CN105254539B - 对氨基苯甲酸衍生物及其组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了对氨基苯甲酸衍生物及其组合物和用途。对氨基苯甲酸衍生物，其结构如式(I)所示。动物试验表明，所述对氨基苯甲酸衍生物或组合物在促进动物生长中具有显著的效果，尤其是增重和饲料转化效率的改变很明显。本发明的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物或其组合物能在畜牧业中作为饲料添加剂使用尤其是作为动物饲用生长促进剂应用。
Description
技术领域：
本发明属于有机化学领域，具体涉及对氨基苯甲酸衍生物、它们的溶剂合物、包含前述化合物的组合物及它们的制备方法、另外还涉及这些化合物和组合物在畜牧业中作为饲料添加剂的用途，具体是作为饲用动物生长促进剂的用途。
背景技术：
生长促进剂是饲料添加剂之一；最基本的要求特性是安全性、稳定性、适口性、不影响繁殖性能、有效性、经济性和方便性；主要作用是刺激动物生长，增进动物健康，改善饲料利用率，提高动物生产能力，节省饲料费用的开支，降低生产成本。
目前在生产中使用的动物生长促进剂包括抗生素、合成抗菌药物、激素、酶制剂、生菌剂等种类。然而各类生长促进剂都存在不同方面的缺陷。抗生素在预防集约化饲养中的常见感染、促进畜禽生长和提高饲料利用率方面的作用效果非常显著，然而在配合饲料中的广泛应用趋向于滥用，在使用过程中出现了很多问题如对病原菌产生抗药性、在动物体内和畜产品中的残留影响人类健康、某些抗生素在长期使用中有“致畸、致癌、致突变”毒性，因此作为饲料添加剂使用的抗生素在各个国家的使用受到了严格控制。合成抗菌剂是通过化学方法生产的的化学物质，可抑制并阻止其他微生物的发育和代谢，作为饲料添加剂使用也存在药物残留和耐药性问题并且副作用大甚至出现泌尿***损害和致畸致癌作用。生菌剂通过改善肠道微生物生物群的屏障功能或通过刺激非特异性免疫***来防止疾病感染提高饲料转化率和生长速度，具有“已病治病、未病防病、无病保健”的美誉，与抗生素的作用类似，却没有抗生素的药物残留和耐药性问题。然而饲用生菌剂的稳定性及生产、销售、管理等问题依然是推广的瓶颈难点。激素类饲料添加剂的长期使用不单只对动物体本身的免疫***造成损害还有可能影响人类的生殖性能和性征以及致癌。
养殖业生产的需要，动物生长促进剂在饲料工业中已经是必不可少的元素，因此，研发出安全、有效、稳定、适口、不影响生殖***、不损害人体健康、经济和方便的新型生长促进剂对我国养殖业的发展具有非常重要的意义。
发明内容：
本发明的目的是提供对氨基苯甲酸衍生物、它们的溶剂合物和包含这些化合物和溶剂合物的组合物。另外，本发明还提供了这些化合物、溶剂合物和组合物在制备饲料添加剂的用途。
本发明的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物，所述的对氨基苯甲酸衍生物，其结构为式(I)所示：
其中，在本发明中A、M、R1、R2具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，M为金属离子；
A为被1，2，3，4或5个R1基团任意取代的芳香环；
R1任选自卤素、H、OH、CN、NO2、O-C1-4直链或支链烷基、O-C1-4直链或支链的卤代烷基、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链的卤代烷基、O-C3-6环烷基、S-C1-4直链或支链烷基、S-C1-4直链或支链的卤代烷基、N-C1-4直链或支链烷基、N-C1-4直链或支链的卤代烷基、C(＝O)OC1-4直链或支链烷基、C(＝O)OC1-4直链或支链卤代烷基、S(＝O)2C1-4直链或支链烷基、S(＝O)2C3-6环烷基、O-CH2-B或芳基；
B为C3-6环烷基、苯基；
所述芳基为非取代吡啶基或非取代苯基；
R2为卤素、H、OH、CN、NO2、O-C1-4直链或支链烷基、O-C1-4直链或支链的卤代烷基、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链的卤代烷基、O-C3-6环烷基、S-C1-4直链或支链烷基、S-C1-4直链或支链的卤代烷基、N-C1-4直链或支链烷基、或、N-C1-4直链或支链的卤代烷基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I；
所述的卤代烷基是指F、Cl、Br或I取代的烷基。
在另一实施方案中，A优选为被1，2，3，4或5个R1基团任意取代的苯环；
R1任选自卤素、H、OH、CN、NO2、O-C1-4直链或支链烷基、O-C1-4直链或支链的卤代烷基、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链的卤代烷基、O-C3-6环烷基、S-C1-4直链或支链烷基、S-C1-4直链或支链的卤代烷基、N-C1-4直链或支链烷基、N-C1-4直链或支链的卤代烷基、C(＝O)OC1-4直链或支链烷基、C(＝O)OC1-4直链或支链卤代烷基、S(＝O)2C1-4直链或支链烷基、S(＝O)2C3-6环烷基、O-CH2-B或芳基；
B为C3-6环烷基、苯基；
所述芳基为非取代吡啶基或非取代苯基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I；
所述的卤代烷基是指F、Cl、Br或I取代的烷基。
