CN105237571B - 9‑[(r)‑2‑[[(s)‑[[(s)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种9‑[(R)‑2‑[[(S)‑[[(S)‑1‑(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的药学上可接受的盐，本发明制备的替诺福韦艾拉酚胺半琥珀酸盐和半酒石酸盐均显示了良好的稳定性，和更高的最大血药浓度和更好的吸收。
Description
技术领域
本发明涉及一种9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的药学上可接受的盐，具体而言，涉及9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤半琥珀酸盐、半酒石酸盐和其制备方法及其制备用于治疗HIV和/或HBV药物中的用途。
背景技术
9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的名称为替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide，TAF或GS-7340)，它是一种新型的替诺福韦的前体药物，由原研Gilead公司开发。同样，富马酸替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)也是替诺福韦的前体药物，但研究已证明，TAF比TDF更高效，TAF 25mg/天病毒抑制效能与TDF 300mg/天的相当，TAF的剂量比TDF的要低10倍以上，其体外活性数据也显示TAF抗病毒活性为TDF的10倍，且TAF的安全性较好，没有发生严重的不良反应。
TAF的结构已被专利CN1443189A公开，该专利中原研Gilead公司不仅保护了前药化合物TAF，还进一步保护了该化合物的TAF的单富马酸盐以及其制备方法。而后原研公司又在专利CN103732594A中进一步保护了TAF的半富马酸盐，通过稳定性数据分析发现其半富马酸盐比其单富马酸盐具有更好的化学稳定性和热力学稳定性。
本发明人通过实验发现，尽管TAF半富马酸盐稳定性数据有提高，但仍在存在稳定性不够好，药代动力学数据较差的缺陷。众所周知，药代动力学反映了药物进入体内后吸收、代谢、分布、***的全过程，其中Cmax，Tmax，T1/2，AUClast等参数能进一步体现药物的吸收优劣。因此，开发一种高纯度、高稳定性且吸收更好的TAF盐显得尤为重要。
发明内容
针对TAF半富马酸盐存在稳定性不够好以及药代动力学数据较差的缺陷，发明人经过大量的筛选，不断优化酸的种类及比例，意外的发现，将TAF制成TAF半琥珀酸盐或半酒石酸盐可以有效地解决上述问题。
本发明公开了替诺福韦艾拉酚胺的半琥珀酸盐和半酒石酸盐，替诺福韦艾拉酚胺的化学名称为9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，英文名称tenofovir alafenamide，也称为TAF或GS-7340，其结构式如下示I所示：
进一步的，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺的药学上可接受的盐，优选半琥珀酸盐或半酒石酸盐，更优选替诺福韦艾拉酚胺半琥珀酸盐。
其中，琥珀酸或酒石酸与替诺福韦艾拉酚胺的摩尔比率是(0.5±0.1)：1。
进一步地，琥珀酸或酒石酸与替诺福韦艾拉酚胺的摩尔比率是(0.5±0.05)：1。
更进一步地，琥珀酸或酒石酸与替诺福韦艾拉酚胺的摩尔比率是(0.5±0.01)：1。
再进一步地，琥珀酸或酒石酸与替诺福韦艾拉酚胺的摩尔比率是0.5：1。
本发明还公开了一种制备替诺福韦艾拉酚胺半琥珀酸盐或半酒石酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：将替诺福韦艾拉酚胺和琥珀酸或酒石酸，按照投料摩尔比为1：(0.45～0.7)，悬浮于溶剂A中，加热到回流，热过滤未溶解的粒子，再加入适量溶剂B直到有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却到-5℃～0℃，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，真空干燥得到替诺福韦艾拉酚胺半琥珀酸盐或半酒石酸盐；其中，溶剂A选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、异丙醇或乙腈；溶剂B选自石油醚、正己烷、***、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或氯仿。
进一步的，溶剂A优选自乙酸乙酯或四氢呋喃。
进一步的，溶剂B优选自石油醚或正己烷。
进一步的，本发明所述的替诺福韦艾拉酚胺的药学上可接受的盐，优选替诺福韦艾拉酚胺半琥珀酸盐，更进一步优选替诺福韦艾拉酚胺0.5琥珀酸盐。
进一步的，本发明还公开了替诺福韦艾拉酚胺的药学上可接受的盐在制备治疗HIV和/或HBV药物中的用途。
本发明影响因素试验显示，与单富马酸盐以及半富马酸盐等相比，本发明制备的替诺福韦艾拉酚胺半琥珀酸盐和半酒石酸盐均显示了良好的稳定性，尤其是本发明的0.5琥珀酸盐和0.5酒石酸盐；通过大鼠体内的药代动力学试验显示，本发明的替诺福韦艾拉酚胺0.5琥珀酸盐和0.5酒石酸盐具有更好的体内药代动力学性质，能够具有更高的最大血药浓度和更好的吸收。
此外，本发明所述的制备方法与现有技术相比，其优点为不需要投入预先制备好的晶种，克服了现有技术如专利CN103732594A实施例3中制备TAF的半富马酸盐制备需加入晶种的缺陷，制备步骤更为简单，更适合工业化大生产。
