CN105267211A - Aspochalasin类化合物在制备抗HIV潜伏药物和治疗艾滋病药物中的应用 - Google Patents
Aspochalasin类化合物在制备抗HIV潜伏药物和治疗艾滋病药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105267211A CN105267211A CN201510703674.2A CN201510703674A CN105267211A CN 105267211 A CN105267211 A CN 105267211A CN 201510703674 A CN201510703674 A CN 201510703674A CN 105267211 A CN105267211 A CN 105267211A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aspochalasin
- compounds
- aspochlasinc
- hiv
- drugs
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种Aspochalasin类化合物在制备抗HIV潜伏药物和治疗艾滋病药物中的应用，Aspochalasin类化合物为式I结构，所述的R1、R2、R3、R4和R5为氢、羟基、羰基、双键、环氧、甲基、烷烃酰胺中的一种或两种以上，R1、R2、R3、R4和R5相同或者不相同。该Aspochalasin类化合物具有激活HIV潜伏的作用，可以与抗逆转录病毒药物联合使用，可清除被激活的潜伏感染的细胞，以此加速潜伏病毒库的清除，从而用于艾滋病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及治疗艾滋病药物的技术领域，具体涉及Aspochalasin类化合物在制备抗HIV潜伏药物和治疗艾滋病药物中的应用。
背景技术
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由艾滋病毒(HIV)感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病，目前临床采用的高效抗逆转录病毒疗法(Highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)，虽然能极大地提高艾滋病人的生存时间和质量，但是HIV感染人体后会与宿主细胞整合，形成无法被HAART清除的病毒库。这些潜伏病毒，在停止HAART后会重新激活并迅速反弹，因此艾滋患者需长期用药，而长期用药会引起病毒变异，耐药性增加，药物不良反应增加而使治疗失败(Ho,D.D.TowardHIVeradicationorremission:thetasksahead.Science，1998.280:1866–1867.)。研究显示，HIV难以在体内被完全清除的一个重要原因是HIV能够潜伏在静息的记忆CD4+T细胞中，该潜伏感染细胞是由一小部分HIV感染的活化CD4+T细胞转化而产生的，其整合的前病毒缺乏转录活性，因而，不会被免疫***和抗逆转录酶病毒的药物攻击。尽管感染个体携带潜伏感染细胞数量较少，但衰减率是如此之慢，以至于欲在个体生存期内仅靠HAART治疗将其彻底清除是不可能的。因此，HIV潜伏感染的静息CD4+T细胞是构成机体内病毒储藏库(reservoir)的主要部分，同时也是目前临床治疗不能彻底清除HIV的巨大障碍[Finzi,D.etal.LatentinfectionofCD4+TcellsprovidesamechanismforlifelongpersistenceofHIV-1,eveninpatientsoneffectivecombinationtherapy.NatureMed.1999,5,512–517]。
现实成功的个案提示，艾滋病的“功能性”治愈是可以实现的，而清除HIV潜伏病毒库是最有希望的方法[实现艾滋病的功能性治愈的策略，中国艾滋病性病，2015,21:253-256]，因而探索激活和清除HIV潜伏库的方法以获得艾滋病临床功能性治愈，是当前艾滋病研究的热点。目前临床研究的HIV潜伏激活剂有细胞因子IL-2、细胞因子IL-7，组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他，以及甲基化酶抑制剂。以上在研药物都存在不同的不足，如激活效果弱，不良反应明显等。因而，发现更加安全有效的HIV潜伏激活剂及相应的治疗方案已是当务之急。
发明内容
本发明提供了一种Aspochalasin类化合物在制备抗HIV潜伏药物和在制备治疗艾滋病药物中的应用。
Aspochalasin类化合物在制备抗HIV潜伏药物和在制备治疗艾滋病药物中的应用，本发明提供的Aspochalasin类化合物，为一种具有激活HIV潜伏作用的药物，为式I所示的结构，式II所示的结构是在式I结构的基础上，标注了A、B、C，本发明的Aspochalasin类化合物，A、B、C环形成5/6/11三环骈合结构，其C大环可有不同的取代。即所述的R1、R2、R3、R4和R5为氢、羟基、羰基、双键、环氧、甲基、烷烃酰胺等中的一种或两种以上(包括两种)，R1、R2、R3、R4和R5相同或者不相同。