在另一实施方案中，A优选为被1，2，3，4个R1基团任意取代的吡啶环；
R1任选自卤素、H、OH、CN、NO2、O-C1-4直链或支链烷基、O-C1-4直链或支链的卤代烷基、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链的卤代烷基、O-C3-6环烷基、S-C1-4直链或支链烷基、S-C1-4直链或支链的卤代烷基、N-C1-4直链或支链烷基、N-C1-4直链或支链的卤代烷基、C(＝O)OC1-4直链或支链烷基、C(＝O)OC1-4直链或支链卤代烷基、S(＝O)2C1-4直链或支链烷基、S(＝O)2C3-6环烷基、O-CH2-B、芳基；
B为C3-6环烷基、苯基；
所述芳基为非取代吡啶基或非取代苯基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I；
所述的卤代烷基是指F、Cl、Br或I取代的烷基。
在另一实施方案中，M为一价态金属离子，可选自Li+，Na+，K+等金属离子。
在另一实施方案中，M为二价态金属离子，可选自Mg2+，Ca2+，Mn2+，Zn2+，Fe2+，Cu2+等金属离子。
另一方面，本发明还涉及一种包含本发明提供的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物的组合物。
在一实施方案中，本发明所述的组合物还包含有药学上可接受的赋形剂、载体、抗氧化剂、稀释剂、抗结块剂、溶媒或它们的组合。
在另一实施方案中，本发明所述的组合物还进一步包含其他以微小剂量添加到饲料中的物质；
另一方面，本发明还涉及所述的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物，或其组合物在制备动物生长促进剂中的应用。
动物试验表明，所述对氨基苯甲酸衍生物或组合物在促进动物生长中具有显著的效果，尤其是增重和饲料转化效率的改变很明显。
在一实施方案中，添加所述的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物作为饲用动物生长促进剂时的用量为饲料质量的0.1-5000ppm。
另一方面，本发明还涉及所述化合物的制备、分离、纯化以及组合物的制备等方法和过程。
本发明的任一方面的任一实施方案可以与其他实施方案进行组合，只要它们之间不出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们之间不会出现矛盾。
前面所述内容只是概述了本发明的某些方面，但不限于这些方面。上述涉及内容及其他方面的内容将在下面做更加具体完整的描述。
本发明的进一步详细描述。
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式加以说明。本发明的意图涵盖所有的替代、修改和等同的技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明的范围内。另外，本发明的某些技术特征为清楚可见，在多个独立的实施方案中分别进行描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供或以任意适合的子组合形式提供。
本发明涉及的名词定义。
除非另有说明，本发明涉及的名词定义具有与本领域技术人员通常理解相同的含义。
本发明的“溶剂合物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂合物的溶剂包括但是不限于水、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、异丙醇等。“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明所涉及的一些化学基团表达：“C1-4直链或支链烷基”代表含有甲基、乙基、丙基、异丙基、C4烷基直链或带支链的烷烃基；“C1-4直链或支链卤代烷基”代表甲基、乙基、丙基、异丙基、C4烷基直链或带支链的烷烃基并且烷烃基被至少一个卤素原子取代；“O-C1-4”代表烷氧基；“S-C1-4”代表硫醚基；“N-C1-4”代表烷烃取代氨基，包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立的被一个或两个烷基基团所取代；“C3-6环烷基”代表含有3-6个碳原子的环状烷烃基；“C(＝O)OC”代表酯键；“S(＝O)2C”代表的是烷基磺酰基。
如上文式(I)所示的苯环上的取代基R2通过一个单键链接到苯环的中心表示可以取代环上任一可取代位置上的氢原子。
一般而言，术语“取代”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个或多个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只有一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要链接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
式(I)所示的n和m为整数，代表离子的个数，遵循正负电荷平衡原理。
本发明涉及的“组合物”是指包含两种或两种以上的化合物组成有效成分的化合物集体。
本发明涉及的“动物”是指不能将无机物合成有机物，只能以有机物作为食料，以进行摄食、消化、吸收、呼吸、循环、***、感觉、运动和繁殖等为生命活动的人或养殖动物。“养殖动物”包括家禽、家畜、水产动物以及人工饲养合法捕获的其他动物包括宠物。
