CN105273007A

CN105273007A - 头孢罗膦谷氨酸盐及其结晶

Info

Publication number: CN105273007A
Application number: CN201410334985.1A
Authority: CN
Inventors: 徐文卫; 张爱明; 张喜全; 甘宗捷
Original assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2014-07-14
Filing date: 2014-07-14
Publication date: 2016-01-27

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体而言涉及头孢罗膦谷氨酸盐及其结晶。本发明的头孢罗膦谷氨酸盐具有比头孢罗膦乙酸盐更好的稳定性，并且具有很好的溶解性，制备简单易操作，特别的满足药物制剂的需求。

Description

头孢罗膦谷氨酸盐及其结晶

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及头孢罗膦谷氨酸盐及其结晶。

技术背景

头孢罗膦(CeftarolineFosamil，式I)，化学名称为：(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰基)-1,2,4-噻二唑-3-基]乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)-1,3-噻唑-2-基]硫烷基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。

头孢罗膦是由日本武田制药开发新一代头孢菌素，2010年10月，获得美国FDA许可用于治疗社区获得性细菌性肺炎以及急性细菌性皮肤和皮肤结构感染。

CN1282335A公开了头孢罗膦及其制备方法，CN1462275A公开了头孢罗膦乙酸盐、丙酸盐、乙腈合物及其水合物。据研究，头孢罗膦稳定性较差，而头孢罗膦盐的稳定性优于头孢罗膦，FDA批准上市的即为头孢罗膦乙酸盐。

一般的，希望药物制剂在以下方面具有优良的性质：生物利用度、稳定性、溶解性、纯度、易制备等。本申请人经过大量的实验研究，出乎预料的发现头孢罗膦谷氨酸盐具有比头孢罗膦乙酸盐更好的稳定性，并且具有很好的溶解性，制备简单易操作，特别的满足药物制剂的需求。

发明内容

本发明涉及头孢罗膦谷氨酸盐。本发明的头孢罗膦谷氨酸盐，能够很容易从溶剂(例如乙酸/水混合溶剂)中结晶出来，形成稳定的盐，且产品性状良好，特别的满足药物制剂的需求。

本发明的目的在于提供一种稳定的头孢罗膦盐，所述头孢罗膦盐为头孢罗膦的谷氨酸盐。

谷氨酸，又称α-氨基戊二酸，其具有以下结构：

由于其手性碳，谷氨酸存在两种对映异构体，L-谷氨酸和D-谷氨酸。

L-谷氨酸具有以下结构：

D-谷氨酸具有以下结构：

在本发明的一个实施方式中，所述头孢罗膦谷氨酸盐为头孢罗膦L-谷氨酸盐。

在本发明的一个实施方式中，所述头孢罗膦谷氨酸盐为头孢罗膦D-谷氨酸盐。

本发明的另一个目的在于提供头孢罗膦谷氨酸盐的结晶，其特征在于，粉末X-射线衍射图谱以2θ角度表示在20.15、21.59、22.20、25.78、26.31、31.18度有特征峰，优选的在19.22、20.15、21.59、22.20、23.31、23.94、25.78、26.31、30.12、31.18、33.91、35.79度有特征峰，更优选在11.76、13.92、16.53、19.22、20.15、21.59、22.20、23.31、23.94、25.78、26.31、27.84、30.12、31.18、33.91、34.91、35.79度有特征峰，最优选在7.11、9.75、10.43、11.76、12.37、13.92、16.53、19.22、20.15、21.59、22.20、23.31、23.94、25.78、26.31、27.84、30.12、31.18、33.91、34.91、35.79度有特征峰。

作为本发明的一个实施方式，本发明的头孢罗膦谷氨酸盐结晶的粉末X-射线衍射图谱中特征峰的峰位置及强度由下表表示：

编号	2θ(度)	相对强度(I/I₀)
			1	7.11	10
2	9.75	11
			3	10.43	9
4	11.76	20
			5	12.37	17
6	13.92	18
			7	16.53	23
8	19.22	54
			9	20.15	65
10	21.59	100
			11	22.20	97

