效,低毒,毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。
随着对肿瘤特性和发病本质的认识,发明人曾经公开下式代表的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)在1μmol/kg剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究发明人认识到,在3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl的6-甲酰基和AA-OBzl基之间***NG-NO2-Arg残基,不仅可以延缓它的代谢达到提高抗肿瘤活性的目的,而且可以增加抗炎症和抗血栓活性。炎症和血栓都是危害肿瘤患者预后的并发症。通过这种修饰,获得具有抗肿瘤,抗炎症和抗血栓三重活性的化合物,具有良好的临床应用前景。根据这些认识,发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl(式中AA选自L-Thr,L-Ser和L-Asp(OBzl)残基)。
本发明的第二个内容是提供制备3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl(式中AA选自L-Thr,L-Ser和L-Asp(OBzl)残基)的合成方法,该方法包括:
(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸;
(2)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯;
(3)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯;
(4)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸;
(5)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸与NG-NO2-Arg-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰NG-NO2-Arg-OBzl;
(6)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-OBzl在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg;
(7)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg与L-Thr-OBzl,L-Ser-OBzl和L-Asp(OBzl)-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰NG-NO2-Arg-AA-OBzl。
本发明的第三个内容是评价3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl对肿瘤细胞增殖的抑制作用。
本发明的第四个内容是评价3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl对肿瘤生长的抑制作用。
本发明的第五个内容是评价3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl的抗炎活性。
本发明的第六个内容是评价3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl的抗血栓活性。
附图说明
图1.3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl的合成路线.i)HCHO,H2O,H2SO4,65℃;ii)MeOH,SOCl2,0℃;iii)DMF,NMM,KMnO4;iv)NaOH,H2O,0℃;v)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并***(HOBt),N-甲基吗啉(NMM),DMF;vi)NaOH,H2O,0℃;vii)二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并***(HOBt),N-甲基吗啉(NMM),DMF;8a中AA=L-Thr残基,8b中AA=L-Ser残基,8c中AA=L-Asp(OBzl)残基。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸(2)
冰浴下将15.0g(96.8mmol)L-组氨酸置于250mL圆底烧瓶中,加入50mL蒸馏水,再逐滴加入3mL浓硫酸,搅拌均匀,完全溶解后加入15mL甲醛溶液(40%),60℃反应8小时。反应物冷却至室温,用浓氨水在冰浴下调pH至6,有大量无色沉淀析出,过滤。滤饼用水洗并干燥,得到15g(93%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z)167[M+H]+。
实施例2制备6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(3)
冰浴下在500mL茄瓶里加100mL甲醇,用恒压漏斗缓慢滴加10mL二氯亚砜,1小时后加入5.0g(30mmol)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸(2),室温反应3天后,TLC显示反应完全,反应混合物减压浓缩,残留物加甲醇溶解并减压浓缩。该操作重复3次得无色泡状固体,再加***抽干重复3次得无色粉末,最后用甲醇/***重结晶得4.2g(55%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z)181[M+H]+。
实施例3制备3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(4)