本发明提供的Aspochalasin类化合物，可以为混合物，也可以为单一的化合物，Aspochalasin类化合物可包括AspochalasinE(R1、R2、R3、R4和R5分别为OH、OH、OH、H和H)、AspochalasinM(R1、R2、R3、R4和R5分别为H、＝O、OH、H和H)、AspochalasinP(R1、R2、R3、R4和R5分别为H、OH、＝O、H和H)、aspochlasinC(R1、R2、R3分别为H、OH、OH，R4和R5形成双键)和19,20-dihydro-aspochlasinC(R1、R2、R3、R4和R5分别为H、OH、OH、H和H)及其组合物。
即所述的Aspochalasin类化合物为AspochalasinE、AspochalasinM、AspochalasinP、aspochlasinC、19,20-dihydro-aspochlasinC中的一种或两种以上，其中，AspochalasinE中R1、R2、R3、R4和R5分别为OH、OH、OH、H和H，AspochalasinM中R1、R2、R3、R4和R5分别为H、＝O、OH、H和H，AspochalasinP中R1、R2、R3、R4和R5分别为H、OH、＝O、H和H，aspochlasinC中R1、R2、R3分别为H、OH、OH，R4和R5形成双键，19,20-dihydro-aspochlasinC中R1、R2、R3、R4和R5分别为H、OH、OH、H和H。
进一步优选，所述的Aspochalasin类化合物为aspochlasinC，aspochlasinC中R1、R2、R3分别为H、OH、OH，R4和R5形成双键。在低浓度时即能明显使感染细胞内潜伏的HIV表达，相对激活率高，与抗逆转录病毒药物联合使用，可更好地清除被激活的潜伏感染的细胞，以此加速潜伏病毒库的清除，从而用于艾滋病的治疗。
Aspochalasin类化合物可以商业购买，也可以由曲丽穗霉Spicariaelegans(Eur.J.Org.Chem.2009,3045-3051)、或Trichodermagamsii(Fitoterapia,2012,541-544)、或黄柄曲霉Aspergillusflavipes(J.Nat.Prod.2004,328-332)等真菌发酵产物提取分离得到。
本发明采用HIV潜伏细胞模型进行活性筛选试验，结果显示Aspochalasin类化合物能使感染细胞内潜伏的HIV表达，具有干预HIV潜伏的作用，与抗逆转录病毒药物联合使用，可清除被激活的潜伏感染的细胞，以此加速潜伏病毒库的清除，为艾滋病的彻底治愈提供新的途径。
本发明提供的Aspochalasin类化合物和抗逆转录病毒药物联合在制备治疗艾滋病药物中的应用。
本发明提供的Aspochalasinl类化合物特别适合与其它抗HIV的药物联用。尤其是本发明的活性成分可与抗逆转录病毒药物联合使用，清除潜伏感染的细胞，从而用于艾滋病的治疗。所述的抗HIV药物包括：一、核苷类逆转录酶抑制剂：齐多夫定、地丹诺辛、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦；二、非核苷类逆转录酶抑制剂：奈韦拉平、地拉韦啶、依非韦伦；三、及蛋白酶抑制剂：沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦。即所述的抗逆转录病毒药物为齐多夫定、地丹诺辛、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉韦啶、依非韦伦、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦中的一种或两种以上(包括两种)。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
1.提出了Aspochalasin类化合物的新用途，其在低浓度时即能明显使感染细胞内潜伏的HIV表达。
2.所述的Aspochalasin类化合物可作为活性成分，制备具有激活HIV潜伏作用的药物。
3.所述的Aspochalasin类化合物可进一步可与抗逆转录病毒药物联合使用，为艾滋病的彻底治愈提供新的途径。
具体实施方式
实施例1
HIV潜伏诱导激活实验
将活性筛选用的细胞按每孔2×104个种植于96孔板，每孔加入100微升含10％FBS(胎牛血清，Gibco)的1640培养基(Gibco)。24小时后，加入一定浓度的Aspochalasin类化合物。药物处理细胞72小时后，在荧光显微镜下观察细胞GFP表达情况，并收集细胞进行流式细胞术检测，分析荧光细胞所占比例。
实施例2
用终浓度为20微克/毫升的AspochalasinE(R1、R2、R3、R4和R5分别为OH、OH、OH、H和H)处理HIV潜伏感染细胞模型，在其作用3天后，通过对报告基因绿色荧光蛋白的荧光显微镜观察和流式细胞术检测，分析HIV潜伏感染细胞的激活效率，结果显示,HIV潜伏感染细胞经AspochalasinE处理后相对激活率为62％。