12	23.31	59
			13	23.94	52
14	25.78	79
			15	26.31	61
16	27.84	29
			17	30.12	38
18	31.18	74
			19	33.91	37
20	34.91	22
			21	35.79	34

在本发明的一个实施方式中，所述头孢罗膦谷氨酸盐结晶为头孢罗膦L-谷氨酸盐结晶。

本发明采用的X-射线衍射测定条件为：CuKα线，管电压40kV，管电流50mA。对于任何给定的结晶形式而言，由于例如结晶形态等因素引起的优选取向，衍射峰的相对强度可以改变，这在结晶学领域中是公知的。存在优选取向影响的地方，峰强度是改变的，但是晶型的特征峰位置是无法改变的。此外，对任何给定的晶型而言，峰的位置可能存在轻微误差，这在结晶学领域中也是公知的。例如，由于分析样品时温度的变化、样品移动、或仪器的标定等，峰的位置可以移动，2θ值的测定误差有时约为±0.2度。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。

本发明的再一个目的在于提供头孢罗膦谷氨酸盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)将头孢罗膦加入到乙酸/水混合溶液中，搅拌溶解；

(2)加入谷氨酸，搅拌均匀；

(3)析晶，任选地加入乙酸/水混合液；

(4)过滤，干燥。

上述步骤(1)和(3)中，乙酸/水混合溶液中乙酸与水的体积比为1：0.1-10，优选为1：0.5-5，最优选为1：1；水选自蒸馏水、葡萄糖水溶液、甘露糖水溶液等。

上述步骤(2)中，头孢罗膦与谷氨酸的摩尔比为1:1-10，优选为1:1-5，最优选为1:1。

上述步骤(3)中，析晶温度为0～50℃，优选为10～30℃，最优选为25℃；析晶状态可以是静置的，也可以搅拌进行；加入所述混合溶液与头孢罗膦的体积质量比(mL/g)为1-20:1，优选为2-10:1，最优选为3-5:1。

上述步骤(4)中，干燥温度0～50℃，优选为10～30℃，最优选为25℃；干燥可以在减压或常压下进行。

本发明的另一个方面提供了本发明头孢罗膦谷氨酸盐结晶的结晶组合物，其中头孢罗膦谷氨酸盐结晶占结晶组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。

本发明另一方面提供了包含头孢罗膦谷氨酸盐、头孢罗膦谷氨酸盐结晶或头孢罗膦谷氨酸盐结晶组合物的药物组合物，该药物组合物中包含治疗有效量的上述头孢罗膦谷氨酸盐、头孢罗膦谷氨酸盐结晶或头孢罗膦谷氨酸盐结晶组合物。此外，该药物组合物中还可以含有或不含有药学上可接受的辅料。

本发明的再一方面提供了头孢罗膦谷氨酸盐、头孢罗膦谷氨酸盐结晶、头孢罗膦谷氨酸盐结晶组合物、或其药物组合物在制备抗细菌感染的药物中的用途。

附图说明

图1为实施例1制备的头孢罗膦L-谷氨酸盐的粉末X-射线衍射图谱。

具体实施方式

本发明通过以下实施例进行详细说明，它们仅仅是实施例，并不限制本发明，凡是基于本发明所实现的技术，均属于本发明的范围。

实施例1头孢罗膦L-谷氨酸盐的制备

将5.00g头孢罗膦(7.3mmol)加入到25ml蒸馏水和25ml乙酸的混合液中，搅拌溶解。加入1.07gL-谷氨酸(7.3mmol)，搅拌均匀。室温下搅拌析晶18h(过夜)；加入15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液，搅拌2h。过滤所得沉淀，用15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液洗涤滤饼3次，并用10ml蒸馏水洗涤5次。用3A分子筛作为干燥剂，将该结晶在减压下干燥，直到达到恒重。

产量：3.52g(收率：58％)。

IR(KBr)cm^-1：1755，1689，1668，1640，1538，1274，1040

实施例2头孢罗膦D-谷氨酸盐的制备

将5.0g头孢罗膦加入到25ml蒸馏水和25ml乙酸的混合液中，搅拌溶解。加入1.1gD-谷氨酸，搅拌均匀。室温下搅拌析晶18h(过夜)；加入15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液，搅拌2h。过滤所得沉淀，用15ml蒸馏水和乙酸(1:1)的混合液洗涤滤饼，并用10ml蒸馏水洗涤。用3A分子筛作为干燥剂，将该结晶在减压下干燥，直到达到恒重。

产量：3.40g(收率：56％)。

参考例1头孢罗膦乙酸盐的制备

头孢罗膦乙酸盐根据CN1462275A实施例1制备。将100mg头孢罗膦(0.151mmol)悬浮在0.5ml注射用蒸馏水和0.5ml乙酸的混合液中，通过超声作用溶解，将该溶液在室温下放置过夜；用刮勺研磨沉淀的晶体，过滤收集。将该结晶用1.2ml注射用蒸馏水洗涤，使用3A分子筛作为干燥剂，经该结晶在减压下干燥，直到达到恒重，得到晶种。

产量79mg(收率：73％)。

实施例3稳定性实验

参照《中华人民共和国药典》2010版二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，将头孢罗膦乙酸盐、头孢罗膦L-谷氨酸盐于60℃进行稳定性5天和10天考察、室温稳定性考察，杂质(HPLC)变化情况见表1。

HPLC检测条件如下：

色谱柱：ThermoBDSC18(5μm,4.6mm×250mm)

流动相A：0.05％H₃PO₄水溶液

流动相B：乙腈

线性梯度洗脱，程序如下：

检测波长：242nm检测

流速：1.0ml/min

柱温：25℃

进样量：10μl

溶剂：水(pH6.5)-乙腈(4:1)

供试品溶液的配制：取供试品，精密称取适量，加溶剂溶解并稀释制成1mg/mL的溶液，作为供试品溶液。

表1头孢罗膦L-谷氨酸盐稳定性实验

结果显示，头孢罗膦L-谷氨酸盐具有比头孢罗膦乙酸盐更好的稳定性。

Claims

1.式(I)所示头孢罗膦的谷氨酸盐

2.权利要求1所述的头孢罗膦谷氨酸盐，其特征在于，谷氨酸为L-谷氨酸。

3.权利要求1所述的头孢罗膦谷氨酸盐，其特征在于，谷氨酸为D-谷氨酸。

4.权利要求1-3任一项所述的头孢罗膦谷氨酸盐的结晶，其特征在于，粉末X-射线衍射图谱以2θ角度表示在20.15、21.59、22.20、25.78、26.31、31.18度有特征峰。

5.权利要求4所述的结晶，其特征在于，粉末X-射线衍射图谱以2θ角度表示在19.22、20.15、21.59、22.20、23.31、23.94、25.78、26.31、30.12、31.18、33.91、35.79度有特征峰。

6.权利要求5所述的结晶，其特征在于，粉末X-射线衍射图谱以2θ角度表示在7.11、9.75、10.43、11.76、12.37、13.92、16.53、19.22、20.15、21.59、22.20、23.31、23.94、25.78、26.31、27.84、30.12、31.18、33.91、34.91、35.79度有特征峰。

7.头孢罗膦谷氨酸盐的制备方法，包括如下步骤：

(1)将头孢罗膦加入到乙酸/水混合溶液中，搅拌溶解；

(2)加入谷氨酸，搅拌均匀；

(3)析晶，任选地加入乙酸/水混合液；

(4)过滤，干燥。

8.结晶组合物，其中权利要求4-6任一项所述的头孢罗膦谷氨酸盐结晶占结晶组合物重量的50％以上，较好是80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。

9.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-3任一项所述的头孢罗膦谷氨酸盐、权利要求4-6任一项所述头孢罗膦谷氨酸盐结晶或权利要求8所述结晶组合物。

10.权利要求1-3任一项所述的头孢罗膦谷氨酸盐、权利要求4-6任一项所述的头孢罗膦谷氨酸盐结晶、权利要求8所述的结晶组合物或权利要求9所述的药物组合物在制备抗细菌感染的药物中的用途。