冰浴下在100mL茄瓶里加2g(7.9mmol)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯,加DMF使溶解。向该溶液中滴加1mL三乙胺调pH到8,分三次加入1.5g(9.4mmol)高锰酸钾。反应6小时后,TLC监测反应完毕。反应物减压浓缩至干,得到的黑色固体用1NHCl溶液溶解,冰浴下滴加2NNaOH溶液调pH到7,析出大量无色固体。该固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化,得0.93g(66.4%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z)177[M+H]+。
实施例4制备3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸(5)
冰浴下在100mL茄瓶里加3mLNaOH溶液(1.5N),10min后加入0.93g(5.3mmol)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯(4),反应1小时后TLC显示反应完毕,冰浴下向反应液中滴加2NHCl溶液调pH到7,析出大量无色固体。该固体以二氯甲烷/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化,得0.56g(65%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z)163[M+H]+。
实施例5制备3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg-OBzl(6)
称取194mg(1.2mmol)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸于100mL茄形瓶中,加入20mLDMF。在冰浴和搅拌下依次加入211mg(1.6mmol)HOBt及333mg(1.6mmol)DCC,活化30min。称取676mg(1.4mmol)Tos·NGNO2Arg-OBzl于25mL小三角瓶中,用DMF溶解后,用NMM调pH至7,然后将该溶液滴加至茄形瓶的反应液中,最后用NMM调反应液pH值至8。室温反应过夜,TLC显示反应完毕后,反应混合物减压浓缩至干,残留物加50mL二氯甲烷溶解,过滤除去二环己基脲(DCU),滤液层依次用饱和NaHCO3水溶液(20mL×3)和饱和NaCl水溶液(20mL×3)各洗3遍,乙酸乙酯层用无水CaCl2干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇为洗脱剂),得到的淡黄色固体,经二氯甲烷/石油醚重结晶得200mg(37%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e)454[M-H]-.Mp184-186℃.[α]D 25=12.2(c=0.12,甲醇).1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ/ppm=13.19(s,1H),9.04(s,2H),8.57(s,1H),8.52(s,1H),8.26(s,1H),7.44(m,5H),5.18(d,J=15.0Hz,2H),4.63(dd,J=5Hz,J=15Hz,1H),3.16(m,2H),1.95(m,2H),1.59(s,2H)。
实施例6制备3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg(7)
称取200mg(0.44mmol)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg-OBzl于100mL茄瓶中,加甲醇溶液使原料溶解,冰浴搅拌下滴加2NNaOH溶液调pH到11,冰浴下反应3小时,TLC显示反应完毕。,冰浴下向反应液中滴加饱和硫酸氢钾溶液调pH到7,反应化合物减压浓缩,残留物用甲醇复溶,滤去不溶物,滤液减压浓缩,得74mg(46%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):363[M-H]-;Mp166-169℃.[α]D 25=9.8(c=0.19,甲醇).1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ/ppm=13.14(s,1H),8.99(s,2H),8.65(s,2H),8.54(s,1H),8.53(s,1H),8.29(m,2H),4.60(dd,J=5Hz,J=15Hz,1H),3.10(m,2H),1.79(m,2H),1.55(m,2H)。
实施例7制备3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg-Thr-OBzl(8a)
称取182mg(0.5mmol)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg于100mL茄形瓶中,加入20mLDMF。在冰浴搅拌下依次加入67.5mg(0.5mmol)HOBt及103mg(0.5mmol)DCC,活化30min。称取190mg(0.5mmol)Tos·Thr-OBzl于25mL小三角瓶中,用DMF溶解后,用NMM调pH至7,然后将该溶液滴加至茄形瓶的反应液中,最后用NMM调反应液pH值至8。室温反应过夜,TLC显示反应完毕,反应混合物减压浓缩至干,残留物加20mL二氯甲烷溶解,过滤除去二环己基脲(DCU),滤液层依次用饱和NaHCO3溶液(20mL×3)和饱和NaCl溶液(20mL×3)各洗三遍,有机层用无水CaCl2干燥,过滤、滤液减压浓缩至干,得到的黄色油状物经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇=9∶1)纯化得124mg(44.9%)无色固体。ESI-MS(m/z):554[M-H]-;Mp:124.6.-128.3℃;[α]D 25=-6.7(c=0.19,甲醇);IR(KBr):3214,2935,1735,1650,1523,1451,1340,683;1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ/ppm=13.19(s,1H),8.97(s,1H),8.77(s,1H),8.48(m,3H),8.25(s,1H),7.87(m,2H),7.28(m,5H),5.10(m,3H),4.75(m,1H),4.37(m,1H),4.17(m,1H),3.15(m,2H),1.68(m,2H),1.52(m,2H),1.04(m,3H)。