实施例3
用终浓度为20微克/毫升的aspochlasinC(R1、R2、R3分别为H、OH、OH，R4和R5形成双键)处理HIV潜伏感染细胞模型，在其作用3天后，通过对报告基因绿色荧光蛋白的荧光显微镜观察和流式细胞术检测，分析HIV潜伏感染细胞的激活效率，结果显示，HIV潜伏感染细胞经处理后相对激活率为80％。
实施例4
用终浓度为20微克/毫升的19,20-dihydro-aspochlasinC(R1、R2、R3、R4和R5分别为H、OH、OH、H和H)处理HIV潜伏感染细胞模型，在其作用3天后，通过对报告基因绿色荧光蛋白的荧光显微镜观察和流式细胞术检测，分析HIV潜伏感染细胞的激活效率，结果显示,HIV潜伏感染细胞经19,20-dihydro-aspochlasinC处理后相对激活率为56％。
实施例5
用终浓度为20微克/毫升的Aspochalasin类化合物的组合物，包括AspochalasinE(R1、R2、R3、R4和R5分别为OH、OH、OH、H和H)、AspochalasinM(R1、R2、R3、R4和R5分别为H、＝O、OH、H和H)和AspochalasinP(R1、R2、R3、R4和R5分别为H、OH、＝O、H和H)，三者质量比1：1：1，处理HIV潜伏感染细胞模型，在其作用3天后，通过对报告基因绿色荧光蛋白的荧光显微镜观察和流式细胞术检测，分析HIV潜伏感染细胞的激活效率，结果显示，HIV潜伏感染细胞处理后激活率为51％。
实施例6
取aspochlasinC(R1、R2、R3分别为H、OH、OH，R4和R5形成双键)4g与药用淀粉10g，灌制成胶囊，每粒净重200mg，该胶囊具有激活HIV潜伏的作用，在低浓度时即能明显使感染细胞内潜伏的HIV表达。
实施例7
取aspochlasinC(R1、R2、R3分别为H、OH、OH，R4和R5形成双键)4g、齐多夫定4g、药用淀粉10g，灌制成胶囊，每粒净重200mg，该胶囊具有激活HIV潜伏的作用，与抗逆转录病毒药物齐多夫定联合使用，可清除被激活的潜伏感染的细胞，以此加速潜伏病毒库的清除，从而用于艾滋病的治疗。
Claims (10)
1.Aspochalasin类化合物在制备抗HIV潜伏药物中的应用，其特征在于，所述的Aspochalasin类化合物为式I所示的结构，
所述的R1、R2、R3、R4和R5为氢、羟基、羰基、双键、环氧、甲基、烷烃酰胺中的一种或两种以上，R1、R2、R3、R4和R5相同或者不相同。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的Aspochalasin类化合物为AspochalasinE、AspochalasinM、AspochalasinP、aspochlasinC、19,20-dihydro-aspochlasinC中的一种或两种以上，其中，AspochalasinE中R1、R2、R3、R4和R5分别为OH、OH、OH、H和H，AspochalasinM中R1、R2、R3、R4和R5分别为H、＝O、OH、H和H，AspochalasinP中R1、R2、R3、R4和R5分别为H、OH、＝O、H和H，aspochlasinC中R1、R2、R3分别为H、OH、OH，R4和R5形成双键，19,20-dihydro-aspochlasinC中R1、R2、R3、R4和R5分别为H、OH、OH、H和H。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的Aspochalasin类化合物为aspochlasinC，aspochlasinC中R1、R2、R3分别为H、OH、OH，R4和R5形成双键。
4.Aspochalasin类化合物在制备治疗艾滋病药物中的应用，其特征在于，所述的Aspochalasin类化合物为式I所示的结构，
所述的R1、R2、R3、R4和R5为氢、羟基、羰基、双键、环氧、甲基、烷烃酰胺中的一种或两种以上，R1、R2、R3、R4和R5相同或者不相同。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的Aspochalasin类化合物为AspochalasinE、AspochalasinM、AspochalasinP、aspochlasinC、19,20-dihydro-aspochlasinC中的一种或两种以上，其中，AspochalasinE中R1、R2、R3、R4和R5分别为OH、OH、OH、H和H，AspochalasinM中R1、R2、R3、R4和R5分别为H、＝O、OH、H和H，AspochalasinP中R1、R2、R3、R4和R5分别为H、OH、＝O、H和H，aspochlasinC中R1、R2、R3分别为H、OH、OH，R4和R5形成双键，19,20-dihydro-aspochlasinC中R1、R2、R3、R4和R5分别为H、OH、OH、H和H。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的Aspochalasin类化合物为aspochlasinC，aspochlasinC中R1、R2、R3分别为H、OH、OH，R4和R5形成双键。