说明书附图
图1制备例/实施例化合物单次口服后大鼠体内药代动力学试验结果
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是核磁共振(1H NMR)来确定的。
核磁共振(1H NMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1H NMR)的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为d6-DMSO，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
在本发明的术语“室温”是指温度处于10～25℃之间。
制备例1 TAF的单富马酸盐的制备
将TAF(476mg，1.0mmol)和富马酸(116mg，1.0mmol)悬浮于乙腈(10ml)溶液中，加热回流至固体溶解为止，热过滤未溶解的粒子，然后冷却反应并常温过夜搅拌，过滤分离出产物，用乙腈洗涤，干燥得到556mg的白色粉末固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.13(d,J＝3.6Hz,2H),7.29(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,2H),7.12(t,J＝7.2Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(s,2H),5.65(t,J＝11.2Hz,1H),4.88–4.79(m,1H),4.30–4.12(m,2H),4.03–3.83(m,3H),3.70(dd,J＝13.2,13.6Hz,1H),1.17–1.12(m,9H),1.06(t,J＝6.8Hz,3H).
制备例2 TAF的0.5富马酸盐的制备
将TAF(476mg，1.0mmol)和富马酸(58.0mg，0.5mmol)悬浮于乙腈(5.0ml)溶液中，加热到70～75℃至固体溶解为止，然后热过滤未溶解的粒子，然后冷却反应到60～65℃，并加入1％的TAF半富马酸盐的晶种，使其浆料老化30min，经过2h冷却反应到-5℃～0℃，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用2ml冷的乙腈洗涤，真空干燥得到118mg的白色粉末固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.13(d,J＝13.6Hz,2H),7.30(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,2H),7.12(t,J＝7.2Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(s,1H),5.66(t,J＝11.2Hz,1H),4.88–4.79(m,1H),4.31–4.12(m,2H),3.99–3.83(m,3H),3.76(dd,J＝13.2,13.6Hz,1H),1.17–1.12(m,9H),1.06(t,J＝6.8Hz,3H).
制备例3：TAF的单琥珀酸盐的制备
将TAF(476mg，1.0mmol)和琥珀酸(118mg，1.0mmol)悬浮于乙酸乙酯(10.0ml)溶液中，加热回流至固体溶解为止，热过滤未溶解的粒子，再加入适量正己烷直到有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却至室温，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用冷的乙酸乙酯和正己烷(V/V＝1：1)的混合溶液洗涤，真空干燥得到534mg的白色粉末固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.13(d,J＝3.6Hz,2H),7.29(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,2H),7.12(t,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.55(t,J＝11.2Hz,1H),4.88–4.79(m,1H),4.27–4.12(m,2H),4.03–3.78(m,4H),2.41(s,4H),1.16–1.11(m,9H),1.06(t,J＝8.0Hz,3H).
制备例4 TAF的单马来酸盐的制备
将TAF(476mg，1.0mmol)和马来酸(116mg，1.0mmol)悬浮于乙酸乙酯(10.0ml)溶液中，加热回流至固体溶解为止，热过滤未溶解的粒子，再加入适量正己烷直到有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却至室温，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用冷的乙酸乙酯和正己烷(V/V＝1：1)的混合溶液洗涤，真空干燥得到477mg的白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.17(d,J＝4.4Hz,2H),7.52(s,2H),7.29(t,J＝8.0Hz,2H),7.12(t,J＝7.2Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.15(s,2H),5.65(t,J＝11.2Hz,1H),4.87–4.79(m,1H),4.32–4.13(m,2H),4.01–3.70(m,4H),1.16–1.06(m,9H),1.07(t,J＝6.6Hz,3H).