实施例8制备3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg-Ser-OBzl(8b)
按照实施例7的方法,从61mg(0.17mmol)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg和63mg(0.17mmol)Tos·Ser-OBzl得22.7mg(24.8%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):540[M-H]-;Mp:108.5-112.7℃;[α]D 25=-8.2(c=0.34,甲醇);IR(KBr):3209,3035,2345,1739,1643,1523,1454,698;1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm=13.17(s,1H),9.00(s,1H),8.75(d,J=6Hz,1H),8.65(d,J=6Hz,1H),8.55(s,2H),8.25(s,1H),7.89(m,2H),7.33(m,5H),5.14(m,3H),4.73(m,1H),4.28(m,1H),3.75(m,2H),3.15(m,2H),1.75(m,2H),1.55(m,2H)。
实施例9制备3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg-Asp(OBzl)-OBzl(8c)
按照实施例7的方法,从182mg(0.5mmol)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-NG-NO2-Arg和242mg(0.5mmol)Tos·Asp(OBzl)-OBzl得68.2mg(20.7%)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/z):658[M-H]-;Mp:147.1-148.4℃;[α]D 25=17.3(c=0.22,甲醇);IR(KBr):3219,2964,1737,1649,1523,1459,1399,1176,732,628;1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ/ppm=13.16(s,1H),8.98(s,1H),8.78(d,J=7Hz1H),8.52(s,2H),8.22(s,1H),7.91(m,2H),7.29(m,10H),5.04(m,4H),4.77(m,1H),4.60(m,1H),3.11(m,2H),2.93(m,1H),2.82(m,1H),1.73(m,2H),1.50(m,2H)。
实验例1测定化合物8a-c的细胞毒作用
1)本发明的化合物8a-c用含0.1%DMSO的培养基配制成所需浓度。
2)实验用的肿瘤细胞为MCF-7(人乳腺癌细胞),HL60(人早幼粒白血病细胞),K562(人白血病慢性粒细胞),S180(小鼠腹水瘤细胞)。
3)实验方法
MCF-7,HL-60,K562和S180细胞选用RPMI-1640培养基;培养基中含10%经灭活的胎牛血清和1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素。
贴壁细胞MCF-7和半贴壁细胞S180的培养:分别将生长状态良好,处于对数生长期的细胞以3×104个/mL的密度接种于96孔板,每孔100μL,置于37℃和5%CO2的细胞孵育箱中培养4小时,然后按预设的浓度梯度加入经灭菌处理的化合物8a-c与含0.1%DMSO的培养基配制成的溶液,每孔25μL,对照组加入等体积的溶解样品的溶媒。继续培养48小时后,每孔加25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液,置于37℃和5%CO2的细胞孵育箱中培养4小时。小心除去上清液后每孔加入100μL的DMSO,振荡约10min溶解紫色残留物(甲瓒),立即于酶标仪上检测O.D.(吸光度)值,波长为570nm。
悬浮细胞HL60和K562的培养:分别将生长状态良好,处于对数生长期的细胞以5×104个/mL的密度接种于96孔板,每孔100μL,然后按预设的浓度梯度加入经灭菌处理的化合物8a-c与含0.1%DMSO的培养基配制成的溶液,每孔25μL,对照组加入等体积的溶解样品的溶媒,置于37℃和5%CO2的细胞孵育箱中培养48小时后,每孔加入25μL浓度为5mg/mL的MTT溶液,继续置于条件为37℃和5%CO2的细胞孵育箱中培养4小时。2500rpm离心10min,小心吸出上清液,每孔加入100μLDMSO,振荡约10min溶解紫色残留物(甲瓒),立即于酶标仪上检测O.D.(吸光度)值,波长为570nm。
按下式求出各个浓度下化合物8a-c抑制肿瘤细胞增殖的活性:
细胞增殖(%)=(化合物8a-c组平均O.D.值/对照组平均O.D.值)×100%,实验重复3次,以细胞增殖对药物浓度作图,按作图法求出IC50(半数有效抑制浓度)值。
4)结果见表1。结果表明,化合物8a-c抑制四种肿瘤细胞增殖的IC50均大于100μM,没有细胞毒作用。
表1化合物8a-c的体外抗肿瘤细胞增殖活性(IC50,μM)
实验例2评价化合物8a-c抑制肿瘤生长的活性
1)本发明的化合物8a-c用含吐温80的生理盐水溶解,阿霉素用生理盐水溶解作为阳性对照,含吐温80的生理盐水作为阴性对照;
2)化合物8a-c,含吐温80的生理盐水和阿霉素均为腹腔给药,化合物8a-c的给药剂量为100nmol/kg和20nmol/kg,含吐温80的生理盐水的给药剂量为0-2mL/20g,阿霉素给药剂量为2μmol/kg,连续给药7天,共给药7次。
3)实验动物为ICR雄性小鼠(清洁级),体重20±2g,每组12只小鼠。
4)瘤源为小鼠S180肉瘤,购自北京大学医学部动物实验中心,自行传代维持。
5)动物模型与治疗
无菌条件下抽取接种生长旺盛的S180腹水瘤瘤液,用生理盐水稀释成(1∶2)的液体充分混合,将肿瘤细胞悬液用新鲜配制的0-2%台盼蓝染色,混匀后按白细胞计数方法计数,染蓝色者为死细胞,不染色者为活细胞,并按如下公式计算细胞浓度和细胞存活率。
细胞浓度=4大方格内活细胞数/4×104×稀释倍数=细胞数/mL
细胞存活率=活细胞数/(活细胞数+死细胞数)×100%
将存活率大于90%的瘤液用匀浆法制备成2.0×107个/mL的细胞悬液,于鼠腋皮下接种,0-2mL/只,制造S180荷瘤小鼠。肿瘤接种24h后,治疗组小鼠每日腹腔注射化合物8a-c,剂量为100nmol/kg和20nmol/kg。空白组小鼠每日腹腔注射0.2mL含吐温80的生理盐水。阳性对照组小鼠每日腹腔注射阿霉素,剂量为2mol/kg。实验进行至第8天,称小鼠体重,***麻醉,脱颈椎处死小鼠,然后用镊子固定小鼠右腋肿瘤生长部位,剪开皮肤,暴露肿瘤,钝性剥离,称重,按如下公式计算抑瘤率:抑瘤率%=(阴性对照组平均瘤重-化合物组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重×100%。实验数据采用t检验和方差分析,瘤重以表示。结果见表2。由表2可以看出,在100nmol/kg剂量下,化合物8a-c治疗小鼠的瘤重明显小于含吐温80的生理盐水治疗小鼠的瘤重,说明化合物8a-c的有效剂量低达100nmol/kg。这个有效剂量比发明人曾经公开的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)的有效剂量1μmol/kg低10倍。
由表2还可以看出,在20nmol/kg剂量下化合物8a治疗小鼠的瘤重明显小于含吐温80的生理盐水治疗小鼠的瘤重,说明化合物8a的有效剂量低达20nmol/kg。这个有效剂量比发明人曾经公开的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它L-氨基酸残基)的有效剂量1μmol/kg低50倍。
表2化合物8a-c对S180荷瘤小鼠肿瘤生长的影响
n=15;生理盐水是含吐温80的生理盐水;a)与生理盐水组比p<0.01,与20nmol/kg8组比p<0.05,与阿霉素组比p>0.05;b)与生理盐水组比p<0.01,与20nmol/kg8组比p<0.05。
实验例3评价化合物8a-c的抗炎活性
1)实验方法
18-22gICR雄性小鼠随机分为空白对照组、阳性用药组及给药组,小鼠使用前静息1天,操作间保持室内温度22℃,每组小鼠10只。一次给药30分钟后往小白鼠的左耳外廓涂二甲苯(0.03mL),2小时后将小白鼠颈椎脱臼处死。将小鼠的左,右耳剪下,用直径7mm的打孔器在两耳的相同位置,取圆形耳片,分别称重,求出两圆耳片的重量差作为肿胀度。
肿胀度=左耳圆片重量-右耳圆片重量。
2)给药方法和剂量
给药方式为灌胃给药。空白对照:生理盐水,给药剂量为0.2mL/20g;阳性对照:阿司匹林,给药剂量为1.11mmol/kg;本发明化合物8a-c的给药剂量为20nmol/kg.
3)统计方法
本实验数据统计均采用t检验和方差分析,肿胀度以表示。
4)实验结果列入表3。
结果表明,在20nmol/kg剂量下化合物8a-c治疗小鼠的耳肿胀度明显低于含吐温80的生理盐水治疗小鼠的耳肿胀度。说明化合物8a-c在发挥体内抗肿瘤作用的剂量下,还具有抗炎作用。
表3化合物8a-c的体内抗炎活性评价
n=10;生理盐水为含吐温80的生理盐水;在1.67μmol/kg剂量下阿司匹林没有抗炎症活性;a)与含吐温80的生理盐水组比p<0.01。
实验例4评价化合物8a-c的体内抗血栓活性
1)实验材料
实验动物:SD雄性大鼠(清洁级),体重200±20g,购自北京维通利华实验动物技术有限公司,每12只大鼠为一组,空白和阳性对照各一组;
实验用插管由3段构成,中段长8.0cm,内径0.3cm,两端为相同的聚乙烯管,长10.0cm,内径0.1cm,外径0.2cm,该管的一端拉成尖管(用于***大鼠颈动脉或颈静脉),3段管的内壁使用前均用1%的硅醚硅烷化。将提前称重的长6.0cm的丝线放入中段聚乙烯粗管内,粗管的两端分别与两根聚乙烯细管的未拉细端相套(其中一段将丝线压住0.5mm固定)。用注射器通过尖管端将管中注满肝素生理盐水溶液(50IU/kg)备用。
2)动物模型的建立
灌胃给药30min或腹腔注射后,将大鼠用20%的乌拉坦溶液(6mL/kg,i.p.)进行麻醉。麻醉大鼠仰卧位固定,分离出大鼠的左侧颈外静脉,近心端和远心端分别穿入手术线,结扎远心端,在暴露的左颈外静脉上小心地剪一斜口,将制备好的插管的未压线端尖管由斜口***左颈外静脉开口的近心端,用注射器通过另一端的尖管推入准确量的肝素生理盐水(50IU/kg),此时注射器不撤离聚乙烯管,分离右侧颈总动脉,于近心端夹动脉夹,近心端和远心端分别穿入手术线,结扎远心端,在离动脉夹不远处将右颈总动脉小心地剪一斜口。从聚乙烯管的尖部拔出注射器,将聚乙烯管的尖部***动脉斜口的近心端。旁路管道的两端都用4号手术缝线结扎固定。打开动脉夹,使血流通过旁路管道从颈动脉流向颈静脉。从开始循环时计时,15min后从旁路管道中取出挂有血栓的丝线,精确称重,丝线前后的质量差即为血栓湿重。
3)统计方法
本实验数据统计均采用t检验和方差分析,栓重以表示。
4)给药方法和剂量
给药方式为灌胃给药。空白对照:生理盐水,给药剂量为0.6mL/200g;阳性对照:阿司匹林,给药剂量为167μmol/kg;本发明化合物8a-c的给药剂量为20nmol/kg.
5)实验结果见表4。
从表4可以看出,化合物8a-c治疗大鼠的血栓重量明显小于含吐温80的生理盐水治疗大鼠的血栓重量。表明化合物8a-c在发挥体内抗肿瘤作用的剂量下,还具有抗动脉血栓生成的活性。化合物8b,c的抗动脉血栓生成的剂量比阿司匹林低8350倍。
表4化合物8a-c的体内抗栓评价
n=12;a)与生理盐水组比较p<0.01;b)与生理盐水组比较p<0.01,与阿司匹林组比较p>0.05。
Claims (5)
1.下式的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl(式中AA选自L-Thr,L-Ser和L-Asp(OBzl)残基)。
2.权利要求1的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl(式中AA选自L-Thr,L-Ser和L-Asp(OBzl)残基)的制备方法,该方法包括:
(1)L-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醛进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸;
(2)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酸转化为6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯;
(3)6S-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯用高锰酸钾氧化为3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯;
(4)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸甲酯在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸;
(5)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酸与NG-NO2-Arg-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰NG-NO2-Arg-OBzl;
(6)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-OBzl在NaOH溶液(2N)中皂化成3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg;
(7)3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg与L-Thr-OBzl,L-Ser-OBzl和L-Asp(OBzl)-OBzl偶联得到3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰NG-NO2-Arg-AA-OBzl。
3.权利要求1的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.权利要求1的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl在制备抗炎药物中的应用。
5.权利要求1的3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-AA-OBzl在制备抗血栓药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410327836.2A CN105273050B (zh) | 2014-07-10 | 2014-07-10 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410327836.2A CN105273050B (zh) | 2014-07-10 | 2014-07-10 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105273050A true CN105273050A (zh) | 2016-01-27 |
CN105273050B CN105273050B (zh) | 2018-07-27 |
Family
ID=55142943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410327836.2A Expired - Fee Related CN105273050B (zh) | 2014-07-10 | 2014-07-10 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105273050B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107488210A (zh) * | 2016-06-13 | 2017-12-19 | 首都医科大学 | 华法林‑4‑o‑乙酰‑二肽,其合成,活性和应用 |
CN108948139A (zh) * | 2017-05-18 | 2018-12-07 | 首都医科大学 | 华法林-4-O-乙酰-Arg-AA化合物,其合成,活性和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102796167A (zh) * | 2011-05-26 | 2012-11-28 | 首都医科大学 | (S)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酰-L-丙氨酰-L-氨基酸及其制备方法和应用 |
CN103450329A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 首都医科大学 | 3h-咪唑并吡啶-6-甲酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性和应用 |
CN103509011A (zh) * | 2012-06-18 | 2014-01-15 | 首都医科大学 | 1-(4-羟基-3-甲酰氨基酸基-苯基)-β-咔啉、制备、抗炎和抗肿瘤活性及应用 |
-
2014
- 2014-07-10 CN CN201410327836.2A patent/CN105273050B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102796167A (zh) * | 2011-05-26 | 2012-11-28 | 首都医科大学 | (S)-4,5,6,7-四氢-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-甲酰-L-脯氨酰-L-丙氨酰-L-氨基酸及其制备方法和应用 |
CN103450329A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 首都医科大学 | 3h-咪唑并吡啶-6-甲酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性和应用 |
CN103509011A (zh) * | 2012-06-18 | 2014-01-15 | 首都医科大学 | 1-(4-羟基-3-甲酰氨基酸基-苯基)-β-咔啉、制备、抗炎和抗肿瘤活性及应用 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
WANG CHAO等: "SYNTHESIS OF N-[( β -CARBOLINE-3-YL)-FORMYL|-L-AMINO ACID DERIVERTIVES", 《HETEROCYCLIC COMMUNICATIONS》 * |
刘建超 等: "咪唑并吡啶类化合物的合成及其应用", 《化学进展》 * |
胡露丹 等: "一个实用的碘催化的串联过程:利用醛来合成咪唑并[1,5-a]吡啶类化合物", 《化学学报》 * |
郝攀: "《STN检索报告》", 1 February 2018 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107488210A (zh) * | 2016-06-13 | 2017-12-19 | 首都医科大学 | 华法林‑4‑o‑乙酰‑二肽,其合成,活性和应用 |
CN107488210B (zh) * | 2016-06-13 | 2021-03-30 | 首都医科大学 | 华法林-4-o-乙酰-二肽,其合成,活性和应用 |
CN108948139A (zh) * | 2017-05-18 | 2018-12-07 | 首都医科大学 | 华法林-4-O-乙酰-Arg-AA化合物,其合成,活性和应用 |
CN108948139B (zh) * | 2017-05-18 | 2021-10-26 | 首都医科大学 | 华法林-4-O-乙酰-Arg-AA化合物,其合成,活性和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105273050B (zh) | 2018-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103159828B (zh) | 1-(4-羟基-3-甲氧羰基)-β-咔啉-3-甲酰色氨酰氨基酸苄酯、其合成及应用 | |
CN106349148B (zh) | 具有抗肿瘤转移和抗炎活性的新型吲哚类化合物,其合成和应用 | |
CN103450329B (zh) | 3h-咪唑并吡啶-6-甲酰氨基酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性和应用 | |
CN106588928B (zh) | 七环化合物,其合成,活性评价及应用 | |
CN105218634A (zh) | Yigsr修饰的吲哚喹嗪,其制备,纳米结构,活性和应用 | |
CN105315338A (zh) | LDV修饰的β-咔啉,其制备,纳米结构,活性和应用 | |
CN105273054A (zh) | YIGSR修饰的β-咔啉,其制备,纳米结构,活性和应用 | |
CN110054660A (zh) | 一种果糖修饰的乳腺癌靶向脂质材料的制备和应用 | |
CN105254709A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-AA-OBzl,其合成,活性和应用 | |
CN105273050A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 | |
CN105294834A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性和应用 | |
CN105294829A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性及应用 | |
CN103509011B (zh) | 1-(4-羟基-3-甲酰氨基酸基-苯基)-β-咔啉、制备、抗炎和抗肿瘤活性及应用 | |
CN105153278A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性和应用 | |
CN108395429A (zh) | 一种化合物及其制备方法和用途 | |
CN105218631A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯、其合成、活性和应用 | |
CN105315326A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,合成,活性和应用 | |
CN105175492A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Pro-OBzl,其合成,活性和应用 | |
CN105315325A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-Met-Arg(NO2)-OBzl,其合成,活性和应用 | |
CN106146615A (zh) | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯,其合成,活性和应用 | |
CN105315334A (zh) | 异喹啉-3-甲酰-RF-OBzl,其制备,纳米结构,活性和应用 | |
CN104055763B (zh) | 甘氨酸在制备防治葛根素注射剂诱发的血管内溶血的药物上的应用 | |
CN103351383B (zh) | 5-氟尿嘧啶氮氧自由基抗肿瘤药物 | |
CN103450198B (zh) | 咪唑并吡啶并咪唑-3-取代乙酸苄酯、其合成、抗肿瘤活性及应用 | |
CN108929320A (zh) | 3r-吲哚甲基-6r-恶唑烷酮修饰的哌嗪-2,5-二酮,其合成,活性和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20180727 Termination date: 20210710 |