7.Aspochalasin类化合物和抗逆转录病毒药物联合在制备治疗艾滋病药物中的应用，其特征在于，所述的Aspochalasin类化合物为式I所示的结构，
所述的R1、R2、R3、R4和R5为氢、羟基、羰基、双键、环氧、甲基、烷烃酰胺中的一种或两种以上，R1、R2、R3、R4和R5相同或者不相同。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的Aspochalasin类化合物为AspochalasinE、AspochalasinM、AspochalasinP、aspochlasinC、19,20-dihydro-aspochlasinC中的一种或两种以上，其中，AspochalasinE中R1、R2、R3、R4和R5分别为OH、OH、OH、H和H，AspochalasinM中R1、R2、R3、R4和R5分别为H、＝O、OH、H和H，AspochalasinP中R1、R2、R3、R4和R5分别为H、OH、＝O、H和H，aspochlasinC中R1、R2、R3分别为H、OH、OH，R4和R5形成双键，19,20-dihydro-aspochlasinC中R1、R2、R3、R4和R5分别为H、OH、OH、H和H。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的Aspochalasin类化合物为aspochlasinC，aspochlasinC中R1、R2、R3分别为H、OH、OH，R4和R5形成双键。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的抗逆转录病毒药物为齐多夫定、地丹诺辛、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉韦啶、依非韦伦、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦中的一种或两种以上。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510703674.2A CN105267211B (zh) | 2015-10-27 | 2015-10-27 | Aspochalasin类化合物在制备抗HIV潜伏药物和治疗艾滋病药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510703674.2A CN105267211B (zh) | 2015-10-27 | 2015-10-27 | Aspochalasin类化合物在制备抗HIV潜伏药物和治疗艾滋病药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105267211A true CN105267211A (zh) | 2016-01-27 |
| CN105267211B CN105267211B (zh) | 2018-06-19 |
Family
ID=55137614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510703674.2A Active CN105267211B (zh) | 2015-10-27 | 2015-10-27 | Aspochalasin类化合物在制备抗HIV潜伏药物和治疗艾滋病药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105267211B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107119087A (zh) * | 2017-03-29 | 2017-09-01 | 浙江大学 | 一种细胞松弛素类化合物AspochalasinD的制备方法及应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050069999A1 (en) * | 2001-07-09 | 2005-03-31 | Sharma Sreenath V | Sh3 domain binding inhibitors |
| CN103787953A (zh) * | 2014-01-17 | 2014-05-14 | 杭州维康科技有限公司 | 化合物Aspochalasin V及其制备方法和应用 |
-
2015
- 2015-10-27 CN CN201510703674.2A patent/CN105267211B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050069999A1 (en) * | 2001-07-09 | 2005-03-31 | Sharma Sreenath V | Sh3 domain binding inhibitors |