制备例5 TAF的单酒石酸盐的制备
将TAF(476mg，1.0mmol)和酒石酸(150mg，1.0mmol)悬浮于乙酸乙酯(10.0ml)溶液中，加热回流至固体溶解为止，热过滤未溶解的粒子，再加入适量正己烷直到有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却至室温，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用冷的乙酸乙酯和正己烷(V/V＝1：1)的混合溶液洗涤，真空干燥得到520mg的白色粉末固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.12(d,J＝3.6Hz,2H),7.31(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,2H),7.12(t,J＝7.2Hz,2H),7.04(t,J＝8.4Hz,1H),5.65(t,J＝11.2Hz,1H),4.86–4.79(m,1H),4.31(s,2H),4.28–4.12(m,4H),3.94–3.74(m,4H),1.16–1.04(m,12H).
制备例6 TAF的单柠檬酸盐的制备
将TAF(476mg，1.0mmol)和柠檬酸(192mg，1.0mmol)悬浮于乙酸乙酯(10.0ml)溶液中，加热回流至固体溶解为止，热过滤未溶解的粒子，再加入适量正己烷直到有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却至室温，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用冷的乙酸乙酯和正己烷(V/V＝1：1)的混合溶液洗涤，真空干燥得到256mg的白色固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.12(d,J＝3.6Hz,2H),7.31(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,2H),7.12(t,J＝7.6Hz,2H),7.04(t,J＝8.4Hz,1H),5.65(t,J＝11.2Hz,1H),4.86–4.79(m,1H),4.31(s,2H),4.30–4.12(m,2H),3.98–3.74(m,4H),3.70(d,J＝15.2Hz,2H),2.62(d,J＝15.6Hz,2H),1.19–1.04(m,12H).
实施例1 TAF的0.5琥珀酸盐的制备
将TAF(476mg，1.0mmol)和琥珀酸(59.0mg，0.5mmol)悬浮于乙酸乙酯(5.0ml)溶液中，加热到回流，热过滤未溶解的粒子，再加入适量正己烷直到有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却到-5℃～0℃，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用冷的乙酸乙酯和正己烷(V/V＝1：1)的混合溶液洗涤，真空干燥得到110mg的白色粉末固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.13(d,J＝13.6Hz,2H),7.29(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,2H),7.12(t,J＝7.2Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),5.54(t,J＝11.2Hz,1H),4.88–4.79(m,1H),4.32–4.12(m,2H),4.00–3.83(m,3H),3.76(dd,J＝13.2,13.6Hz,1H),2.42(s,2H),1.17–1.12(m,9H),1.06(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例2 TAF的0.5琥珀酸盐的制备
将TAF(476mg，1.0mmol)和琥珀酸(59.0mg，0.5mmol)悬浮于乙腈(5.0ml)溶液中，加热到回流，热过滤未溶解的粒子，再加入适量氯仿直到有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却到-5℃～0℃，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用冷的氯仿洗涤，真空干燥得到135mg的白色粉末固体。
核磁数据同实施例1。
实施例3 TAF的0.5琥珀酸盐的制备
将TAF(476mg，1.0mmol)和琥珀酸(59.0mg，0.5mmol)悬浮于四氢呋喃(5.0ml)溶液中，加热到回流，热过滤未溶解的粒子，再加入适量***直到有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却到-5℃～0℃，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用冷的***洗涤，真空干燥得到107mg的白色粉末固体。
核磁数据同实施例1。
实施例4 TAF的0.6琥珀酸盐的制备