本发明涉及的“饲料添加剂”是指在饲料加工、制作、使用过程中添加的少量或者微量物质(《饲料和饲料添加剂管理条例》中华人民共和国国务院令第609号)，分为营养性饲料添加剂和一般饲料添加剂也叫非营养性饲料添加剂。营养性饲料添加剂是指添加到配合饲料中，平衡饲料养分，提高饲料利用率，直接对动物发挥营养作用的少量或微量物质，包括维生素、微量元素、氨基酸与小肽和非蛋白氮。一般饲料添加剂也叫非营养性添加剂，是指加入到饲料中用于改善饲料利用率、保证饲料质量和品质、有利于动物健康或代谢的一些非营养性物质，包括生长促进剂、驱虫保健剂、饲料调质剂、饲料调制剂、饲料贮藏剂和中草药添加剂。
本发明所述的“包含”为开放式表达，既包括本发明所明指的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明提供了一类新型的化合物，可作为饲料添加剂应用于养殖业。
在一些实施方案中，本发明提供的化合物作为动物生长促进剂使用改善饲料利用率、提高动物的生产性能、刺激动物生长方面具有显著的效果。
本发明涉及的化合物，其结构为式(I)所示的结构或式(I)所示结构化合物的溶剂合物(包括水合物)：
其中：
M为一价态或二价态的金属离子；当M为一价态金属离子时，n为1，同时m为3；当M为二价态金属离子时，n为2，同时m为3；
A为芳环，特别为苯基或者吡啶基，其被1，2，3，4，5个R1基团任意取代；
R1为卤素、H、OH、CN、NO2、O-C1-4直链或支链烷基、O-C1-4直链或支链的卤代烷基、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链的卤代烷基、O-C3-6环烷基、S-C1-4直链或支链烷基、S-C1-4直链或支链的卤代烷基、N-C1-4直链或支链烷基、N-C1-4直链或支链的卤代烷基、C(＝O)OC1-4直链或支链烷基、C(＝O)OC1-4直链或支链卤代烷基、S(＝O)2C1-4直链或支链烷基、S(＝O)2C3-6环烷基、O-CH2-B或芳基；
B为C3-6环烷基、苯基；
所述芳基为非取代吡啶基或非取代苯基；
R2为卤素、H、OH、CN、NO2、O-C1-4直链或支链烷基、O-C1-4直链或支链的卤代烷基、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链的卤代烷基、O-C3-6环烷基、S-C1-4直链或支链烷基、S-C1-4直链或支链的卤代烷基、N-C1-4直链或支链烷基、或、N-C1-4直链或支链的卤代烷基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I；
所述的卤代烷基是指F、Cl、Br或I取代的烷基。
在另一实施方案中，A基团优选为苯基，其被1，2，3，4个R1基团任意取代；
R1为卤素、H、OH、CN、NO2、O-C1-4直链或支链烷基、O-C1-4直链或支链的卤代烷基、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链的卤代烷基、O-C3-6环烷基、S-C1-4直链或支链烷基、S-C1-4直链或支链的卤代烷基、N-C1-4直链或支链烷基、N-C1-4直链或支链的卤代烷基、C(＝O)OC1-4直链或支链烷基、C(＝O)OC1-4直链或支链卤代烷基、S(＝O)2C1-4直链或支链烷基、S(＝O)2C3-6环烷基、O-CH2-B或芳基；
B为C3-6环烷基、苯基；
所述芳基为非取代吡啶基或非取代苯基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I；
所述的卤代烷基是指F、Cl、Br或I取代的烷基。
在另一实施方案中，本发明所述的化合物的一价金属离子M选自Li+，Na+，K+。
在另一实施方案中，本发明所述的化合物的二价金属离子M选自Mg2+，Ca2+，Mn2+，Zn2+，Fe2+，Cu2+。
在另一实施方案中，涉及如下化合物之一的对氨基苯甲酸衍生物以及它们的溶剂合物或水合物，但绝不仅限于这些化合物：
另一方面，本发明涉及制备式(I)化合物的中间体。
另一方面，本发明涉及制备式(I)化合物的制备、分离、纯化的方法。
另一方面，本发明还涉及一种包含本发明所提供的化合物的组合物。
在一实施方案中，该组合物还包含有药学上可接受的赋形剂、载体、抗氧化剂、稀释剂、抗结块剂、溶媒或它们的组合。
在另一实施方案中，该组合物还进一步包含补充和平衡营养类物质。
在另一实施方案中，该组合物还进一步包含保健类物质。
在另一实施方案中，该组合物还进一步包含生理调节代谢类物质。
在另一实施方案中，该组合物还进一步包含增食欲助消化类物质。
在另一实施方案中，该组合物还进一步包含加工和保存剂类物质。
在另一实施方案中，该组合物可以是液体、固体、半固体、凝胶等。
本发明提供的化合物或组合物的使用方法。
本发明提供的式(I)所示的对氨基苯甲酸衍生物具有淡淡的芳香味、可溶于水，在使用过程中不会对动物的采食造成影响。
另一方面，本发明还涉及促进动物生长的方法，所述的方法包括给与动物有效量的本发明公开的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物或组合物。
另一方面，本发明还涉及本发明提供的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物或组合物在制备动物生长促进剂的用途。在一实施方案中，本发明提供的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物或组合物以单独形式添加到动物的每日口粮中使用。在另一实施方案中，本发明提供的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物或组合物与饲料原料、饲料添加剂、载体或稀释剂等按照一定比例制备成添加剂预混合饲料、浓缩饲料、配合饲料、精料补充饲料等饲料形式供动物食用。
本发明涉及的饲料原料是指来源于动物、植物、微生物或矿物质，用于加工制作饲料但不属于饲料添加剂的饲用物质。
本发明涉及的饲料添加剂是指在饲料加工、制作、使用过程添加的少量或者微量物质，包括营养性饲料添加剂和非营养性饲料添加剂。营养性饲料添加剂是指为补充饲料营养成分而掺入饲料中的少量或者微量物质，包括饲料级氨基酸、维生素、矿物质微量元素、酶制剂、非蛋白氮等。非营养性饲料添加剂是指为保证或改善饲料品质、提高饲料利用率等作用而掺入饲料中的少量或者微量物质。
本发明涉及的载体是指能够承载活性成分，改善其分散性，并有良好的化学稳定性和吸附性的可饲用物质。
本发明涉及的稀释剂是指将添加剂原料均匀分布于物料中，将高浓度的添加剂原料稀释为低浓度的预混剂或预混料的物质，可将微量成分彼此分开，减少活性成分之间的相互反应，以增加活性成分的稳定性但不影响有关物质的物化性质。
本发明涉及的添加剂预混合饲料是指由两种(类)或两种(类)以上的营养性饲料添加剂为主，与载体或者稀释剂按照一定比例配制的饲料，包括复合预混合饲料、微量元素预混合饲料、维生素预混合饲料。
本发明涉及的浓缩饲料是指主要有蛋白质、矿物质和饲料添加剂按照一定比例配制的饲料。
本发明涉及的配合饲料是指根据养殖动物营养需要，将多种饲料原料和饲料添加剂按照一定比例配制的饲料。
本发明涉及的精料补充料是指为补充草食动物的营养，将多种饲料原料和饲料添加剂按照一定比例配制的饲料。
在一实施方案中，本发明提供的生长促进剂的有效剂量为0.1-5000ppm，其组合物或者其他饲料形式应当提供0.1-5000ppm的有效成分有效量。
在另一实施方案中，本发明提供的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物或组合物等用于鸡、鸭、鹅、鸽子等家禽的饲养。
在另一实施方案中，本发明提供的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物或组合物等用于猪、牛、羊、马、驴等家畜的饲养。
在另一实施方案中，本发明提供的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物或组合物等用于虾、鱼、泥鳅、鳝等水产动物的饲养。
在另一实施方案中，本发明提供的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物或组合物等用于宠物的饲养。
一般合成步骤
为了描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。一般地，本发明的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物可以通过本发明描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到，本发明所描述的化学反应可以用来合适的制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物的其他方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例正的对氨基苯甲酸衍生物或其溶剂合物的合成可以成功的被所述领域技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他试剂或将反应条件做一些常规修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认的适用于本发明的其他化合物的制备。
制备本发明的对氨基苯甲酸衍生物的合成步骤如下面合成方案所示:
本发明公开的对氨基苯甲酸衍生物可通过上述方案描述的一般合成方法制备得到，取代的对氨基苯甲酸在碱如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等的作用下与3-取代丙烯醛反应生成席夫碱，再与亚硫酸钠反应进行还原加成，最后根据具体化合物的合成需要加入MCln反应得到目标化合物。
具体实施方式：
实施例1 4-((E)-苯丙烯亚氨基)苯甲酸钠盐
在1L三口圆底烧瓶中，依次加入95％乙醇220mL和氢氧化钠4.2g(96％，100mmol,1eq)，机械搅拌至氢氧化钠溶解。待上述氢氧化钠溶液冷却至室温加入对氨基苯甲酸13.7g(100mmol,1eq)，搅拌溶解后加入3-苯基丙烯醛13.2g(100mmol,1eq)，常温搅拌过夜得黄色混悬液，TLC监控至反应终点，抽滤，滤饼用95％乙醇洗涤(30mL×3)、55℃减压真空干燥得黄色粉末状固体12.6g(4-((E)-苯丙烯亚氨基)苯甲酸钠盐)，收率46.2％。
4-((E)-苯丙烯亚氨基)苯甲酸钠盐的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.0Hz,1H),7.44-7.34(m,4H),7.15(m,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H).
实施例2 4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸钠盐(1：3)
在1L三口圆底烧瓶中依次加入水200mL和4-((E)-苯丙烯亚氨基)苯甲酸钠盐273.1g(100mmol,1eq)，机械搅拌使分散均匀，往反应液中加入亚硫酸氢钠20.8g(200mmol,2eq)，常温下搅拌反应8h，得澄清反应液。往所得澄清反应液中加入95％乙醇200mL常温搅拌得白色混悬液，减压抽滤，滤饼用95％乙醇洗涤(30mL×3)、55℃减压真空干燥，得目标产物为白色粉末状固体(4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸钠盐)31.6g，收率65.7％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(m,5H),6.22(d,J＝8.5Hz,2H),5.21(d,J＝10.0Hz,1H),3.62(m,1H),3.55(m,1H),2.62(m,1H),2.42(m,1H).
实施例3 4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸钾盐(1：3)
在1L三口圆底烧瓶中，依次加入乙醇220mL和氢氧化钾5.8g(96％，100mmol,1eq)，机械搅拌至氢氧化钾溶解。往上述氢氧化钾溶液中加入对氨基苯甲酸13.7g(100mmol,1eq)，搅拌溶解后加入肉桂醛13.2g(100mmol,1eq)，常温搅拌过夜，反应液中大量固体析出形成混悬液，抽滤，40℃真空干燥。所得产物溶解在200mL水中，加入亚硫酸氢钾24.0g(200mmol,2eq)，常温下搅拌反应8h，得澄清反应液。往所得澄清反应液中加入乙醇1L常温搅拌得白色混悬液，减压抽滤，滤饼用乙醇洗涤(30mL×3)、55℃减压真空干燥，得目标产物为白色粉末状固体(4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸钾盐)30.3g，收率57.2％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(m,5H),6.25(d,J＝8.5Hz,2H),5.40(d,J＝10.0Hz,1H),3.67(m,1H),3.59(m,1H),2.64(m,1H),2.44(m,1H).
实施例4 4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸钙盐(2：3)
在1L三口圆底烧瓶中依次加入水200mL和4-((E)-苯丙烯亚氨基)苯甲酸钠盐273.1g(100mmol,1eq)，机械搅拌使分散均匀，加入亚硫酸氢钠20.8g(200mmol,2eq)，常温下搅拌反应10h，得澄清反应液。往所得澄清反应液中加入氯化钙17.3g(96％，150mmol,1.5eq)，常温搅拌过夜，往所得澄清反应液中加入乙醇200mL常温搅拌得白色混悬液，减压过滤，滤饼用乙醇/水(2：3)溶液洗涤(30mL×3)、55℃减压真空干燥，得目标产物为淡黄色粉末状固体(4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸钙盐)32.0g，收率67.8％。
MS(ES,neg.ion)m/z:414[M-3Ca+2H]-；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(m,5H),6.31(m,2H),5.62(d,J＝8Hz,1H),3.67(m,2H),2.65(t,1H),2.45(m,1H).
实施例5 4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸镁盐(2：3)
在1L三口圆底烧瓶中依次加入水200mL和4-((E)-苯丙烯亚氨基)苯甲酸钠盐273.1g(100mmol,1eq)，机械搅拌使分散均匀，加入亚硫酸氢钠20.8g(200mmol,2eq)，常温下搅拌反应10h，得澄清反应液。往所得澄清反应液中加入氯化镁14.8g(96％，150mmol,1.5eq)，常温搅拌过夜，往所得澄清反应液中加入乙醇200mL常温搅拌得白色混悬液，减压过滤，滤饼用乙醇洗涤(30mL×3)、55℃减压真空干燥，得目标产物为淡黄色粉末状固体(4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸镁盐)26.4g，收率58.9％。
实施例6 4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸锰盐(2：3)
在1L三口圆底烧瓶中依次加入水200mL和4-((E)-苯丙烯亚氨基)苯甲酸钠盐273.1g(100mmol,1eq)，机械搅拌使分散均匀，加入亚硫酸氢钠20.8g(200mmol,2eq)，常温下搅拌反应10h，得澄清反应液。往所得澄清反应液中加入氯化锰19.7g(96％，150mmol,1.5eq)，常温搅拌过夜，往所得澄清反应液中加入乙醇200mL常温搅拌得白色混悬液，减压过滤，滤饼用乙醇洗涤(30mL×3)、55℃减压真空干燥，得目标产物为白色粉末状固体(4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸锰盐)46.7g，收率75.5％。
实施例7 4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸锌盐(2：3)
在1L三口圆底烧瓶中依次加入水200mL和4-((E)-苯丙烯亚氨基)苯甲酸钠盐273.1g(100mmol,1eq)，机械搅拌使溶解，加入亚硫酸氢钠20.8g(200mmol,2eq)，常温下搅拌反应10h，得澄清反应液。往所得澄清反应液中加入无水氯化锌21.3g(96％，150mmol,1.5eq)，常温搅拌过夜，往所得澄清反应液中加入乙醇200mL常温搅拌得白色混悬液，减压过滤，滤饼用95％乙醇洗涤(30mL×3)、55℃减压真空干燥，得目标产物为白色粉末状固体(4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸锌盐)25.5g，收率49.9％。
实施例8 4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸铁盐(2：3)
在1L三口圆底烧瓶中依次加入水200mL和4-((E)-苯丙烯亚氨基)苯甲酸钠盐273.1g(100mmol,1eq)，机械搅拌使溶解，加入亚硫酸氢钠20.8g(200mmol,2eq)，常温下搅拌反应10h，得澄清反应液。往所得澄清反应液中加入氯化亚铁19.8g(96％，150mmol,1.5eq)，常温搅拌过夜，往所得澄清反应液中加入乙醇200mL常温搅拌得白色混悬液，减压过滤，滤饼用乙醇洗涤(30mL×3)、55℃减压真空干燥，得目标产物为灰色粉末状固体(4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸铁盐)27.8g，收率56.0％。
实施例9 4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸铜盐(2：3)
在1L三口圆底烧瓶中依次加入水200mL和4-((E)-苯丙烯亚氨基)苯甲酸钠盐273.1g(100mmol,1eq)，机械搅拌使溶解，加入亚硫酸氢钠20.8g(200mmol,2eq)，常温下搅拌反应10h，得澄清反应液。往所得澄清反应液中加入氯化铜26.6g(96％，150mmol,1.5eq)，常温搅拌过夜，往所得澄清反应液中加入乙醇200mL常温搅拌得白色混悬液，减压过滤，滤饼用乙醇/水(2：3)溶液洗涤(30mL×3)、55℃减压真空干燥，得目标产物为白色粉末状固体(4-(1,3-二磺酸苯丙氨基)苯甲酸铜盐)43.3g，收率85.4％。
实施例10 4-(1,3-二磺酸(3-环丙基苯)丙氨基)苯甲酸钠盐(1：3)
步骤1：在1L三口圆底烧瓶中，依次加入95％乙醇220mL和氢氧化钠4.2g(96％，100mmol,1eq)，机械搅拌至氢氧化钠溶解。待上述氢氧化钠溶液冷却至室温加入对氨基苯甲酸13.7g(100mmol,1eq)，搅拌溶解后加入(E)-3-(3-环丙基苯基)丙烯醛17.2g(100mmol,1eq)，常温搅拌过夜得黄色混悬液，TLC监控至反应终点，抽滤，滤饼用95％乙醇洗涤(30mL×3)、55℃减压真空干燥得黄色粉末状固体10.9g(4-((E)-(3-环丙基苯)丙烯亚氨基)苯甲酸钠盐)，收率34.7％。
步骤2：在1L三口圆底烧瓶中依次加入水200mL和4-((E)-(3-环丙基苯)丙烯亚氨基)苯甲酸钠盐313.3g(100mmol,1eq)，机械搅拌使分散均匀，往反应液中加入亚硫酸氢钠20.8g(200mmol,2eq)，常温下搅拌过夜，得澄清反应液。往所得澄清反应液中加入95％乙醇200mL常温搅拌得白色混悬液，减压抽滤，滤饼用95％乙醇洗涤(30mL×3)、55℃减压真空干燥，得目标产物为白色粉末状固体(4-(1,3-二磺酸(3-环丙基苯)丙氨基)苯甲酸钠盐)25.8g，收率49.6％。
实施例11 3-甲基-4-(1,3-二磺酸(3-环丙基苯)丙氨基)苯甲酸钠盐(1：3)
步骤1：在1L三口圆底烧瓶中，依次加入95％乙醇220mL和氢氧化钠4.2g(96％，100mmol,1eq)，机械搅拌至氢氧化钠溶解。待上述氢氧化钠溶液冷却至室温加入3-甲基-4-氨基苯甲酸15.1g(100mmol,1eq)，搅拌溶解后加入(E)-3-(3-环丙基苯基)丙烯醛17.2g(100mmol,1eq)，常温搅拌过夜得黄色混悬液，TLC监控至反应终点，抽滤，滤饼用95％乙醇洗涤(30mL×3)、55℃减压真空干燥得黄色粉末状固体10.1g(4-((E)-(3-环丙基苯)丙烯亚氨基)苯甲酸钠盐)，收率39.1％。
步骤2：在1L三口圆底烧瓶中依次加入水200mL和4-((E)-(3-环丙基苯)丙烯亚氨基)苯甲酸钠盐313.3g(100mmol,1eq)，机械搅拌使分散均匀，往反应液中加入亚硫酸氢钠20.8g(200mmol,2eq)，常温下搅拌过夜，得澄清反应液。往所得澄清反应液中加入95％乙醇200mL常温搅拌得白色混悬液，减压抽滤，滤饼用95％乙醇洗涤(30mL×3)、55℃减压真空干燥，得目标产物为白色粉末状固体(3-甲基-4-(1,3-二磺酸(3-环丙基苯)丙氨基)苯甲酸钠盐)21.7g，收率40.5％。
生物试验。
实施例A对氨基苯甲酸衍生物在猪料中的应用效果
220头体重相近的65日龄杜大长三元杂瘦肉型小猪随机分为11组，每组20头。按表1每组添加不同种类不同剂量的实施例2-11制备的对氨基苯甲酸衍生物。试验期自由采食和饮水，试验期共28天。试验结果显示不同对氨基苯甲酸衍生物较对照组均能提高试验猪的增重，并对料肉比有不同程度的改善，试验分组及结果见表1。
表1不同对氨基苯甲酸衍生物对肉猪生产性能影响试验的分组设计及试验结果
| 组别 | 试验数量 | 添加物质 | 剂量ppm | 平均日增重(g) | 料肉比 |
| 1 | 20 | - | - | 484 | 1.796 |
| 2 | 20 | 实施例2 | 100 | 546 | 1.592 |
| 3 | 20 | 实施例3 | 200 | 496 | 1.753 |
| 4 | 20 | 实施例4 | 200 | 539 | 1.613 |
| 5 | 20 | 实施例5 | 1000 | 485 | 1.793 |
| 6 | 20 | 实施例6 | 500 | 515 | 1.688 |
| 7 | 20 | 实施例7 | 2000 | 507 | 1.714 |
| 8 | 20 | 实施例8 | 3000 | 513 | 1.694 |
| 9 | 20 | 实施例9 | 5000 | 505 | 1.721 |
| 10 | 20 | 实施例10 | 5000 | 496 | 1.752 |
| 11 | 20 | 实施例11 | 5000 | 501 | 1.735 |
实施例B对氨基苯甲酸衍生物在鸭料中的应用效果
1100只20日龄樱桃谷肉鸭随机分为11组，每组100只。按表2每组添加不同种类不同剂量的实施例2-11制备的对氨基苯甲酸衍生物。试验期自由采食和饮水，试验期共28天。试验结果显示不同对氨基苯甲酸衍生物较对照组均能提高试验鸭的增重，并对料肉比有不同程度的改善，试验分组及结果见表2。
表2不同对氨基苯甲酸衍生物对肉鸭生产性能影响试验的分组设计及试验结果
| 组别 | 试验数量 | 添加物质 | 剂量ppm | 平均日增重(g) | 料肉比 |
| 1 | 100 | - | - | 58.2 | 1.987 |
| 2 | 100 | 实施例2 | 10 | 68.4 | 1.691 |
| 3 | 100 | 实施例3 | 100 | 61.2 | 1.890 |
| 4 | 100 | 实施例4 | 200 | 67.9 | 1.703 |
| 5 | 100 | 实施例5 | 300 | 60.8 | 1.902 |
| 6 | 100 | 实施例6 | 400 | 64.2 | 1.801 |
| 7 | 100 | 实施例7 | 500 | 60.4 | 1.915 |
| 8 | 100 | 实施例8 | 500 | 62.1 | 1.862 |
| 9 | 100 | 实施例9 | 500 | 59.0 | 1.960 |
| 10 | 100 | 实施例10 | 500 | 59.9 | 1.931 |
| 11 | 100 | 实施例11 | 500 | 62.1 | 1.862 |
实施例C对氨基苯甲酸衍生物在肉鸡中的应用效果
880只1日龄快大黄羽肉鸡按80只/组，分11组，在同一基础日粮中，加入不同种类不同剂量的实施例2-11制备的对氨基苯甲酸衍生物，试验期间自由采食及饮水、连续饲喂30天，统计生产性能及成活率(该次试验在经过球虫消毒过的饲养笼中进行，保证无球虫感染)。试验结果显示不同对氨基苯甲酸衍生物较对照组均能提高试验鸡的增重，并对料肉比有不同程度的改善，试验分组及结果见表3。
表3不同对氨基苯甲酸衍生物对肉鸡生产性能影响试验的分组设计及试验结果
| 组别 | 试验数量 | 添加物质 | 剂量ppm | 平均日增重(g) | 料肉比 |
| 1 | 80 | - | - | 2.045 | 1.987 |
| 2 | 80 | 实施例2 | 10 | 2.174 | 1.869 |
| 3 | 80 | 实施例3 | 100 | 2.119 | 1.918 |
| 4 | 80 | 实施例4 | 200 | 2.168 | 1.874 |
| 5 | 80 | 实施例5 | 300 | 2.149 | 1.893 |
| 6 | 80 | 实施例6 | 400 | 2.176 | 1.867 |
| 7 | 80 | 实施例7 | 500 | 2.156 | 1.885 |
| 8 | 80 | 实施例8 | 500 | 2.144 | 1.895 |
| 9 | 80 | 实施例9 | 500 | 2.151 | 1.889 |
| 10 | 100 | 实施例10 | 500 | 2.099 | 1.936 |
| 11 | 100 | 实施例11 | 500 | 2.113 | 1.923 |
Claims (11)
1.对氨基苯甲酸衍生物，所述的对氨基苯甲酸衍生物的结构如式(I)所示：
其中：
M为一价态或二价态的金属离子；当M为一价态金属离子时，n为1，同时m为3；当M为二价态金属离子时，n为2，同时m为3；
A为C6芳环，其被1，2，3，4或5个R1基团任意取代；
R1为卤素、H、OH、CN、NO2、O-C1-4直链或支链烷基、O-C1-4直链或支链的卤代烷基、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链的卤代烷基、O-C3-6环烷基、S-C1-4直链或支链烷基、S-C1-4直链或支链的卤代烷基、N-C1-4直链或支链烷基、N-C1-4直链或支链的卤代烷基、C(＝O)OC1-4直链或支链烷基、C(＝O)OC1-4直链或支链卤代烷基、S(＝O)2C1-4直链或支链烷基、S(＝O)2C3-6环烷基、O-CH2-B或芳基；B为C3-6环烷基、苯基；所述芳基为非取代吡啶基或非取代苯基；
R2为卤素、H、OH、CN、NO2、O-C1-4直链或支链烷基、O-C1-4直链或支链的卤代烷基、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链的卤代烷基、O-C3-6环烷基、S-C1-4直链或支链烷基、S-C1-4直链或支链的卤代烷基、N-C1-4直链或支链烷基、或，N-C1-4直链或支链的卤代烷基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I；
所述的卤代烷基是指F、Cl、Br或I取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的对氨基苯甲酸衍生物，其特征在于，所述的A为苯基，其被1，2，3，4或5个R1基团任意取代；
R1为卤素、H、OH、CN、NO2、O-C1-4直链或支链烷基、O-C1-4直链或支链的卤代烷基、C1-4直链或支链烷基、C1-4直链或支链的卤代烷基、O-C3-6环烷基、S-C1-4直链或支链烷基、S-C1-4直链或支链的卤代烷基、N-C1-4直链或支链烷基、N-C1-4直链或支链的卤代烷基、C(＝O)OC1-4直链或支链烷基、C(＝O)OC1-4直链或支链卤代烷基、S(＝O)2C1-4直链或支链烷基、S(＝O)2C3-6环烷基、O-CH2-B或芳基；B为C3-6环烷基、苯基；所述芳基为非取代吡啶基或非取代苯基；
所述的卤素为F、Cl、Br或I；
所述的卤代烷基是指F、Cl、Br或I取代的烷基。
3.根据权利要求1所述的对氨基苯甲酸衍生物，其特征在于，所述的金属离子M选自Li+，Na+和K+。
4.根据权利要求1所述的对氨基苯甲酸衍生物，其特征在于，所述的金属离子M选自Mg2 +，Ca2+，Mn2+，Zn2+，Fe2+和Cu2+。
5.根据权利要求1所述的对氨基苯甲酸衍生物，其特征在于，所述的对氨基苯甲酸衍生物具有如下其中之一的结构：
6.一种组合物，其特征在于，包含有权利要求1-5任一项所述的对氨基苯甲酸衍生物。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，还包含药学上可接受的赋形剂、载体、抗氧化剂、稀释剂、抗结块剂、溶媒或它们的组合。
8.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述的组合物还包含其他以微小剂量添加到饲料中的物质。
9.权利要求1-5任一项所述的对氨基苯甲酸衍生物或其组合物在制备饲用动物生长促进剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的动物为家禽、家畜、水产养殖动物以及人工饲养和合法捕获的其他动物。
11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，添加所述的对氨基苯甲酸衍生物作为饲用动物生长促进剂时的用量为饲料质量的0.1-5000ppm。
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