CN104069106A - 苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒的药物中的应用及一种苯甲酰胺类化合物与一种或多种抗艾滋病病毒药物的组合物在制备抑制和/或消除潜伏艾滋病病毒药物中的应用。本发明能够高效且长时间持续激活潜伏艾滋病病毒药物，使治愈艾滋病成为了可能。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用。
背景技术
获得性免疫缺陷综合征（AIDS）是由艾滋病病毒（HIV）感染引起的严重危害人类健康的传染性疾病，是目前人类所面临的最为严重的公共疾病之一，它的有效预防和彻底治愈依然是个世界性的难题。在2012年7月22日召开的第19届世界艾滋病大会上(http://aids2012.org)，国际艾滋病专家们一致认为“人类防治艾滋病疫情已迎来了重大转折点”，种种迹象表明“艾滋病已从‘世纪绝症’逐渐转变为一种慢性病”。这是因为全世界现有约30种抗逆转录病毒的药物可形成有效的治疗方法，如果联合用药，即“高效抗逆转录病毒疗法（HAART）”，能够将病人体内的艾滋病病毒控制在极低的水平，大大延缓病情发展，提高病人的寿命及生活质量。然而，现有的药物都无法彻底的治愈艾滋病，感染者需终身用药，一旦停药，体内的艾滋病病毒量将会快速反弹。因此，本届世界艾滋病大会将“治愈艾滋病”列为未来人类防治艾滋病的最重要目标之一。
正是由于艾滋病病毒的潜伏感染及潜伏储藏库的存在，才导致现有的艾滋病药物无法根除艾滋病病毒，无法彻底的治愈艾滋病。所谓艾滋病病毒的潜伏感染，是指艾滋病病毒感染宿主细胞后将其病毒基因整合到人的基因组中，保持不复制的潜伏状态，因此那些抗病毒复制的药物对其没有抑制作用。但一旦条件成熟（如停药后），这些潜伏的病毒又能恢复复制能力，释放出新的病毒颗粒来感染邻近的免疫细胞。艾滋病病毒的潜伏储藏库具有高度的持久性，在其静息时包括高效抗逆转录病毒疗法（HARRT，又称“鸡尾酒疗法”）在内的化学药物治疗对清除艾滋病病毒的潜伏储藏库均无能为力。
目前，普遍认为清除艾滋病病毒潜伏储藏库是彻底治愈艾滋病的关键之一。研究发现组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、蛋白激酶C（PKC）拮抗剂、DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂等都对潜伏的艾滋病病毒具有一定的激活作用。近期，在国际顶级科学期刊《Nature》杂志上报道了一项最新的突破性成果：一种抗癌药物伏立诺他--Vorinostat（HDAC抑制剂）能够激活潜伏在人体内的艾滋病病毒。在其实验中，研究人员将药物伏立诺他给八名艾滋病病毒感染者服用，这八位感染者之前都在接受抗逆转录病毒治疗，且病情稳定。在服用了伏立诺他后，病人体内的病毒载量平均增加了4.5倍，这暗示了在服药后他们体内潜伏的艾滋病病毒被激活。这份报告首次在转化临床研究中证明了HDAC抑制剂可以有效地激发潜伏在储藏库中的艾滋病病毒，是彻底治愈艾滋病的关键一步。在该类药物与抗逆转录药物的联合使用下，治愈艾滋病成为了可能。
西达本胺（CS055/HBI-8000），是选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），化学名为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺（N-(2-Amino-4-fluorophenyl)-4-[N-[(E)-3-(3-pyridyl)acryloyl]aminomethyl]benzamide，C22H19FN4O2,molecular weight390.41），是一种新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其具有抗肿瘤活性并且能够增强针对肿瘤细胞的免疫细胞介导的细胞毒作用。但迄今为止，国内外尚未有西达本胺在作为激活艾滋病病毒潜伏药物的应用，即艾滋病功能性治愈方面的研究报道。
艾滋病难以被完全治愈的一个重要原因是由于艾滋病病毒能够潜伏在静息记忆CD4+细胞中形成潜伏库。要完全清除患者体内的艾滋病病毒，一方面需要清除感染细胞内外的具有感染能力的病毒颗粒，另一方面也要清除那些持续潜伏在感染细胞中和隐藏在潜伏储藏库里的前病毒基因。现在，国际上正集中优势力量在研发“shock and kill”（即先用艾滋病病毒激活剂来刺激潜伏病毒复活，再用抗艾滋病病毒药物进行治疗）的策略来作为治愈艾滋病的方案。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用。在本发明中，利用多种国际公认的艾滋病病毒潜伏模型，提供了苯甲酰胺类化合物（尤其是西达本胺）具有体外激活潜伏艾滋病病毒的活性。
本发明提供了一种苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用；所述的苯甲酰胺类化合物如下所示：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1～4的直链或支链烷基、卤素、羟基或氨基；R5、R6和R7各自独立地为氢、C1～4的直链或支链烷基、卤素、羟基或氨基。
本发明中，所述的苯甲酰胺类化合物优选西达本胺（CS055/HBI-8000）。所述西达本胺（CS055/HBI-8000）可参见具体文献：Cancer ChemotherPharmacol(2012)69:901–909DOI10.1007/s00280-011-1766-x；Biochem.J.(2012)443,735–746(Printed in Great Britain)doi:10.1042/BJ20111685；CancerChemother Pharmacol DOI10.1007/s00280-012-1847-5。
本发明中，所述的苯甲酰胺类化合物，尤其是西达本胺能够诱导激活潜伏的艾滋病病毒，并可结合临床使用的抗艾滋病病毒药物，或在人的免疫***作用下，加速艾滋病病毒潜伏库的清除，最终达到彻底治愈艾滋病的效果。
本发明中，所述的苯甲酰胺类化合物还可与甲基化转移酶抑制剂、细胞因子或NF-κB信号激活剂组成艾滋病病毒潜伏感染激活组合物，以用于制备激活潜伏艾滋病病毒的药物。
所述甲基化转移酶抑制剂可以为5-氮胞苷。
所述的细胞因子可以为白细胞介素7或者TNF-α。
所述的NF-κB信号激活剂可以为酪氨酸激酶抑制剂（优选12-脱氧佛波醇-13-乙酸（prostratin）或12-脱氧佛波醇-13-单脂（12-hydroxyphorbol-13-monoester））。所述的12-脱氧佛波醇-13-乙酸（Prostratin）可以通过蛋白激酶C途径激活NF-κB从而激活潜伏在静息记忆CD4T+细胞中的艾滋病病毒。
本发明还提供了所述的苯甲酰胺类化合物（优选西达本胺）与一种或多种抗艾滋病病毒药物的组合物在制备抑制和/或消除艾滋病病毒潜伏病毒药物中的应用。
所述的抗艾滋病病毒的药物可为本领域常规的抗艾滋病病毒的药物，优选为：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂或整合酶抑制剂等。
所述的核苷类逆转录酶抑制剂优选为：齐多夫定(Zidovudine，AZT)、地丹诺辛（Didanosin，ddl、Videx）、扎西他滨（Zalcitabine，ddc）、司他夫定（Stavudine，d4T）、拉米夫定（Lamivudine，3TC）或阿巴卡韦（abacavir，1592U89Ziagen）。
所述的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)优选为：奈韦拉平（Nevirapin）、地拉韦啶（Delavird）或依非韦伦（Efavirene）。
所述的蛋白酶抑制剂优选为：沙奎那韦（Saguinavir）、茚地那韦（Indinavir）或安普那韦（Amprenavir）。
所述的进入抑制剂优选为：恩夫韦肽（Enfuvirtide）。
所述的整合酶抑制剂优选为：雷特格韦（raltegravir）。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用，其效果高效且持续时间长，并能够进一步与甲基化转移酶抑制剂、细胞因子或NF-κB信号激活剂组成艾滋病病毒潜伏感染激活组合物，在与现有的抗艾滋病病毒药物结合使用后，使治愈艾滋病成为了可能。
附图说明
图1为浓度为1μM的西达本胺在不同时间对J-lat10.6细胞中潜伏感染艾滋病病毒基因的激活效应。
图2为浓度为0.5μM的西达本胺在不同时间对J-lat10.6细胞中潜伏感染艾滋病病毒基因的激活效应。
图3为浓度为0.25μM的西达本胺在不同时间对J-lat10.6细胞中潜伏感染艾滋病病毒基因的激活效应。
图4为浓度为0.125μM的西达本胺在不同时间对J-lat10.6细胞中潜伏感染艾滋病病毒基因的激活效应。
图5为浓度为1.25μM西达本胺在不同时间对ACH2细胞中潜伏感染艾滋病病毒的激活效应。
图6为浓度为0.625μM西达本胺在不同时间对ACH2细胞中潜伏感染艾滋病病毒的激活效应。
图7为浓度为0.3125μM西达本胺在不同时间对ACH2细胞中潜伏感染艾滋病病毒的激活效应。
图8为浓度为0.156μM西达本胺在不同时间对ACH2细胞中潜伏感染艾滋病病毒的激活效应。
图9为浓度为1.25μM西达本胺在不同时间对J1.1细胞中潜伏感染艾滋病病毒的激活效应。
图10为浓度为0.625μM西达本胺在不同时间对J1.1细胞中潜伏感染艾滋病病毒的激活效应。
图11为浓度为0.3125μM西达本胺在不同时间对J1.1细胞中潜伏感染艾滋病病毒的激活效应。
图12为浓度为0.156μM西达本胺在不同时间对J1.1细胞中潜伏感染艾滋病病毒的激活效应。
图13为西达本胺与HIV抑制剂联合使用的实验结果。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：在J-lat full length clone10.6(简称J-lat10.6)细胞模型上西达本胺激活潜伏艾滋病病毒活性的检测
在本实施例中，所选用的艾滋病病毒潜伏感染细胞模型是取自美国国家健康卫生研究院AIDS参考试剂计划部（NIH AIDS Research and ReferenceReagent Program）的J-lat10.6株(Jordan A,Bisgrove D,Verdin E.HIVreproducibly establishes a latent infection after acute infection of T cells in vitro.EMBO J22:1868-1877,2003)。J-lat10.6株细胞是由携带绿色荧光蛋白基因的艾滋病病毒假病毒感染人T细胞后建立的A6克隆株，是国际上通用的艾滋病病毒潜伏感染细胞膜性。该细胞模型的生物学特征是整合有艾滋病病毒假基因，但病毒基因并不表达（基因沉默）。绿色荧光蛋白由于具有可在活细胞上观察及利用流式细胞术检测的特点，因此，绿色荧光蛋白作为该模型的报告基因，即作为潜伏感染细胞是否被激活的标记。
本发明所用的西达本胺纯度大于99%，溶于DMSO（购自SIGMA），储存液浓度为10mM。对照药物Vorinostat（以下简称SAHA，Sigma公司）、Trichostatin A（以下简称TSA，Sigma公司）、Apcidin均购自Sigma公司。许多实验研究表明SAHA、TSA、Apcidin均具有较好的激活潜伏感染艾滋病病毒的活性，在本专利中作为阳性对照药物。
相关技术方案如下：1.每孔按0.5ml10%FBS（体积分数）的1640含80000个J-lat10.6细胞铺24孔板。2.西达本胺，以及对照药物SAHA，TSA，Apcidin分别以图中所示的最终浓度孵育细胞，使每孔总体积为1ml。3.药物处理后24h、48h、72h、96h、120h，分别收集细胞在1.5ml EP管中，1000转，3分钟。除去上清，用PBS清洗2遍，1000转，3分钟。然后用0.2ml的PBS重悬细胞，制备重悬细胞液。4.利用流式细胞术检测重悬细胞悬液的报告基因绿色荧光蛋白的表达。分析艾滋病病毒潜伏感染细胞的激活效率，从而获得药物作用的剂量效应关系。
结果显示（图1～4），随着西达本胺药物浓度的升高，细胞模型中表达绿色荧光的细胞数目增多；1μM浓度下西达本胺作用96h其激活效果达到最高（71%），并在120小时未有明显减弱（69%）；未加西达本胺及对照药物处理的艾滋病病毒潜伏感染细胞，其荧光阳性的细胞比例小于10%。本发明结果提示，西达本胺化合物对艾滋病病毒潜伏感染的细胞具有显著的激活作用，并且具有剂量效应关系。
实施例2：在ACH-2潜伏感染细胞模型（活艾滋病病毒模型）上西达本胺激活潜伏艾滋病病毒活性的检测
在本实施例中，所选用的艾滋病病毒潜伏感染细胞模型是取自美国国家健康卫生研究院AIDS参考试剂计划部（NIH AIDS Research and ReferenceReagent Program）的ACH-2细胞株(Folks TM,Clouse KA,Justement J,Rabson A,Duh E,Kehrl JH,Fauci AS.Tumor necrosis factor a inducesexpression of human immunodeficiency virus in a chronically infected T-cellclone.Proc Natl Acad Sci USA86:2365-2368,1989.)。该细胞来源于CEM细胞，最先从一名4岁患有急性淋巴细胞白血病的高加索女孩身上分离得到。每个ACH-2细胞中感染有一个前病毒艾滋病病毒，其能够低量表达p24，可以用TNF-α诱导大量表达艾滋病病毒感染性病毒粒子。该***为活艾滋病病毒潜伏模型，能够更好的模拟体内的艾滋病病毒潜伏细胞。所用药品来源如实施一中所述。
相关技术方案如下：1.每孔按0.1ml10%FBS的1640含1*104个ACH-2细胞铺96孔板。2.西达本胺，以及对照药物SAHA，TSA，Apcidin分别以图中所示的最终浓度孵育细胞，使每孔总体积为0.2ml。3.药物处理后24h、48h、72h、96h、120h，分别收集上清，离心去除细胞，然后使用浓度为5%的Triton-100。利用ELISA方法（Lu,L.,Pan,C.,Li,Y.,Lu,H.,Wu,H.,Jiang,S.(2012).A bivalent recombinant protein inactivates HIV-1by targeting the gp41prehairpin fusion intermediate induced by CD4D1D2domains.Retrovirology.2012,9:104doi:10.1186/1742-4690-9-104.）测定不同浓度处理ACH-2细胞上清p24的含量，分析艾滋病病毒潜伏感染细胞的激活效率。
结果显示（图5～8），西达本胺化合物在该活病毒模型中对潜伏的艾滋病病毒也具有显著的激活作用，并且具有剂量效应关系。
实施例3：在J1.1潜伏感染细胞模型（活艾滋病病毒模型）上西达本胺激活潜伏艾滋病病毒活性的检测
在本实施例中，所选用的艾滋病病毒潜伏感染细胞模型是取自美国国家健康卫生研究院AIDS参考试剂计划部（NIH AIDS Research and ReferenceReagent Program）的J1.1细胞株（Perez VL,Rowe T,Justement JS,Butera ST,June CH,Folks TM.An HIV-1-infected T cell clone defective in IL-2productionand Ca2+mobilization after CD3stimulation.J Immunol147:3145-3148,1991.）。来自于Jurkat细胞，是从艾滋病病毒感染的Jurkat细胞分离到的带有潜伏感染艾滋病病毒的细胞株。该***也为活艾滋病病毒潜伏模型，能够更好的模拟体内的艾滋病病毒潜伏细胞。所用药品来源如实施1中所述。
相关技术方案如下：1.每孔按0.1ml10%FBS的1640含1*104个J1.1细胞铺96孔板。2.西达本胺，以及对照药物SAHA，TSA，Apcidin分别以图中所示的最终浓度孵育细胞，使每孔总体积为0.2ml。3.药物处理后24h、48h、72h、96h、120h，分别收集上清，离心去除细胞，然后使用浓度为5%的Triton-100。利用ELISA方法（Lu,L.,Pan,C.,Li,Y.,Lu,H.,Wu,H.,Jiang,S.(2012).A bivalent recombinant protein inactivates HIV-1by targeting the gp41prehairpin fusion intermediate induced by CD4D1D2domains.Retrovirology.2012,9:104doi:10.1186/1742-4690-9-104.）测定不同浓度处理J1.1细胞上清p24的含量，分析艾滋病病毒潜伏感染细胞的激活效率。
结果显示（图9～12），西达本胺化合物在该活病毒模型中对潜伏的艾滋病病毒也具有显著的激活作用，并且具有剂量效应关系。
实施例4：西达本胺与HIV抑制剂联合使用实验
利用HIV潜伏细胞系ACH2和HIV感染模型中常用的靶细胞TZM-bI检测了西达本胺与HIV抑制剂联合使用的效果。结果如下图13所示，该药物可有效的激活HIV潜伏细胞，产生活的HIV-1病毒，该病毒具有感染性，可感染含有CD4和CCR5受体的靶细胞。但当HIV抑制剂存在时，被激活病毒的感染被显著抑制。
实验方法：1、将含有10000个ACH-2细胞的100μL1640培养液（GIBCO）种植于96孔板；2、再加入50μL西达本胺（CS055）和抗HIV病毒药物，例如奈韦拉平，茚地那韦（最终浓度为4倍的IC90），再加入50μL1640培养基（GIBCO）；3、37℃,5%CO2的条件下，在培养箱中培养3天；4、在培养的第3天，将上清液除去，每孔中加入8000个TZM-bI细胞；6、加完TZM-bI后48小时，检测TZM-bI细胞的荧光素值（结果见图13）。
图13中，（1）cell组为ACH2+TZM-bI，不加任何药物，可观察到潜伏细胞与靶细胞共存时本底的荧光值。（纵坐标荧光值RLU，代表HIV-1病毒对靶细胞感染和复制的程度，值越高表示病毒感染和复制程度越高）
（2）CS0550.5μM组为0.5μM的CS055作用于HIV潜伏细胞ACH2，在药物的作用下，ACH2细胞中潜伏的HIV基因组被激活，产生活的HIV-1病毒。这些被激活的活病毒具有感染性。感染TZM-bI细胞后，可检测到HIV病毒复制的荧光值（为本底荧光值的3-4倍，具有显著性差异）
（3）CS0551μM组为1μM的CS055作用于HIV潜伏细胞ACH2，在药物的作用下，ACH2细胞中潜伏的HIV基因组被激活，产生活的HIV-1病毒。这些被激活的活病毒具有感染性。感染TZM-bI细胞后，可检测到病毒复制的荧光值（为本底荧光值的5-6倍，具有显著性差异）
（4）TSA100nM和SAHA1μM组为阳性药物对照组，分别是100nMTSA和1μM SAHA作用HIV潜伏细胞ACH2，在药物的作用下，ACH2细胞中潜伏的HIV基因组被激活，产生活的HIV-1病毒。这些被激活的活病毒具有感染性。感染TZM-bI细胞后，可检测到病毒复制的荧光值。
（5）CS055+NVP组为1μM的CS055作用于HIV潜伏细胞ACH2的同时加入HIV抑制剂NVP（NNRTI类抑制剂，名称为柰韦拉平Nevirapine，终浓度为4倍IC90），之后与CS0551μM组的操作一致，观察到被激活的潜伏HIV-1病毒对TZM-bI细胞的感染被抑制（其代表HIV复制的荧光值显著低于CS0551μM组）。
（6）CS055+IDV组为1μM的CS055作用于HIV潜伏细胞ACH2的同时加入HIV抑制剂IDV（PI类抑制剂，名称为茚地那韦indinavir，终浓度为4倍IC90），之后与CS0551μM组的操作一致，观察到被激活的潜伏HIV-1病毒对TZM-bI细胞的感染被抑制（其代表HIV复制的荧光值显著低于CS0551μM组）。
Claims (7)
1.一种苯甲酰胺类化合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用；所述的苯甲酰胺类化合物如下所示：
其中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、C1～4的直链或支链烷基、卤素、羟基或氨基；R5、R6和R7各自独立地为氢、C1～4的直链或支链烷基、卤素、羟基或氨基。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的苯甲酰胺类化合物与甲基化转移酶抑制剂、细胞因子或NF-κB信号激活剂组成的艾滋病病毒潜伏感染激活组合物在制备激活潜伏艾滋病病毒药物中的应用。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述的苯甲酰胺类化合物为西达本胺。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述甲基化转移酶抑制剂为5-氮胞苷；所述的细胞因子为白细胞介素7或者TNF-α；所述的NF-κB信号激活剂为酪氨酸激酶抑制剂；所述的酪氨酸激酶抑制剂为12-脱氧佛波醇-13-乙酸或12-脱氧佛波醇-13-单脂。
5.如权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物与一种或多种抗艾滋病病毒药物的组合物在制备抑制和/或消除潜伏艾滋病病毒药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的抗艾滋病病毒的药物为：核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂或整合酶抑制剂。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于：所述的核苷类逆转录酶抑制剂为：齐多夫定、地丹诺辛、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定或阿巴卡韦；
所述的非核苷类逆转录酶抑制剂为：奈韦拉平、地拉韦啶或依非韦伦；
所述的蛋白酶抑制剂为：沙奎那韦、茚地那韦或安普那韦；
所述的进入抑制剂为：恩夫韦肽；
所述的整合酶抑制剂为：雷特格韦。
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| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104069106A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104083763A (zh) * | 2014-07-16 | 2014-10-08 | 中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备潜伏病毒激活剂中的应用 |
| WO2016117666A1 (ja) * | 2015-01-23 | 2016-07-28 | 国立大学法人鹿児島大学 | Ｈｉｖ－１感染細胞殺傷剤及びその用途 |
| US10287353B2 (en) | 2016-05-11 | 2019-05-14 | Huya Bioscience International, Llc | Combination therapies of HDAC inhibitors and PD-1 inhibitors |
| US10385131B2 (en) | 2016-05-11 | 2019-08-20 | Huya Bioscience International, Llc | Combination therapies of HDAC inhibitors and PD-L1 inhibitors |
| WO2023004994A1 (zh) * | 2021-07-28 | 2023-02-02 | 中国医科大学附属第一医院 | 一种被hiv和/或siv感染的细胞的标志物及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102000081A (zh) * | 2009-11-26 | 2011-04-06 | 复旦大学 | 苯胺酸类化合物在制备抗hiv潜伏药物中的应用 |
| CN102000048A (zh) * | 2009-11-26 | 2011-04-06 | 复旦大学 | 4-二甲氨基氮-5-羟基-甲酰-己基胺在制备抗hiv潜伏药物中的应用 |
| CN104717974A (zh) * | 2012-06-06 | 2015-06-17 | 比奥诺尔免疫有限公司 | 疫苗 |
-
2014
- 2014-03-26 CN CN201410117771.9A patent/CN104069106A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102000081A (zh) * | 2009-11-26 | 2011-04-06 | 复旦大学 | 苯胺酸类化合物在制备抗hiv潜伏药物中的应用 |
| CN102000048A (zh) * | 2009-11-26 | 2011-04-06 | 复旦大学 | 4-二甲氨基氮-5-羟基-甲酰-己基胺在制备抗hiv潜伏药物中的应用 |
| CN104717974A (zh) * | 2012-06-06 | 2015-06-17 | 比奥诺尔免疫有限公司 | 疫苗 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 尹子卉: "新型抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺的合成", 《中国新药杂志》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104083763A (zh) * | 2014-07-16 | 2014-10-08 | 中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所 | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备潜伏病毒激活剂中的应用 |
| WO2016117666A1 (ja) * | 2015-01-23 | 2016-07-28 | 国立大学法人鹿児島大学 | Ｈｉｖ－１感染細胞殺傷剤及びその用途 |
| US9839645B2 (en) | 2015-01-23 | 2017-12-12 | Kagoshima University | Agents for killing HIV-1-infected cells and application thereof |
| US10287353B2 (en) | 2016-05-11 | 2019-05-14 | Huya Bioscience International, Llc | Combination therapies of HDAC inhibitors and PD-1 inhibitors |
| US10385131B2 (en) | 2016-05-11 | 2019-08-20 | Huya Bioscience International, Llc | Combination therapies of HDAC inhibitors and PD-L1 inhibitors |
| US10385130B2 (en) | 2016-05-11 | 2019-08-20 | Huya Bioscience International, Llc | Combination therapies of HDAC inhibitors and PD-1 inhibitors |
| US11535670B2 (en) | 2016-05-11 | 2022-12-27 | Huyabio International, Llc | Combination therapies of HDAC inhibitors and PD-L1 inhibitors |
| WO2023004994A1 (zh) * | 2021-07-28 | 2023-02-02 | 中国医科大学附属第一医院 | 一种被hiv和/或siv感染的细胞的标志物及其应用 |
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