将TAF(476mg，1.0mmol)和琥珀酸(82.6mg,0.7mmol)悬浮于乙酸乙酯(5.0ml)溶液中，加热到回流，热过滤未溶解的粒子，再加入适量石油醚直到有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却到-5℃～0℃，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用冷的乙酸乙酯和石油醚(V/V＝1：1)的混合溶液洗涤，真空干燥得到193mg的白色粉末固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.13(d,J＝13.6Hz,2H),7.29(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,2H),7.12(t,J＝7.2Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),5.55(t,J＝11.2Hz,1H),4.88–4.79(m,1H),4.32–4.12(m,2H),4.01–3.83(m,3.2H),3.74(dd,J＝13.2,13.6Hz,1H),2.42(s,1.2H),1.17–1.13(m,9H),1.06(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例5 TAF的0.5酒石酸盐的制备
将TAF(476mg，1.0mmol)和酒石酸(75.0mg，0.5mmol)悬浮于乙酸乙酯(5.0ml)溶液中，加热到回流，热过滤未溶解的粒子，再加入适量正己烷直到有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却到-5℃～0℃，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用冷的乙酸乙酯和正己烷(V/V＝1：1)的混合溶液洗涤，真空干燥得到200mg的白色粉末固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.12(d,J＝3.6Hz,2H),7.30(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,2H),7.12(t,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),5.65(t,J＝11.2Hz,1H),4.87–4.79(m,1H),4.32–4.12(m,3H),3.99–3.83(m,3H),3.76(dd,J＝9.6,10.0Hz,1H),1.16–1.12(m,9H),1.06(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例6 TAF的0.5酒石酸盐的制备
将TAF(476mg，1.0mmol)和酒石酸(75.0mg，0.5mmol)悬浮于1，4二氧六环(5.0ml)溶液中，加热到回流，热过滤未溶解的粒子，再加入适量***直到有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却到-5℃～0℃，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用冷的***溶液洗涤，真空干燥得到200mg的白色粉末固体。
核磁数据同实施例5。
实施例7 TAF的0.4琥珀酸盐的制备
将TAF(476mg，1.0mmol)和琥珀酸(53.1mg，0.45mmol)悬浮于异丙醇(5.0ml)溶液中，加热到回流，热过滤未溶解的粒子，再加入适量***直到有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却到-5℃～0℃，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用冷的***溶液洗涤，真空干燥得到98.0mg的白色粉末固体。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.12(d,J＝13.6Hz,2H),7.29(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(s,2H),7.12(t,J＝7.2Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.65(t,J＝11.2Hz,1H),4.88–4.80(m,1H),4.32–4.12(m,2H),4.01–3.83(m,2.8H),3.75(dd,J＝13.2,13.6Hz,1H),2.42(s,1.2H),1.16–1.11(m,9H),1.06(t,J＝6.8Hz,3H).
试验例1 影响因素试验
将制备例1-6，实施例1、4、5制备的样品分别放入洁净的培养皿中敞口平摊放置，考察在高温(60℃)、高湿(25℃、RH90％±5％)、强光(4500Lx±500Lx)条件下进行稳定性试验考察，考察取样时间为10天。在第10天取样，用HPLC检测每个样品的纯度，其数据如下表1：
表1影响因素试验结果
在高温60℃条件下，和0天相比，TAF单琥珀酸盐、单富马酸盐、0.5富马酸盐的纯度有所降低，但纯度变化趋势明显小于TAF单马来酸盐、单酒石酸盐、单柠檬酸盐，其中，单马来酸盐纯度变化最大，而本发明制备的TAF0.5琥珀酸盐、0.5酒石酸盐、0.6琥珀酸盐纯度基本上没发生变化，产品质量更为稳定。
在高湿(RH75％±5％)条件下，和0天相比，TAF单富马酸盐、0.5富马酸盐的纯度明显降低，但纯度变化趋势明显小于低于TAF单琥珀酸盐、单马来酸盐、单酒石酸盐、单柠檬酸盐，其中，单马来酸盐纯度变化最大，而本发明制备的TAF0.5琥珀酸盐、0.5酒石酸盐、0.6琥珀酸盐纯度基本上没发生变化，产品质量更为稳定。
在强光4500lx±500lx的条件下，和0天相比，TAF单柠檬酸盐的纯度明显降低，TAF单富马酸盐、单马来酸盐、单琥珀酸盐、单酒石酸盐、0.5富马酸盐纯度也有所下降，但都明显高于本发明，本发明制备的TAF0.5琥珀酸盐、0.5酒石酸盐、0.6琥珀酸盐纯度基本上无变化，产品质量更为稳定。
上述影响因素试验结果显示，无论是在高温、高湿还是光照条件下，本发明制备的TAF0.5琥珀酸盐、0.5酒石酸盐、0.6琥珀酸盐纯度几乎不变，均显示出了更好的稳定性。试验例2大鼠体内的药代动力学试验
1、试验目的
考察等摩尔剂量下，大鼠单次口服给药后测定血浆中各实施例化合物的浓度水平及其基本的药代动力学特点，并比较主要参数Cmax，Tmax，T1/2，AUClast等的差异。
2、材料和方法
2.1、受试物
TAF的0.5富马酸盐：制备例2化合物，由成都苑东药业公司合成研究室提供，白色固体，批号：20141028；
TAF的0.5琥珀酸盐：实施例1化合物，由成都苑东药业公司合成研究室提供，白色固体，批号：20141028；
TAF的0.5酒石酸盐：实施例5化合物，由成都苑东药业公司合成研究室提供，白色固体，批号：20141011。
2.2、试验动物：
SD大鼠，雄性，购自于北京维通利华实验动物技术有限公司，体重为226-249g，合格证号：SCXK(BJ)2012-0001。
2.3、溶媒
Solutol：医药级，由北京偶合科技有限公司提供，批号130415；
纯水：HPLC级，北京亦庄生物医药园园区供水。
2.4、给药制剂的配制
分别准确称取受试化合物于清洁给药容器中，加入适量Solutol溶解，蜗旋震荡，加入纯水，超声，蜗旋震荡，直至化合物完全溶解；给药制剂均在给药当天新鲜配制。
2.5、试验分组及给药情况
表2实施例化合物单次口服后大鼠体内药代动力学试验给药方案
进行灌胃口服给药，口服给药前12h禁食，给药后4h后开始进食，期间自由饮水。
2.6、样品的收集
大鼠血浆：，将大鼠麻醉后于给药前、给药后0.25,0.5,1,2,4,6,8,24h从眼眶静脉丛取血，每个时间点取200μL全血，置于含有EDTA-K2的抗凝管中，4℃低温2000g离心后分离血浆，血浆转移至微量离心管中，保存于-20℃冰箱待用。
2.7、LC/MS/MS生物样品分析
表3生物样品分析条件
2.8、统计学方法
采用WinNonlin V 6.2软件，计算Cmax，Tmax，T1/2，AUClast等进行药代参数数据分析。
3、试验结果
表4制备例/实施例化合物单次口服后大鼠体内药代动力学试验结果
| 试验分组 | 受试物 | Tmax(h) | Cmax(ng/ml) | T1/2(h) | AUClast(hr*ng/ml) |
| 制备例2组 | TAF的0.5富马酸盐 | 0.52±0.13 | 5756.67±568.89 | 6.20±0.36 | 7423.33±658.51 |
| 实施例1组 | TAF的0.5琥珀酸盐 | 0.56±0.18 | 8463.33±437.73＊＊ | 7.03±0.75 | 10896.67±1104.59＊＊ |
| 实施例5组 | TAF的0.5酒石酸盐 | 0.57±0.27 | 6883.67±145.74＊ | 6.80±.0.95 | 9383.67±738.74＊ |
注：与制备例2组化合物相比，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；
与制备例2组化合物相比，本发明实施例1化合物、实施例5化合物的Cmax、AUClast均有极显著或显著差异(＊P＜0.05，＊＊P＜0.01)，说明实施例1化合物、实施例5化合物的药代动力学参数中最大血药的浓度更高、吸收更好。进一步的，说明本发明的TAF的0.5琥珀酸和0.5酒石酸盐表现出更好的药代动力学性质，详细试验数据见说明书附图1。
根据上述结果表明，本发明实施例化合物显示出显著的药代动力学参数改进，与TAF的0.5富马酸盐相比，具有稳定性更好，最大血药浓度更高、吸收更好的优点,,具有显著的进步。对于本领域的普通技术人员而言明显的是在不偏离本发明的精神或者范围，可对本发明化合物、组合物以及方法进行的多种修饰和变化，因此，本发明包含对本发明的修饰和变化，只要在权利要求和其等同的范围内。
Claims (2)
1.一种替诺福韦艾拉酚胺0.6琥珀酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：
将476mg TAF和82.6mg琥珀酸悬浮于5.0ml乙酸乙酯溶液中，加热到回流，热过滤未溶解的粒子，再加入适量石油醚直到有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却到-5℃～0℃，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用冷的乙酸乙酯和石油醚(V/V)＝1：1的混合溶液洗涤，真空干燥得到193mg的白色粉末固体。
2.一种替诺福韦艾拉酚胺0.4琥珀酸盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包含以下步骤：
将476mg TAF和53.1mg琥珀酸悬浮于5.0ml异丙醇溶液中，加热到回流，热过滤未溶解的粒子，再加入适量***直到有浑浊出现后再加热澄清并静止缓慢冷却到-5℃～0℃，并在该温度下过夜，过滤分离出产物，用冷的***溶液洗涤，真空干燥得到98.0mg的白色粉末固体。
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