| CN103787953A (zh) * | 2014-01-17 | 2014-05-14 | 杭州维康科技有限公司 | 化合物Aspochalasin V及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SIMONE ROCHFORT 等: "A Novel Aspochalasin with HIV-1 Integrase Inhibitory Activity from Aspergillus flavipes", 《THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107119087A (zh) * | 2017-03-29 | 2017-09-01 | 浙江大学 | 一种细胞松弛素类化合物AspochalasinD的制备方法及应用 |
| CN107119087B (zh) * | 2017-03-29 | 2020-05-12 | 浙江大学 | 一种细胞松弛素类化合物Aspochalasin D的制备方法及应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105267211B (zh) | 2018-06-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2018120683A1 (zh) | 一种多组分注射液 | |
| Widyowati | Alkaline phosphatase activity of Graptophyllum pictum and Sphilanthes acmella fractions against MC3T3-E1 cells as marker of osteoblast differentiation cells | |
| CN106265679A (zh) | 溴结构域蛋白抑制剂在制备抗hiv-1潜伏治疗药物中的用途 | |
| CN111557951A (zh) | 一种间充质干细胞治疗病毒性感染患者的新方法 | |
| CN105727269A (zh) | 神经氨酸酶及其抑制剂在心肌缺血及心肌梗死中的应用 | |
| CN109432315A (zh) | 白茅根提取物作为活性成分在制备缓解疲劳的产品中的应用 | |
| CN102631417B (zh) | 一种止血中药提取物及其制备方法 | |
| CN104069106A (zh) | 苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用 | |
| CN100497279C (zh) | 一类对映桉烷醇类倍半萜抑制乙肝病毒的医药用途 | |
| CN105267211A (zh) | Aspochalasin类化合物在制备抗HIV潜伏药物和治疗艾滋病药物中的应用 | |
| KR102186420B1 (ko) | 스타필로코커스 석시너스 14bme20 균주를 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| CN113456657A (zh) | 糖基聚醚化合物在制备抗rna病毒药物中的用途 | |
| CN105495153B (zh) | 一种含藻蓝蛋白和银杏叶提取物的抗氧化保健品 | |
| CN105796538A (zh) | 白藜芦醇及其类似物作为hiv潜伏病毒库激活剂的应用 | |
| CN106420771A (zh) | 二氢丹参酮i和原儿茶醛联合用于制备治疗急性心肌梗死药物的应用 | |
| CN106389477B (zh) | 一种土生戈登氏菌的全细胞植物油提取物的制备方法和应用 | |
| CN112891362B (zh) | 一种用于治疗脓毒症的药物组合物及其应用 | |
| CN109966274B (zh) | 愈创醇在制备抑制肿瘤相关m2型巨噬细胞的药物中的应用 | |
| CN103251636A (zh) | 一种治疗念珠菌感染及其所引起疾病的药物及其制备方法 | |
| CN108888628B (zh) | 一种人参皂苷GRh2在制备抗弓形虫复方制剂中的应用及其药物 | |
| TW201717981A (zh) | 苦瓜素之萃取方法、包含苦瓜素之醫藥組成物及其用途 | |
| CN103623032B (zh) | 大戟科植物(Euphorbiaceae)活性物质及其制备方法与应用 | |
| WO2006053487A1 (fr) | Utilisation de derives vegetaux de l’anthraquinone et de polysaccharides vegetaux destines au traitement du virus de l’immunodeficience humaine (vih) | |
| CN100411623C (zh) | 人参皂甙在制备治疗艾滋病的药物中的用途 | |
| CN105079323B (zh) | 几种中药提取物在hiv潜伏再激活治疗中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |